赛增水剂说明书
生长激素发展史(课堂PPT)
1998年
国内第一支注射用rhGH-赛增粉剂
•国家标准品原料：比其他国产粉剂，纯度更高、安全 性更好。
.
第一阶段
降低抗体发生率是生长激素发展的核心推动力
• 多种粉剂因引起抗体发生影响安全性而退市 • 中国2010版的药典也明确取消了了192AA结构的生长激素
剂型
产品
生产厂家
抗体发生率
现状
Protropin(192AA) 罗氏(Genentech)
0/291=
1.9 % 1.6 % 1.33 % 1.19 %
0%
0% 0% 0% 0% 0%
1.数据来自国外厂家的注册临床试验
2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验
.
水剂无需冷冻干燥，保持了蛋白质天然构象
• 粉剂的生产工艺：冷冻使水分子体积增大挤压蛋白质，造成空间结构 的改变；干燥失水破坏蛋白质表面的水化膜，暴露极性基团，易发生 聚合，增加聚合体的产生。
水剂保持天然结构的直接证据 --冷冻干燥会对GH的空间结构造成破坏
•红外光谱试验证据显示：
•冻干过程会使蛋白质的二级结构造成不可逆的破坏，α-螺旋比例仅为29%±3
。
•水针剂型未经冻干过程，α-螺旋比例为57%±3，与天然结构一致（60%）
•任何冻干保护剂都不能替代水分子，无法完全保持蛋白质的天然结构。 α-螺旋
191AA-rhGH 粉剂
1985-2004, E. Coli 包涵体技术
192AA-rhGH 粉剂
1958-1985, 人垂体中提取
人垂体源性GH
.
抗体的减少和注射装置的进步满足了对安全 性和依从性的需求，推动了生长激素的发展
从粉剂到水剂 减少与天然空间结构不一致
主导产品 赛增水针剂
赛增水针剂金磊®赛增®水针剂亚洲第一、中国唯一金磊赛增水剂：使用更方便起效快抗体少长期疗效好天然活性，因水而高结构更天然、活性更显著、疗效更确切、安全性更高、使用更方便产品历史：人的生长离不开生长激素。
如果没有它，人就长不高。
当人体缺乏生长激素而矮小时，就需要“补充”人生长激素，因为这是目前治疗因生长激素缺乏而矮小的惟一有效药物。
中国的矮小儿童是幸运的。
因为由中国科学家金磊博士研制的人生长激素，结构和人脑垂体自然分泌的人生长激素结构完全吻合，成为目前全球最先进的人生长激素产品。
1998年，金赛药业成功上市了中国第一支人生长激素粉针剂。
2005年，金赛又率先上市了亚洲第一、中国惟一的人生长激素注射液——赛增®水剂，在以水剂替代粉剂为趋势的矮小治疗领域，继续保持了领先优势，以更好地服务广大患者和他们的家庭。
水剂优势：优势一、赛增®水剂：起效快1、从动物实验的结果看，用药第二天就明显起效我们从研究室的实验来看，水剂注射后什么时候开始起效？第三方研究机构吉林天药科技药物安全评价中心进行了去垂体大鼠动物实验－FRESH Study。
去垂体大鼠实验是国家药典规定的用于检测生长激素活性的实验，下面这张图反映的是粉剂和水剂分别作用于去垂体大鼠，去垂体大鼠体重增加情况。
从图中我们可以看到，在用药后的第二天水剂组大鼠的体重就已明显增加，说明与粉剂相比，赛增®水剂的起效更快，在给药后两天就可以明显起效。
2、三个月疗效优于粉剂临床研究发现，赛增®水剂治疗3个月时的疗效就已优于粉剂，起效更快。
研究人员对1998年至2006年的文献进行了分析，为确保试验数据具有可比性，入选的文献限定为患者例数在20例以上，骨龄平均值在3～8岁之间，生长激素治疗剂量0.1 IU/kg/d。
粉剂3个月平均生长速率为每年13.34厘米，而水剂3个月的平均生长速率为每年16.02厘米，两者有显著性差异。
重组人生长激素的合理用药
1985年
比活性1.7
1958年
比活性1.3
1. 国内外各产品《药品说明书》.
