干货药物分析的方法学验证所要做到的事项
9 指导原则解读系列专题 化学药物质量控制分析方法验证的原则和要求_成海平
C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2009,18(8)中国新药杂志2009年第18卷第8期[作者简介] 成海平,男,硕士,副主任药师,主要从事化学药品技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-470,E -m a i l :c h e n g h p @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(七)化学药物质量控制分析方法验证的原则和要求成海平(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 质量控制分析方法验证是质量研究的主要内容,也是质量标准各检测项目分析方法制订的基础。
在审评工作中发现分析方法验证方面存在着各类问题,如方法验证设计不科学、验证不充分、实验过程不规范、验证数据不合理等等。
文中以鉴别、杂质检查、定量测定等为例,提出了分析方法验证的原则和要求,并分析了申报资料中常见的问题,以期更好地服务于分析方法验证工作。
[关键词] 化学药物;验证;分析方法[中图分类号]R 95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)08-0688-03P r i n c i p l e s a n d r e q u i r e m e n t s f o r v a l i d a t i o no f a n a l y t i c a l p r o c e d u r e sC H E N GH a i -p i n g(S F D A C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] V a l i d a t i o n o f a n a l y t i c a l p r o c e d u r e s i s t h e f o u n d a t i o n o f d e v e l o p i n g s p e c i f i c a t i o n s ,b u t t h e r e a r e s t i l l a l o t o f p r o b l e m s i n d e s i g n o f t e s t s ,p r o c e s s o f t e s t s a n d e v a l u a t i o n o f r e s u l t s .T h i s a r t i c l e d e s c r i b e d h o wt o v a l i -d a t e a n a l y t i c a l p r o c e d u r e s i n i d e n t i f i c a t i o n a n d a s s a y f o r i m p u r i t i e s .[K e y w o r d s ] c h e m i c a l d r u g s ;v a l i d a t i o n ;a n a l y t i c a l p r o c e d u r e s 质量控制分析方法验证就是基于质量标准中检测项目在质控方面所起的作用,确定检测项目所用分析方法需要验证的内容,并通过设计合理的实验,验证所用分析方法的科学性、准确性和合理性,选择和确立质量标准中各检测项目的分析方法,达到有效控制药品质量的过程。
化学药物质量控制分析方法验证指导原则
三、方法验证的具体内容
准确度
在规定范围内，制备 3 个不同浓度的试样，各测定 3次，报告已知 加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。
精密度
用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少 6次。 精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。 重复性测定可在规定范围内，至少用 9 次测定结果进行评价
线性：在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量） 直接呈线性关系的程度 准确度：用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有 时也称真实度。
精密度：在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列 检测所得结果之间的接近程度。 检测限：试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。
一、方法验证的概念
一般原则
每个检测项目采用的分析方法，均 需要进行方法验证
1
2
方法验证的内容应根据检测项目的 要求，结合所采用分析方法的特点 确定
同一分析方法用于不同的检测项目 会有不同的验证要求。
3
鉴别
专属性
专属性
杂质定量
准确度 定量限
一、方法验证的概念
名词定义
专属性：指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采用的分 析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。
指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。经试 验，应说明小的变动（如流速、PH）能否符合系统适用性试验要求， 以确保方法有效。
系统适用性
对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子 仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。 所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的 组成部分。
药物分析方法的设计和验证
第三节 药物分析中的有效数字 一、有效数字 （一）定义：分析中，实际能测量到的数字。
根据测定方法和使用仪器的准确程度来确定，只有最
后一位欠准，欠准度为±1。
例: 电子分析天平读数0.3526 滴定管体积读数22.25
2、有效位数确定 （1）0在数据中位置不同，作用不同。
例：1.002---4位，0.0980---3位，2.0×103---2位
第三章 药物分析方法的设计和验证 第一节 药物分析方法的分类和设计 一、分类
常量分析（0.1~1g或10~100mL）
按取样量分
半微量 (10~100mg或1~10mL)
微量分析 微量 (0.1~10mg或10uL~1mL)
超微量(<0.1mg或10uL)
按测定原理与操作方法 分
重量分析法
化学分析法 滴定或容量分析法
一、误差及其分类 （一）绝对误差和相对误差
（二）系统误差和随机误差
1、系统误 差
（1）方法误差
解决方法
