NETs在狼疮性肾炎的分布及其相关性研究
狼疮性肾炎患者并发院内感染病原菌分布及其危险因素分析
经验 交流 Ｊ ｉ ｎ ｇ ｙ ａ ｎ ｊ ｉ ａ ｏ ｌ ｉ ｕ 《 中 国 医 学 创 新 》 第１ １ 卷第４ 期（ 总 第２ ８ ６ 期 ） ２ ０ １ ４ 年２ 月
狼疮性 肾炎患者并发院内感染病原菌分布 及其危险因素分析
冯要 菊①
【 摘要 】 目的：探 讨狼疮 性肾炎患者并发院 内感染病原菌分布及其危 险因素分析 ，致获取更好的治疗手段。方法 ：选取本 院 ２ ０ ０ ９ 年
状况 的改善 ，以及适 当的治疗方案有助于降低住院患者真菌感 染的发生。
【 关键 词 ｌ 狼疮性 肾炎 ； 真菌感染 ； 危险 因素
Ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ｓ ｏ ｒ ｅ Ｗｏ ｌ ｆ Ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｔ ｉ ｓ Ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｎ ｏ ｓ ｏ ｃ ｏ ｍｉ ａ ｌ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｓ ａ ｎ ｄ Ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ Ｒｉ ｓ ｋ Ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ／ Ｆ ＥＮ Ｇ Ｙａ ｏ － － ｊ ｕ Ｊ ／ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｎ ｏ ｖ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ
ｏ ｆ Ｃｈ ｉ ｎ ａ ，２ ０ １ ４ ．１ １（ ０ ４） ： ０ ９ ８ — ０ ９ ９
中性粒细胞胞外诱捕网和自身免疫性肾炎相关性的研究
中性粒细胞胞外诱捕网和自身免疫性肾炎相关性的研究1.1自身免疫性肾炎简介现研究认为，肾炎的最常见的病因是免疫系统的损害，绝大多数的肾炎都归因于自身免疫性肾炎。
自身免疫性肾炎的诊断依赖于肾穿刺活检，其病理形态的分类在帮助判断病因方面只能起到相对小的作用，因为大部分情况下，相似的病理形态表现可能是由不同的病因引起的，只有某种特定的病理形态往往能提示特定的病因。
但病理分型对于用药指导有很大的帮助。
自身免疫性肾炎的分类复杂，因为根据不同的分类方法可以有不同的分类，而且同一分类方法下的各分类之间是相互包含交叉的，没有一清二楚的分界[1]。
自身免疫性肾炎可以发生在任何年龄的人群，调查显示，在美国和澳大利亚16%的成人表现出蛋白尿、血尿、低肾小球率过滤等肾炎症状[2, 3]，发展中国家80%以上的儿童都患有微小病变性肾炎，提示患病率很高，中国还没有相关的统计数据。
根据最近的一次大规模肾活检统计结果，原发性肾小球肾炎仍是中国肾病最重要的病因。
按照病理类型分析，IgA肾病占原发性肾病的45.26%，其次为非IgA间质增生性肾炎和膜性肾病[4]。
过去的几十年中，随着对自身免疫性肾炎分子机制逐层深入的认识和肾穿刺活检的普遍开展，使自身性免疫性肾炎的早期诊治和生存率有了明显的提高[5-8]。
中国相对于西方国家在肾病的西医治疗方面起步晚，进展较慢[4]，很多数据都是来自西方国家的研究。
有报道提示，自身免疫性肾炎的种族不同预后结果不同[9-11]，所以很可能出现发病机制和分子水平上的倾向性上存在差异性，大力开展针对本国人民自身免疫性肾炎的研究显得格外重要。
尽管部分自身免疫性肾炎是可治疗甚至是自愈性的，但是自身免疫性肾炎在中国仍是终末肾衰竭的最主要病因[12]，也是世界范围内的第二大致晚期肾衰竭的病因[1]。