目前国内GH产品分为两个质量层次 第一层次竞争力评分较高1
水针 第一质量 层次 比活性3.0 粉针
NutropinAQ®，Saizen®2，Omnitrope®, 金赛水剂
1
Genotropin ®, Humatrope®，Nutropin® ，Saizen®，安苏萌®
1993年
比活性2.3
•191个氨基酸的GH在美国上市,比活性2.3~2.5iu/mg。
•基因重组人GH成功上市，为192个氨基酸，纯度低，比活性 仅1.7-2.0，于1998年到2004年逐步退市。 •美国超过8,000例患儿接受了垂体源性GH治疗，比活性仅1.3 ，易受供体病毒污染，于1985年退市。 比活性单位：iu/mg
内容
• 临床合理治疗概述 • 重组人生长激素合理治疗的现状和问题 • 建立临床治疗合理性评分的必要性和原则 • 合理性评分的内容
1.安全性 2. 有效性 3. 经济性 4. 依从性 5. 品牌和服务
• 结论
1 生长激素治疗合理性评分指标的组成
安全性 有效性
经济性
便利性
竞力
医患 决策依据
公司品牌
1.王军志主编.生物技术药物研究开发和质量控制,2002版
合理用药评价指标1：有效性
生长激素的发展伴随着比活性的不断提高1
2009年 1998年
比活性3.0 比活性2.5
• 安科生物实现重大技术突破，GH比活性达到3.0 ~3.8，至 今已有超20万中国儿童接受了高比活性GH治疗。 • 中国GH首支GH粉针剂上市，比活性2.5~2.65，目前临床 仍在使用。
生长激素烧伤讲义
严重烧伤患儿96例（烧伤总面积＞40%TBSA，Ⅲ度烧伤面积＞10%TBSA）
研究方法: 随机、双盲、安慰剂平行对照 分组：
rhGH组（n=45）：GH 0.6IU/kg/d，伤后3天内始用 至出院，平均使用34.5d 对照组（n=49）： NS
Barret JP, et al. Plast Reconstr Surg. 1999,104(3):726-9 .
公司产品出口17个国家与地区
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生长激素概述
• 生长激素是由垂体前叶分泌的，调节脊椎
动物生长发育的重要多肽类激素之一，包
含191个氨基酸。
•
生长激素的分泌受下丘脑生长激素释放激 素和生长抑素的双重调节。
•
促进机体合成代谢和蛋白质合成
GH 多肽类药物的表达
理想的生长激素（与生理分泌的对比）
重度烧伤患者代谢特点
重度烧伤患者代谢能力与能量需求存在“剪刀差”
负氮平衡的治疗原则
营养支持治疗： 促进蛋白质合成，改善负氮平衡
给予促合成激素/因子：GH、IGF-1、胰岛素等
补充营养底物：糖、蛋白质、氨基酸、脂肪等
生长激素调节蛋白代谢作用机制
rhGH提高烧伤者的IGF-1水平
研究对象：
提纲
重度烧伤患者为什么选择生长激素添加治疗
重度烧伤患者代谢特点
生长激素改善负氮平衡作用机制 临床研究证据
生长激素在烧伤患者应用共识
共识参与单位 共识细则 剂量，添加时机，不良反应处理………..
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共识写作组成员
黄跃生 （组长，重庆第三军医大学西南医院） 柴家科（北京解放军总医院第一附属医院） 陈华德（广州广东省人民医院） 韩春茂（杭州浙江大学医学院附属第二医院） 胡大海（西安第四军医大学西京医院) 郇京宁（上海交通大学医学院附属瑞金医院） 黄晓元（长沙中南大学湘雅医院） 廖镇江（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
重组人生长激素注射液治疗儿童GHD 病例分享【遗传代谢科】
无特殊药品、无过敏史
3
治疗前(基线期)患者基本情况(2)
生长发育 身高： 101 cm 亲158 体重： 14.2 kg 足月剖宫产，孕41周，出生50cm，3.4kg ，父亲 172 母
年生长速率(cm/年):
Tanner分期：
3
身高在正常儿童生长曲线第 3 百分位 √Ⅰ □Ⅱ □Ⅲ □Ⅳ □Ⅴ 左 2 ml 男性睾丸体积： 右 2 ml 骨龄： 2岁（GP法）
14
访视2 治疗记录(2)
不良事件 伴随治疗 无 无合并用药和其他治疗
15
访视2 治疗记录(3)
1. 血、尿常规 正常 2. 血生化 肝肾功能正常 碱性磷酸酶 234 钙 2.6 磷 1.7
3. 甲状腺功能 TSH 5.09 TT3 134.3 TT4 0.78 （正常）
