1 脱氧 1 氨甲基 4 6 O 亚苄基 D 吡喃葡萄糖的合成[1]

12脱氧212氨甲基24,62O 2亚苄基2β2D 2吡喃葡萄糖的合成彭涛　王林3(军事医学科学院放射与辐射医学研究所　北京　100850)国家自然科学基金项目(30472081)资助。

2007205218收稿,2007209217接受摘　要　12脱氧212氨甲基24,62O 2亚苄基2β2D 2吡喃葡萄糖是合成糖碳苷类糖肽的重要潜在中间体。

本文以无水D 2葡萄糖为原料经过两步反应合成12脱氧212硝基甲基24,62O 2亚苄基葡萄糖,然后通过催化转移氢化反应选择性地对硝基进行还原而不影响4,6位的亚苄基。

关键词　糖碳苷　选择性还原　催化转移氢化The Synthesis of 12Deoxy 212aminomethyl 24,62O 2benzylidene 2β2D 2glucopyranosePeng T ao ,Wang Lin 3(Institute of Radiation Medicine ,Academy of M ilitary Medical Sciences ,Beijing 100850)Abstract 12Deoxy 212aminomethyl 24,62O 2benzylidene 2β2D 2glucopyranose is a potential im portant block for synthesisof C 2glycosylpetides.12Deoxy 212nitromethyl 24,62O 2benzylidene 2β2D 2glucopyranose was synthesized from anbydrous D 2glucose in tw o steps ,then was selectively reduced by catalytic trans fer hydrogenation.In the reduction process ,the benzylidene group which protected the hydroxyls at 4,62positions was not rem oved simultaneously.K eyw ords C 2glycoside ,Selectively reduce ,Catalytic trans fer hydrogenation糖蛋白是一种涉及多种生物学过程的物质,它在细胞间的粘连和识别、组织的分化和发育、免疫调节、肿瘤的转移、炎症的发生以及病原体的感染等生理和病理过程中发挥着重要的作用[1～3],但因其结构复杂而成为合成化学的一大挑战。

由于糖肽可以作为糖蛋白研究的模型工具,这使合成糖肽成为研究糖蛋白的一种有效方法[4]。

目前合成的糖肽类化合物主要是通过糖氧苷或氮苷将糖单元和氨基酸侧链连接[5]。

与它们相比,由于糖碳苷具有更好的化学稳定性和糖苷酶稳定性[6],而成为目前研究的一个热点。

在糖碳苷构建单元中,氨甲基糖碳苷由于具有一个可以和寡肽的羧基端缩合的氨基连接臂,而成为具有潜在应用前景的合成糖碳苷类糖肽的关键中间体[7]。

Drew 等[8]报道了12脱氧212氨甲基24,62O 2亚苄基2β2D 2吡喃葡萄糖的合成方法:为了避免氢化还原时脱去亚苄基,而采用零价铁还原12脱氧212硝基甲基24,62O 2亚苄基葡萄糖。

但该反应条件苛刻,反应时间长达96h 而产率仅为54%,且仅能进行数百毫克的制备,这严重制约了该分子在糖肽合成中的应用。

在进行糖碳苷合成研究中,笔者对其合成进行了改进:利用催化转移氢化反应选择性地对硝基进行还原,而不会脱去糖上4,6位的亚苄基。

改进后不仅大大提高了产率(92%),而且反应时间缩短到3h 。

合成路线见图式1。

D 2葡萄糖(1)与(2)反应,选择性地保护葡萄糖的4,6位羟基,4,62O 2亚苄基葡萄糖与硝基甲烷在1,82二氮杂二环[5,4,0]十一烯27(DBU )的作用下缩合得到12脱氧212硝基甲基24,62O 2亚苄基葡萄糖(4)。

最后通过催化转移氢化反应选择性地对硝基进行还原得到目标化合物5。

1　实验部分111　仪器与试剂天津市分析仪器厂RY 21熔点仪,温度未校正;日本电子JNM 2EC A 2400超导核磁共振谱仪,Micromass ・86・化学通报　2008年第1期 http :ΠΠw w Z abS pec 高分辨磁质谱仪。

试剂均为分析纯,购自国药集团化学试剂有限公司。

图式1　标题化合物的合成路线Seheme 1　The synthetic route of titled compound112　合成11211　4,62O 2亚苄基葡萄糖(3)的合成　将无水D 2葡萄糖20g (01111m ol )、二甲氧甲基苯1816g (01122m ol )及对甲苯磺酸120mg 置于150m L 烧瓶中,加入80m L 干燥DMF 。

水泵减压(除去生成的甲醇)下于60℃水浴中反应5h 。

冷却后加入016m L 三乙胺,减压除去溶剂,得浅黄色浆液。

柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯)得白色固体3(1918g ,66%)。

m.p.175～178℃(文献值[9]:178～179℃)。

11212　12脱氧212硝基甲基24,62O 2亚苄基葡萄糖(4)的合成　将10g (01037m ol )合成的化合物3溶于100m L 干燥的THF 中,加入硝基甲烷20m L (0138m ol )及干燥4A 分子筛粉末20g ,在氮气保护下滴加218m L (01018m ol )DBU ,室温搅拌反应48h 。

过滤,滤液蒸干后,柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=30∶1),粗品用THF ∶E t 2O =1∶2重结晶得白色固体4(712g ,62%)。

m.p.215～217℃(文献值[8]:213～214℃)。

1H NMR (400MH z ,DMS O 2d 6),δ:3120(q ,1H ,H 22,J =814H z ),3143(m ,1H ,H 24),3144(dd ,1H ,H 26a ,J =416H z ,915H z ),4116(dd ,1H ,H 26b ,J =412H z ,915H z ),3152(q ,1H ,H 23,J =814H z ),3162(t ,1H ,H 25,J =918H z ),4102(t ,1H ,H 21,J =913H z ),4159(dd ,1H ,CH 2NO 2,J =913HZ ,1218H z ),4193(d ,1H ,CH 2NO 2,J =1218H z ),5146,5165(d ,d ,2H ,22OH ,重水交换后消失),5157(s ,1H ,CH 2Ph ),7140(m ,5H ,C 6H 5)。