（2）仪器和试剂误差 （3）操作误差
对照或空白试验 校正仪器
2、随机误差-----多次平行测定
3、测量结果检验-----方差分析 （t检验、G检验、F检验）
一、准确度和精密度 （一）准确度（Accuracy)
50.11.45 0.281 50.11.4 0.3 51.8
（二）乘除法 以有效数字最少的那个测量值为准（相对误差最大）。
例：0.231× 20.24÷3.2=14.9618 ≈15
三、药物含量测定结果的表达法
测量结果的有效数字的保留取决于仪器的精确度和要求。一 般滴定和重量分析取4位有效数字；仪器分析取3 位有效数字。
实例分析
苯溴马隆
药品质量标准分析方法验证指导原则
中国药典2015版四部通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修时，则质量标准分析方法也需进行验证。
方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。
验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。
验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
在分析方法验证中，须采用标准物质进行试验。
一、准确度采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。
准确度应在规定的范围内测定。
1.化学药含量测定方法的准确度：原料药：采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。
制剂：可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物的对照品进行测定。
如不能得制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加入已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。
准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。
如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。
2.化学药杂质定量测定的准确度：可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。
如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。
在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。
应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。
药品质量标准分析方法验证指导原则
药品质量标准分析方法验证指导原则《中国药典》2015年版药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证.方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。
生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素,因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。
验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等,中药中其他残留物、添加剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证.验证指标有：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
在分析方法验证中，须采用标准物质进行试验。
由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体方法拟订验证的指标.表1中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
一、准确度准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(％)表示。
准确度应在规定的范围内测定。
1.化学药含量测定方法的准确度原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较.制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。
如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加入已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。
准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。
2.化学药杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。
药物分析-药品质量标准分析方法验证
四、检测限（limit of detection, LOD)
是指试样中被测物能被检测出的最低浓度或 量，是限度检验指标。它无需测定，只要指出高 于或低于该规定的浓度或量即可。
HPLC法：制备一个标准系列，浓度点n=5～7; 以C对h或A或与内标物的峰面积之比， 建立回归方程r ＞ 0.9999。
指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测 定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产 物进行定量测定时，要求LOQ.常用信噪比法确定 定量限，一般以S/N=10时相应的浓度进行测定。
六、线性
是指在设定的范围内，测试结果与试样中被 测物浓度直接呈正比关系的程度。
UV法：首先制备一个标准系列，浓度点n =5; A = 0.3～0.7 建立回归方程C =aA+b ;r＞0.9999
2
（一）验证内容：重复性、中间精密度及重现性
1. 重复性 在相同条件下,由一个分析人员测定 所得结果的精密度.
2. 中间精密度 在同一个实验室，不同时间由 不同分析人员用不 同设备测定结果的精密度。
3. 重现性 在不同实验室由不同分析人员测定 结果的精密度。
（二）数据要求
应报告S或SD、RSD和可信限。用统计学 的可信性分析(t或f）。
第三节 药品质量标准分析方法验证
一、准确度 是指用该方法测定结果与真实值或参考值
接近的程度，用回收率表示 （一）含量测定方法的准确度
1. 原料药 可用已知纯度对照品或样品进行 测 定；或与已建准确度的另一方法测定的结果 进行比较。
药品质量标准分析方法验证指导原则
附录 XIX A 药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求 。