4. 血脂系列 总胆固醇 3.23甘油三酯1.11高密度脂蛋白 1.90 低密度脂蛋白 3.0 5. 空腹胰岛素 18 6. 空腹血糖 4.2
访视1时间: 治疗后第 12 周±5天 访视时间： 2015 年 1 月 16 日
生长发育
身高： 105.2 cm 体重： 15 kg 年生长速率(cm/年) : 12.8 身高在正常儿童生长曲线第 3- 10 百分位
Tanner分期：
√Ⅰ □Ⅱ □Ⅲ □Ⅳ □Ⅴ
10
访视1 治疗记录(2)
不良事件 伴随治疗 无 无合并用药和其他治疗
7. 糖化血红蛋白（HbA1c） 5.5
8. IGF-1 140 IGFBP-3 3.65
16
访视2 治疗记录(4)
处方
处方剂量: 0.1-0.12IU /kg/d 处方周期: 12 其它处方：无 周
生长激素药品说明书法律地位与价值
抗体结合力是影响药 品免疫原性的最关键影 响因素。[1]
1.抗原抗体反应的影响因素，临床免疫学和免疫检验，科学技术文献出版社
自191个氨基酸rhGH问世以来抗体结合力始终处于极 弱水平
阈值2.0mg/l
1987年
1991年
1995年
2000年以后
阈值(mg/l) 抗体结合力(mg/l)
2.00 0.07
1.Genotropin Ⅲ期临床试验 2.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）
研究证实生长激素制剂具有非常低的免疫原性
在临床试验中，对接受Norditropin®治疗达12个月的儿童 GHD患者进行抗体检测，358名患者中无一人抗体结合力超过 2 mg/L。在这些患者中，165名先前接受过其他GH的治疗，193 名先前从未接受过GH治疗。 首次接受Nutropin治疗的儿童患者的临床研究中，经过6个 月治疗，107名GHD患者，无一人抗体结合力≥ 2 mg/L 。 首次接受NutropinAQ 治疗的患者临床研究中，长达15个月 的治疗，38名GHD患者，无一人抗体结合力≥ 2 mg/L
0.04mg/l
普通大肠杆 菌表达技术
3.0 比活性 99.9% 纯度
0.02mg/l
抗体结合力
改良型大肠杆 菌分泌型基因
表达技术
药品说明书是GH比活性的唯一有效依据
GH水剂
目前国内各GH药品说明书标识比活性一览[1]
商品名 安苏萌 安苏萌 安苏萌 安苏萌 安苏萌 安苏萌 金磊赛增 金磊赛增 珍怡 珍怡
No Image
No Image
419名使用Genotropin冻干粉的儿 童患者，经过6-12个月的治疗，6名患 者中有3名抗GH抗体变为阴性。剩余的 413名患者，检测出抗GH抗体的比例为 1.9%（8/418）。但无一人抗体结合力 超过2 mg/L。无证据表明这些抗GH抗 体呈阳性的患者生长受到影响。1 GH(Genotropin）在治疗期间,抗 GH抗体的产生率仅1.9%左右。2 抗体结合能力非常低；抗体最高结合 力为0.06mg/L。2
1-矮小儿童一体化治疗方案(桂林卫星会30分钟)-V2
PWS1
矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程
rhGH治疗应持续至少1年以上
适应证 GHD ISS SGA TS PWS ≥4 岁
rhGH治疗疗程视病情需要而不同 治疗时间越长，身高SDS的改善越显著 为改善成年身高，rhGH治疗应至少持续1年以上 不同适应证开始rhGH治疗的时间不相同
2பைடு நூலகம்
抗体发生率
Met-rhGH（192个氨基酸）3
Nutropin 1 Humatrope 1 粉剂 思真
1
3/26=
8/413= GHD: 3/226= TS: 1/84=
12%
1.9 % 1.6 % 1.33 % 1.19 % 57% 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %
PLGA 缓释技术 (Nutropin Depot)
Turner综合征儿童和妇女临床管理 指南
其他 CKD所致矮身材儿童评估和治疗的 共识声明 Noonan综合征：临床表现、诊断 和临床管理指南
J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):10-25.
Pediatr Nephrol. 2006 Jul;21(7):917-30. Pediatrics 2010;126:746759.
