第4章外源化学物的毒理机制
食品毒理学复习提纲
食品毒理学复习提纲第一章名词解释食品毒理学：是食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用与可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。
外源化学物：存在人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。
内源化学物：指机体内已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
毒物：在一定条件下，一定剂量（较小剂量）的某一物质，经过一定的途径进入机体以后，在组织器官内发生化学或物理化学的作用，引起机体机能性或器质性（暂时的或永久性）的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
衍生毒物：食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成或潜在的有毒物质。
终毒物(ultimate toxicant)：与内源性靶分子反应或严重地改变生物学（微）环境、结构功能的物质。
效应器官：出现毒性效应的器官。
靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或者组织就称为该物质的靶器官。
外源化学物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织或器官就称为该物质的靶器官。
生物学标志：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
可以分为接触生物学标志，效应生物学标志，和易感性生物学标志。
急性毒性：指机体（人或实验动物）一次接触或在24h 内多次接触外源化学物之后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至是死亡效应。
生物转化：外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程。
生物转运：毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程。
被动转运：外源性化学物质在体内由高浓度向低浓度自动转运的过程。
毒作用机制
2. 亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一 个电子，后者可形成含氧自由基
如：氢醌（亲核外源化学物）连续发生两次单电子转移产 生半醌自由基与含氧自由基。
3. 电子向分子转移引起的还原性键均裂
如：四氯化碳从细胞色素P450或线粒体电子传递链获得一 个电子，还原脱氯，生成CCI3. ；H2O2均裂产生HO· 。
蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。
羟基 巯基 ε-氨基 胍基 咪唑基等
碱基 核糖 脱氧核糖 磷酸脂
3.去氢反应
如内源性巯基化合物（R-SH）在自由基作用下去氢形
成巯基自由基（R-SH.） 。
4.电子转移
外源化学物使Hb分子中的Fe2+氧化成Fe3+ ,引起高铁血 红蛋白症，如亚硝酸盐。
5.破坏酶促反应
（四）内质网应激(endoplasmic reticulum stress)
内质网是细胞蛋白质和脂质合成、加工、折叠和运输的 重要场所，内质网在外来因素刺激下发生应激反应。
特异性分子伴侣：糖调节蛋白78
（glucose regulated protein 78, GRP78） 介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）： 肌醇需求酶1（inositol-reguiring enzyme1，IRE1） 蛋白激酶R样内质网激酶 （protein kinase R-like ER kinase, PERK） 激活转录因子6 （the activating transcription factor 6, ATF6）
一、反应类型
1.非共价结合（nonconvalent binding） 终毒物通过非极性交互作用或以氢键与离子 键等非共价结合方式与内源性分子结合。 被结合的内源性分子有：
毒理学基础整理
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
外源化学物毒性作用的影响因素
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 防止 其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；
2.人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因 此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预 防措施时，都应予以注意。
化学物因素
化学结构 理化特性 不纯物含量 化学物的稳定性
毒物的 生物学活性
❖基因多态性〔genetic polymorphism)： 是指一个基因座位最常见的等位基因频率 不超过99％，这个基因即具有多态性。
❖在群体中有大于1％的个体存在不同的等 位基因形式，其基因产物的结构和活性可 能不同
基因多态性分类
1. 单核苷酸多态性 2. 小来自星 DNA重复序列 3. 微卫星 DNA重复序列
一、环境化学物的结构和性质
〔一〕化学结构与毒性：构效关系研究
★ 影响其毒作用的性质 ★ 影响毒作用的大小
1. 化学结构与毒作用性质
苯：麻醉作用、抑制造血机能； 甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显； 苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。 多环芳香烃：
三环以下的无致癌活性； 五环的具有明显致癌活性； 七环以上的母体化合物无致癌活性
3. 气压
高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源 化学物的毒性改变 如：在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降 低，但氨基丙苯毒性增强
(二)季节及生物节律
一般动物〔包括人〕24小时内的生理状况 不 完全相同，存在生物节律
外源化学物的毒性可因每日给药的时间或 给药 的季节不同而有差异
在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性 和亚 慢性染毒时，每日的染毒时间应固定 一致，以 防止出现时间毒性的影响
➢影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶 解
第五章外源化学物的中毒的机理
第五章 外源化学物中毒的机理1学习要求: 掌握化学毒物产生毒性的可能途径 理解化学毒物毒性作用的一般机制 熟练掌握化学毒物作用的主要机制 了解常见的影响毒作用的因素2一、概念第一节 概述 终毒物：是指一种特别(化学)性质的物质，它可与内源性靶 分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使 整体性结构和／或功能改变，从而导致毒性作用。
主要为一些化学物质经过生物转化后代谢为有害的产物。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定的。
3终毒物的类型及其来源： 母体化合物：即机体所暴露的原化学物，如腐蚀性酸 碱、重金属离子、氰化物、河豚毒素、CO等。
母体化合物的代谢物：如砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧(含有化学性质活泼的含氧功能基团)：如过氧化氢、杀草快。
内源性化学物：如胆红素、尿酸等。