在建立药品质 量标准时 ，分析方法需经验证 ；在药品生产工艺变更 、制剂的组分变更 、原分析方法进行修订 时 、则质量标准分析方法也需进行验证 。
方法验证理由 、过程和结果均应记载在药品质量标准 起草说明或修订说明中 。
需验证的分析项目有 ： 鉴别试验 ， 杂质定量或限度检查 ， 原料药或制剂中有效成分含量测 定 ，以及制剂中其他成分（ 如防腐剂等 ）的测定 。
药品溶出度 、释放度等检查中 ，其溶出量等 测试方法也应作必要验证 。
验证内容有 ： 准确度 、 精密度 （ 包括重复性 、 中间精 密度和重现性 ）、 专属性 、 检测限 、 定量限 、线性 、范围和耐用性 。
视具体方法拟订验证的内容 。
附表中列出的分析项目和相应的 验证内容可供参考 。
方法验证内容如下 。
一 、 准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度 ， 一般以回收率 （ %） 表示 。
准确度应在规定的范围内建立 。
1． 含量测定方法的准确度原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定 ， 或用本法所得结果与已知准确度的另一方 法测定的结果进行比较 。
制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定 。
如不能得到制剂的全部组分 ， 可向制 剂中加入已知量的被测物进行测定 ，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进 行比较 。
如该分析方法已经测试并求出了精密度 、 线性和专属性 ， 在准确度也可推算出来的情况下 ， 这一项不必再做 。
2． 杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定 。
如果不能得到杂质或降解产物 ， 可用本法 测定结果与另一成熟的方法进行比较 ，如药典标准方法或经过验证的方法 。
如不能测得杂质或 降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的 情况下 ， 可用原料药的响应因子 。
药物质量控制分析方法验证
第七页，共46页。
2、分析方法
分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方
法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、 系统适用性试验、供试品制备、对照品溶液制备、 测定、计算及测试结果的报告等。 测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方 法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目， 但验证内容可不相同。
一、概述
保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评 价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控 制是保证药品安全有效的基础和前提。
方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、 合理，是否能有效控制产品的内在质量。
方法验证主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉 及的三个要素、方法验证的具体内容、对方法验证的 评价等内容。
第四十页，共46页。
(九）系统适用性试验
对一些仪器测试方法，在进行方法验证时，有必要将 分析设备、电子仪器与实验操作、被测试样品等一起 当作完整的系统进行评估。
第八页，共46页。
3、验证内容
验证内容包括验证方法的专属性、线性、范围、准确 度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性 等。
第九页，共46页。
四、方法验证的具体内容
（一）专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）
可能存在下，采用的分析方法能够准确测定被分析物 质的特性的能力。
通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专 属性。
第二页，共46页。
三、方法验证涉及的三个要素
三要素: 需要验证的检测项目
分析方法
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干货药物分析的方法学验证所要做到的事项转自：药物分析之家
药物分析的方法学验证所要做到的事项（一）
新药申报时，药品质量标准中分析方法必须验证；药物生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法必须进行验证；
药物分析检验时药品生产的GMP的药物分析的方法学验证，是保证药物分析结果准确性的前提和基础，也是实现药物分析检测GMP的必然要素。
构成药物分析中的检测方法验证，这要涉及到以下些方面的内容：
1、分析方法验证成功的前提条件：
（1）仪器已经确认、校正并在有效期内
（2）经过培训的人员
（3）可靠稳定的对照品
（4）可靠稳定的实验试剂
（5）确认受试溶液的稳定性，在规定时间内无降解。
2、分析方法学验证所要求验证的内容：
（1）含量的测定
（2）杂质的含量测定
（3）药物的定性鉴定
（4）药物的含量均匀度测定
（5）药物的微生物检测
（6）药物的细菌内毒素的检测
验证内容：
准确度：
准确度是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，用百分回收率表示。
测定回收率R（recovery）的具体方法可采用加样回收试验法来进行测定。
加样回收试验已准确测定药物含量P的真实样品+已知量A 的对照品（或标准品）测定，测定值为M。
数据要求:规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备高、中、低三个不同浓度样品各测三次
精密度：
（重复性、中间精密度和重现性精密度是指在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。
用偏差（d）、标准偏差(SD)、相对标准偏差(RSD)（变异系数，CV）表示。
（1）重复性(repeatability):在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度；在规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备三个不同浓度样品各测三次或把被测物浓度当作100%，至少测6次进行评价
（2）中间精密度同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备所得结果的精密度
（3）重现性(reproducibility)不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度