1、Effect of Excipients on the Stability and Structure of Lyophilized Recombinant Human Growth Hormone
(HENRY R.COSTANTINO, etal. Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.87,No.11,November 1998)
客观认识安苏萌生长激素
• 主要终点：第9个月生长激素冻干粉（ Omnitrope ）与生长激素注射液 对照品(Genotropin)之间的差异为0.86（95%CI[-0.48;2.20]）。
第15个月Omnitrope粉剂与水剂的平均HVSD为-0.81 （95%CI[1.91;0.29]）。校正基线差异后，A、B组间的平均身高、身高标准偏差 （HSDS）、身高增长速率（HV）、身高增长速率标准偏差（HVSDS） 在每个时间点均无临床差异。 • 次要终点：血清中IGF-1和IGFBP-3校正基线差异后，A、B组在每个被 测试的时间点无显著差异。 • 额外终点：治疗前，A、B组平均骨龄分别迟于年龄2.84和3.01岁，治疗 24个月后，该延迟降低到2.69和2.59岁。两组试验中，骨龄的增长均超 过年龄的增长，表明在GH治疗过程生长加速。
参考文献：T.Romer，F.Peter，P.Saenger，etc.Efficacy and safety of a new ready-to-use rhGH solution.J.Endocrinol.Invest.30:578-589,2007.
2.Eficacy and safety of a new ready—to．use recomb inant human growth hormone solution • 研究结果1
•
设计：采用 随机、单盲、四阶段、交叉试验。
A研究 B 研究 根据体表面积给药（2.5 mg rhGH/m2） 固定剂量给药（5mg）
两研究中，注射生长激素前2h开始滴注（120 μ g/h）生长抑素，伴随注 射生长激素持续22h。按时间点静脉采血：-2h（开始滴注生长抑素之前）、0 时（注射GH前）、15min、30min-6h每30min采一次、7-24h每1h采一次 。在B研究中，增加在-10和-20min的采血时间点。
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赛增
重组人生长激素注射液说明书
请仔细阅读说明书并在医生指导下使用
*骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。
*严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。
[药品名称]
*通用名称:（重组人生长激素注射液）
*商品名称: 金赛(Jintropin)
*英文名称: Recombinant Human Growth Hormone Injection
*汉语拼音: Chongzu Ren Shengzhangjisu zhusheye
[成分]
*主要组成成分: 重组人生长激素注射液及保护剂。
*分子式:C990 H1528 N262 S7, 为( 191 )个氨基酸组成的蛋白质。
*分子量: ( 22152D )
*活性成份来源: 本品是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产的重组人生长激素(rhGH) 。
其前体是在一种含有人生长激素基因的大肠菌株(Escherichia coli)中合成, 经信号肽牵引分泌到壁膜间隙。
信号肽被切除, 多肽分子正确折叠成有活性的生长激素分子。
本品含有191个氨基酸残基, 分子量为22125道尔顿, 其氨基酸含量, 空间构象及序列与人生长激素完全相同。
[性状]
*本品为无色,透明液体。
[适应症]
*用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢；
*用于重度烧伤治疗；
*用于已明确的下丘脑-垂体疾病所致的生长激素缺乏症和经两种不同的生长激素刺激试验确诊的生长激素显著缺乏。
[规格]
*15IU/5mg/3ml/瓶
*30IU/10mg/3ml/瓶
[用法用量]
*用于促儿童生长的剂量因人而异, 推荐计量( 0.1-0.15 iu ), 每日一次,皮下注射,疗程为3个月至3年, 或遵医嘱。
*用于重度烧伤治疗推荐剂量为( 0.2-0.4 iu ), 每日一次,皮下注射。
疗程一般2周左右。
*用于成人替代疗法的剂量必须因人调整. 通常推荐从低剂量开始, 如每日0.5单位(0.17毫克)或最大0.02单位/公斤体重/日, 等于0.007毫克/公斤体重/日; 经过一,二个月治疗的结果, 可将剂量逐步调整至0.04单位/公斤体重/日, 等于0.013毫克/公斤体重/日, 血清中胰岛素样