11213　12脱氧212氨甲基24,62O 2亚苄基葡萄糖(5)的合成　将6122g (0102m ol )合成的化合物4悬浮于200m L 干燥甲醇中,加入甲酸铵6131g (011m ol )及10%的钯碳112g ,加热回流3h 。

冷却后过滤,并用甲醇洗涤钯碳,滤液蒸干,得白色固体5(512g ,92%)。

m.p.232～234℃(文献值[8]:234～235℃)。

1H NMR (400MH z ,DMS O 2d 6),2164(dd ,1H ,CH 2NH 2,J =811H z ,1314H z ),2186(dd ,1H ,CH 2NH 2,J =214H z ,1314H z ),3116(t ,1H ,H 21,J =811H z ),3119(t ,1H ,H 22),3131(t ,1H ,H 23),3132(m ,1H ,H 25),3142(t ,1H ,H 24,J =716H z ),3164(dd ,1H ,H 26a ,J =710H z ,1010H z ),4118(dd ,1H ,H 26b ,J =414H z ,1010H z ),5126(br ,NH 2,重水交换后消失),5156(s ,1H ,CH 2Ph ),7141(m ,5H ,C 6H 5)。

MS (FAB ),m ΠZ:282(M +1,100)。

2　结果与讨论211　β异构体的生成由于使用的原料为D 2葡萄糖而且4,6位的反应不涉及1位的异头碳,所以化合物3包含等量的α、β异构体。

3在DBU 碱和分子筛催化下与硝基甲烷缩合时主要得到β异构体,这可以由化合物4的1位氢的偶合常数为913H z 得到证明。

笔者推测这一过程首先得到一个开环的产物,在DBU 及分子筛的作用下环合为稳定的β异构体。

在催化转移氢化反应中,由于反应不涉及1位的异头碳,β构型得到保留,没有观察到异构化现象。

212　选择性还原亚苄基缩醛是保护糖4,6位羟基的常用方法,它可以方便地通过氢解除去[10]。

氢化还原化合物4,会造成还原硝基的同时脱去4,6位上的保护基。

在工作中发现,采用甲酸铵和钯碳参加的催化转移氢・96・http :ΠΠw w 化学通报　2008年第1期化反应可以方便地对硝基进行还原,而不影响4,6位的亚苄基。

反应可高产率地得到化合物5,而且反应时间缩短到3h ,钯碳催化剂经甲醇洗涤后反复使用两次也未见产率明显降低。

这可能是由催化转移氢化的氢化还原能力较低,且硝基属于较易还原的基团而产生的选择性。

3　结论 在亚苄基缩醛保护的葡萄糖分子中,使用甲酸铵和钯碳进行催化转移氢化可以方便地对分子中的硝基进行还原,亚苄基不受影响。

化合物5不仅可以与氨基酸进行连接,在不同的条件下还可以有选择地将6位或4位羟基游离出来[11～14],与不同的糖基进行连接。

本合成方法的发现,为该类化合物在糖化学合成中的广泛应用铺平了道路。

参考文献[1]　H Shouji ,U Y oshinosuke ,I Hideo.Carbohydr.Res.,2006,341:1796～1802.[2]　Z G W ang ,J D W arrant ,V Y Dudkin et al.T etrahedron ,2006,62:4954～4978.[3]　P M Rudd ,T E lliott ,P Cresswell et al.Science ,2001,291(5512):2370～2376.[4]　D A Thayer ,H N Y u ,C G alan et al.Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44:4596～4599.[5]　张法,刘刚.化学进展,2006,18(5):579～600.[6]　A D ondoni ,A M arra.Chem.Rev.,2000,100:4395～4421.[7]　M S tockle ,G V oll ,R Cunther et .Lett.,2002,4(15):2501～2504.[8]　K N Drew ,P H G ross.T etrahedron ,1991,47:6113～61261[9]　P L Barili ,G Berti ,G Catelani et al.Carbohydr.Res.,1995,278:43～57.[10]　V Aucagne ,D G ueyrard ,A T atibouet et al.T etrahedron ,2000,56:2647～2654.[11]　S T ani ,S Sawadi ,M K ojima et al.T etrahedron Lett.,2007,48:3103～3104.[12　A I Z inin ,N N M alysheva ,A M Shpirt et al.Carbohydr.Res.,2007,342:627～630.[13]　J M Hernandez 2T orres ,J Achkar ,A W .Chem.,2004,69:7206～7211.[14]　A A Sherman ,Y VM ironov ,O N Y udian et al.Carbohydr.Res.,2003,338:697～703.彭涛1976年1月生于陕西丹凤2001年获兰州大学硕士学位现系军事医学科学院药物化学专业博士生从事新药设计合成研究Email :p.tao @tom.com 王林1963年10月生于江苏仪征1992年获军事医学科学院博士学位现系军事医学科学院研究员从事新药设计合成研究Email :wanglin07@(上接第55页)戈丹1984年2月生于江西扶州2005年毕业于北京化工大学本科现系浙江大学高分子系硕士生从事功能高分子膜分离材料研究alexpolymer @gmail.com 黄小军1976年8月生于湖北蕲春2006年获浙江大学理学博士学位现系浙江大学高分子系讲师从事功能高分子膜分离材料研究Email :hxjzxh @ ・07・化学通报　2008年第1期 http :ΠΠw w 。