（4）数据要求：需报告SD，RSD和可信限。
专属性：
指有其他成分（杂质、降解物、辅料等）可能存在情况下采用的方法能准确测定出被测物的特性，能反映该方法在有共存物时对供试物准确而专属的测定能力，是指该法用于复杂样品分析时是否受到相互干扰程度的度量
·通常通过分析含有加了杂质、降解产物、有关化学物质或安慰剂成分的样品，将所获分析结果与未加前述成分之样品的测试结果进行比较，两组测试结果之差即专属性
·鉴别反应---应能与可能共存的物质或结构相似化合物区别，不含被分析的样品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均应呈负反应
·含量测定和杂质测定---色谱法和其他方法，应附代表性图谱，亦说明专属性。
图中应标明各组份的位置，色谱法中的分离度应符合要求
·杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测试结果是否受干扰；对于杂质测定，也可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质间是否得到分离
检测限：
检测限系指试样在确定的实验条件下，被测物能被检测出的最低浓度或含量。
它是限度检验效能指标，无需定量测定，只要指出高于或低于该规定浓度即可。
·非仪器分析目视法：用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量
·信噪比法:用于能显示基线噪音的分析方法（仪器分析方法），是把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。
一般以信噪比3∶1或2∶1时的相应浓度或注入仪器的量确定检测限
·也可采用标准差法：
空白值＝0时；
①测定背景10次以上，求出标准差σ
②将σ乘以三倍；
③在工作曲线上求出3σ相对应的浓度X，即为方法的检出值；
空白值不等于0；
①测定背景10次以上，求出标准差σ；
②将σ乘以三倍；
③在工作曲线上求出3σ相对应的浓度X；
④将求得的对应浓度值加上空白值即得该方法的检出限
定量限（limit ofquantitation LOQ）
·指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度要求
·常用信噪比法确定定量限，一般以信噪比（S/N）为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定，也可用仪器所测空白背景响应标准差（SD）的10倍为估计值，再经试验确定方法的实际测定下限
定量限：
指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度要求
·常用信噪比法确定定量限，一般以信噪比（S/N）为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定，也可用仪器所测空白背景响应标准差（SD）的10倍为估计值，再经试验确定方法的实际测定下限
线性：
在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。
线形通常用最小二乘法处理数据求得回归曲线的斜率（Slope）来表示。
数据要求：至少需要五个浓度考察线形，需提供相关系数、y 截距（是检定的可能偏差）、回归斜率及方差等参数，应列出回归方程数和线性图
注意：做线性时，应注意尽量做的点多一点、线性浓度范围宽一点，这样做的好处是：当你在准确度考察时，你做的回收率考察的浓度就大些，配制溶液时就容易操作些，否者，在你做线性考察时，你做的线性浓度范围不宽，那么你在考察回收率时，你采用加入法考察时的浓度变化范围不宽，操作浓度很难控制，造成实际操作困难。
我碰到一个在做方法学研究的人，由于她在考察线性时，做的线性浓度不大，在做回收率时，加入后的量造成回收率浓度超出线性考察范围的浓度，我说那样是不行的。
因为在做分析计算时又恰恰用了线性关系来计算，结果肯定是值得怀疑，结果是不能令人肯定的！（这是经验总结）
范围：
指达到一定精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高、
低限浓度或量的区间。
范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。
·原料药和制剂含量测定范围为80%-120%；制剂含量均匀度范围为70%-130%；杂质测定应为被测杂质汇报值到限度的120%；溶出度应为测定范围的±20%，如规定了限度范围，应为下限的-20%至上限的+20%，例如缓释片1h<20%,7h>70%,则验证范围定为0-90%。
20%,7h>
耐用性：
指测定条件稍有变动时，结果不受影响的承受程度，为常规检验提供依据。
是衡量实验室和工作人员之间在正常情况下实验结果重现性的尺度;如果方法易受到分析条件的影响，或要求苛刻，应注明。
典型的变动包括：分析溶液的稳定性，提取时间等。
药物分析的方法学验证事项（二）
含量测定方法验证的接收标准
*容量分析法：用原料药精制品(含量>99.5％)或对照品考察方法的精密度，相对标准差一般应不大于0.2％；进行回收率试验。
回收率一般在99.7～100.3％之间
*UV法：用适当浓度的精制品进行测定，其RSD一般不大于1％。
制剂的测定，回收率一般应在98％～102％之间；线性：吸光度A一般在0.2～0.7，浓度点n＝5。
用浓度c对A作线性回归处理，得一直线方程，r应达到0.9999(n＝5)，方程的截距应近于零含量测定方法验证的接收标准
*HPLC法：
*要求RSD<>％，回收率98％～102％之间。
*线性范围：用精制品配制一系列标准溶液，浓度点n应为5～7，用浓度c对峰高h或被测物的响应值之比进行回归处理，建立回归方
程，r应大于0.999，截距应趋于零
分析方法验证步骤：
*验证方案的制订
*验证目的、方法改进背景、
*提供的原料药和产品、仪器概要、试剂、对照品
*待验证的方法，项目，合格标准
*实施人员的培训
*参考文献
*验证的实施
*收集完整的验证过程记录和原始图谱
*复核
*验证报告
*评价该方法是否通过验证
方法确认和方法转移
*对新产品的方法验证通常在产品开发阶段完成；大规模生产后的验证通常包括方法确认和方法转移
*分析方法确认是指当国家标准或药典标准拟变化或已经变化时在本实验室进行的对所涉及产品是否适用的确认实验
*确认之前应对新旧方法进行核对，标明所有变更细节
*检验样品的信息（批号、规格),变更项目的接收标准
*确认试验的样品通常包括正常产品、稳定性产品
*方法转移指检验方法由转移方转移至接收方时进行的实验。
*流动相PH（±0.5)
*流动相组成(有机相±5%）
*色谱柱（同一厂家的三个批号，或两个不同厂家（同固定相和填充物，尺寸）
*温度（20-25C)和流速(±10%）
*检测波长(±5nm)
检验项目和验证内容总结
*鉴别试验除专属性、耐用性外，其它都不要求。
*杂质的限度检查除专属性、检测限、耐用性外，其它都不要求*杂质的定量测定除检测限外，其它都要求。
*含量测定及溶出量测定除检测限、定量限外，其它都要求。