生长因子-I(IGF-I)的水平可作为剂量参考。
随年龄增长剂量降低。
[不良反应]
*生长激素可引起一过性高血糖现象, 通常随用药时间延长或停药后恢复正常。
*临床试验中有1%的身材矮小儿童有副作用，常见注射部位局部一过性反应（疼痛、发麻、红肿等）和体液潴留的症状（外周水肿、关节痛或肌痛），这些副作用发生较早，发生率随用药时间延长而降低，罕见影响日常活动。
*长期注射重组人生长激素在少数病人体内引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义，但如果预期的生长效果未能达到，则可能有抗体产生，抗体结合力超过2mg/L，则可能会影响疗效。
[禁忌]
*(骨骺)已完全闭合后禁用于促生长治疗。
*严重(全身性感染等危重病人)在机体急性休克期内禁用。
[注意事项]
*在医生指导下用于明确诊断的病人。
*糖尿病患者可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。
*同时使用皮质激素会抑制生长激素的促生长作用, 因此患ACTH缺乏的病人应适当调整其皮质激素的用量, 以避免其生长激素产生的抑制作用。
(参见药物相互作用)
*少数病人在生长激素治疗过程中可能发生甲状腺低下, 应及时纠正, 以避免影响生长激素的疗效, 因此病人应定期进行甲状腺功能检查, 必要时给予甲状腺素的补充。
*患内分泌疾患(包括生长激素缺乏症)的病人可能发生股骨头骺板滑脱, 在生长激素的治疗期间若出现跛行现象应注意评估。
*有时生长激素可导致过度胰岛素状态, 因此必须注意病人是否有葡萄糖耐量减低的现象。
*治疗期间血糖高于10mmol/L, 则需胰岛素治疗。
. 如需用150IU/日以上胰岛素仍不能有效控制血糖,应停用本品。
*注射部位应常变动以防脂肪萎缩。
[孕妇及哺乳期妇女用药]
*不宜使用。
[儿童用药]
*儿童对于生长激素在药理毒理,药代动力方面与成人无明显差异, 可根据体重使用。
[老年患者用药]
*老年人使用尚无系统临床研究。
[药物相互作用]
*同时使用(糖皮质激素)可能抑制激素的反应, 故在生长激素治疗中糖皮质激素用量通常不得超过相当10-15mg氢化可的松/平方米体表面积。
同时使用非雄激素类固醇可进一步增进生长速度。
[药物过量]
*尚无急性用药过量的病例报道。
然而，超过推荐剂量能引起不良反应，用药过量开始会先导致低血糖，继而高血糖。
长期用药过量可能导致肢端肥大症的症状和体征及其他与生长激素过量有关的反应。
[药理毒理]
*人生长激素（hGH）是由脑垂体前叶，含有嗜酸性颗粒的生长激素（GH）分泌细胞所分泌，为191个氨基酸构成的肽类激素。
本品是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产的重组人生长激素（rhGH），其氨基酸含量及序列与人生长激素完全相同。
本品是在大肠杆菌（E.Coli）中合成的。
合成是通过前激素（prehormone）进行的。
该前激素是由自然存在于细菌中的，与信号肽连接的生长激素组成。
前激素在细菌的细胞内壁中分裂，释放与天然生长激素完全相同的终产品进入壁膜间隙，然后仅破坏细胞外壁来收集，而细胞内壁保持完好，以保证绝少细菌蛋白污染终产品。
*分泌型基因重组人生长激素（rhGH）具有与人体内源生长激素同等的作用，刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线形生长加速及骨骼变宽。
促进全身蛋白质合成，纠正手术等创伤后的负氮平衡状态，纠正重度感染及肝硬化等所致的低蛋白血症；刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴样组织，巨噬细胞和淋巴细胞的增殖，增强抗感染能力；刺激烧伤创面及手术切口胶原体细胞合成纤维细胞，巨噬细胞分裂增殖，加速伤口愈合，促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量，调节脂肪代谢，降低血清胆固醇、低密度脂蛋白的水平；补充生长激素不足或缺乏，调节成人的脂肪代谢、骨代谢、心肾功能。
[药代动力学]
*据文献报道，皮下或肌肉注射两种方式给药的效果相同，皮下注射通常比肌肉注射能带来更高的血清GH浓度，但所产生的胰岛素样生长因子I（IGF-I）的浓度却是一致的。
GH吸收通常较慢，血浆GH浓度通常在给药3-5小时后达到高峰；清除半衰期一般为2-3小时，GH 通过肝脏、肾脏清除，且成人快于儿童；从尿中直接排除的未经代谢的GH极其微量。
*在血液循环中几乎所有GH都与高亲和力的GH结合蛋白（hGHBP）结合在一起，这种复合物使GH在血清中的半衰期得以延长，在一天中选择注射的时间不同不会影响血清中GH 的浓度。
[贮藏]
*(2-8℃)摄氏度避光保存及运输, 谨防结冰。
[包装]
*卡式瓶: 1瓶/盒。
[咨询电话]
*(800-8468-538 86-431-85100402)。