4二、化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物①最直接的途径吸收、分布、代谢、排泄毒②较为复杂途径与靶分子相互作用性作细胞功能失调、损伤用细胞修复功能失调③最为复杂的途径5复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓细胞结构的损伤和功能的失调 ↓启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修复能力或 修复本身障碍时，即产生毒性效应6化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机体 内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：• 毒性作用的一般机制• 外源化学物对器官、细胞和亚细胞损害• 外源化学物对生物膜的损害• 细胞钙稳态紊乱• 自由基与生物大分子的氧化损伤7第二节 化学物质的一般毒性作用机制一、直接损伤作用1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢 影响组织对氧的利用 影响酶的活性 3、损害机体的生理功能 对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、 内分泌系统的毒性作用89二、受体-配体的相互作用与细胞通道功能失调 受体受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结 合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递 到细胞内部，进而引起生物学效应。
《食品毒理学教案》word版
目录第一章绪论第一节食品毒理学概述第二节食品毒理学和食品安全性第二章食品中外源化学物的来源、转运与转化第一节食品中外源化学物的来源第二节生物转运和生物转化第三节吸收第四节分布第五节外源化学物的生物转化第六节排泄第三章食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素第一节食品中外源化学物引起的毒性损伤第二节表示毒性损伤的指标第三节毒性损伤（细胞损害）的机制第四节影响外源化合物毒效应的因素第一章绪论“民以食为天”，饮食是人类社会生存发展的第一需要。
“病从口入”，饮食不卫生，不安全，又是百病之源。
食品的安全性，是一个听起来生疏却与人们日常生活关系密切的概念。
人们上街购买鱼、肉、禽、蛋等鲜活产品，总要查看一下是否有腐坏、异味或病虫污染。
在食品店的柜台上，印有“不含添加剂”、“纯天然”、“绿色食品”等标志的食品，格外吸引购物者的注意。
在菜市场，细心的精选文档采购者会留心蔬菜的产地，是否有用污水浇灌或被滥用过农药的危险。
这些都反映了人们已经把食品的安全性作为购买食品的重要原则和取舍标准。
我国食物中毒每年报告例数约为2~4万，但专家估计这个数字不到实际发生数的 1／10 。
由于农药、兽药污染造成的急性食物中毒事件近年有所上升。
城乡食品的数量与种类日益丰富，如何提高食品的质量与安全性的问题日益突出。
消费者在初步解决了温饱之后，要求吃得更好，吃得安全放心，这是社会发展进步的大势所趋。
精选文档第一节食品毒理学概述食品是有益人体健康并能满足食欲的物品。
人必须每天摄入食物赖以生存，维持健康和繁殖后代。
食品质量关系着人们身体健康甚至生命安全。
食品应具备的基本条件是：卫生安全、无毒无害；含有人体所需要的营养素和有益成分；感官性状良好、可被人体接受。
但是食品除了含有人体必需的营养物外，也可能含有身体非必需的甚至有害生物或化学物质，后者总称为外源化学物(xenobiotics) 。
外源化学物是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为 "外源生物活性物质" 。
食品毒理学
食品毒理学（food toxicology）研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范围，从而达到确保人类的健康目的。
第一章绪论第一节食品毒理学概述食品除了含有人体必需的营养物外，也可能含有身体非必需的甚至有害生物或化学物质，后者总称为外源化学物(xenobiotics) 。
外源化学物是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为"外源生物活性物质" 。
毒理学的一个基本原则和首要目的就是要对毒性进行定量。
1.学科内容食品毒理学的基本概念和食品外源化学物与机体相互作用的一般规律；食品外源化学物毒理学安全性评价程序和危险度评价的概念和内容；食品中各主要外源化学物（天然物、衍生物、污染物、添加剂）在机体的代谢过程和对机体毒性危害及其机理。
2.学科任务研究食品中学物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准；研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施。
3.研究方法一是微观方法；另一大类方法是宏观方法，亦即研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系，目前主要使用流行病学方法。
4.毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。
根据采用的方法不同，可分为体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。
毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。
1）体内试验也称为整体动物试验。
毒理学基础第七版思考题答案
毒理学基础第七版思考题答案1.毒理学、现代毒理学、外源化学物的概念。
2.毒理学的研究领域及相互关系。
3.常用的毒理学研究方法及各自优缺点。
1.毒理学基本概念:毒物;毒性;毒作用;各种毒性参数;生物学标志;剂量-效应关系;剂量-反应关系;毒物兴奋效应。
2.简述毒效应谱和毒作用类型。
3．研究剂量-反应关系的前提和意义。
4．选择毒性的原因和意义1生物膜的基本构造?2化学物通过生物膜的方式及特点?3吸收、分布、排泄的概念，途径，影响因素?4首过效应、肠肝循环、贮存库及毒理学意义?1什么是终毒物，包括哪些类型;终毒物与靶分子结合形式有哪些?2什么原因可致解毒失效，解毒失效对靶分子有哪些影响?3参与o2”·解毒的酶和小分子物质有哪些?4修复失效可引发哪些毒性?1.谈谈定量构效关系（QSAR）研究在毒理学中的意义，现在QSAR研究有哪些方法?2.影响毒作用的因素有哪些?3.化合物联合作用有哪些类型?1急性毒性试验定义及实验设计要素。
2LD50的毒理学意义，以及局限性。
3局部刺激试验包括哪些及选用动物情况。
4局部刺激试验方法及评价。
蓄积毒性、物质蓄积和功能蓄积的定义、研究方法亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的、设计要点及评价1外源化学物对免疫系统毒性作用类型有哪些?2常见的免疫毒物有哪些?3外源化学物的免疫毒性作用的特点?第一章毒理学基础The Basic Principles and Methods of Toxicology1．毒理学、现代毒理学、外源化学物的概念。
毒理学Toxicology:传统定义是研究外源化学物(xenobiotics)对生物体(living organisms)损害作用(adverse effects)的学科。
[Toxicology has been defined as the study of the adverse effects of chemicals (or xenobiotics) on living organisms.]外源化学物(Xenobiotics):是存在于人类生活的外界环境中,可能与机体接触并进入机体,呈现一定生物学活性的一些化学物质。