很多类型的肾炎进展缓慢，容易迁延成慢性肾病，另有相当数量的慢性肾炎病人起病隐匿，没有急性或其他类型肾炎的病史，发现时已进展至慢性阶段。
35年狼疮性肾炎临床与基础研究
35 年狼疮性肾炎临床与基础研究 35 年狼疮性肾炎临床与基础研究发布时间 2003-9-22 作者孙林 叶任高 杨念生 曾丽霞 李幼姬 刘冠贤摘要 本研究在国内首次发现异常增高的循环白介素 -6 可导致狼疮性全身 性病理损害；白介素-6 异常增高在狼疮性小管间质损害过程中可能具有重 要作用；白介素-6 及其信息传递中的 130,基因异常表达参与了弥漫性增生 性狼疮性肾炎分子发病过程， 并率先发现丹参通过增强-蛋白高水平表达而 诱导细胞凋亡，从而对人肾成纤维细胞增殖产生抑制作用。
在国内外首次证实巨噬细胞在的病人肾脏局部增殖，且和疾病严重程 度呈正相关。
首次发现白介素受体-2 和增多是诊断早期活动的可靠指标。
筛选并建立了一种本病活动性的计分方法；发现小管间质病变分级对 肾小球病理、临床表现、治疗、疗效及复发的判断均有指导意义。
在国内首先报道超大剂激素冲击疗法治疗严重的活动性，率先提出适 合我国国情的改进冲击疗法治疗。
发现中药在促进骨髓造血，对抗等致免疫功能过度抑制具有一定作用。
首次在国内探讨了尿毒症的可逆性，并分析发现死亡最主要原因并非 尿毒症。
狼疮性肾炎是一种临床常见的自身免疫性疾病，严重影响着人民的健 康。
由于其诊断治疗较为棘手，发病机制仍不明确，因此的研究一直受到 国内外学者的重视［1～9］，我们课题组对此病作了 30 多年的临床和实 验研究，于 1963 年在国内最早分析了当时国内最大组别的系统性红斑狼 疮［10］，以后不断地进行临床观察和研究。
近年来随着细胞分子生物学技术的发展，我们对其分子发病机理与临 床进行了综合研究，现总结如下。
1 发病机理 11 白细胞介素-6 白细胞介素-6 白介素-6 与发病机理仍然尚不十分清楚， 为了确定病人 体内是否存在内源性白介素-6 表达增高及其来源，我们应用法检测 58 例 病人的血清及外周血单个核细胞内白介素-6 蛋白的水平［11］，在国内首 次采用原位杂交方法结合 20 图像分析系统，检测其中 20 例病人在未受任 何刺激时白介素-6 表达强度，并分析 3 者之间的关系。
环磷酰胺对狼疮性肾炎患者临床疗效及对血清胱抑素 C、同型半胱氨酸表达的影响观察
环磷酰胺对狼疮性肾炎患者临床疗效及对血清胱抑素 C、同型半胱氨酸表达的影响观察摘要目的探究环磷酰胺对狼疮性肾炎患者临床疗效及对血清胱抑素 C、同型半胱氨酸表达的影响。
方法研究对象为100例狼疮性肾炎患者，通过随机数表的方式平均成对照组和观察组。
对照组采用常规治疗方式，观察组在此基础上给予环磷酰胺治疗，对比临床疗效。
结果2组患者采用不同的方式进行治疗后，CXCL16、CysC、Hcy等指标水平均有所改善，观察组患者的效果更加显著，对2组患者的生活质量评分进行对比评分表明，观察组患者的各项评分提升更加明显，2组对比差异显著，具有统计学意义（P＜0.05），观察组患者的治疗效果明显优于对照组。
结论环磷酰胺对狼疮性肾炎患者可以明显的提高患者的CXCL16、CysC、Hcy等指标水平，并且能够有效的提高患者的生活质量。
关键词环磷酰胺；狼疮性肾炎；血清胱抑素 C；影响Clinical efficacy of cyclophosphamide in patients with lupus nephritis and its effect on the expression of serum cystatin C and homocysteine[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of cyclophosphamide on lupus nephritis and the expression of serum cystatin C and homocysteine. Methods 100 patients with lupus nephritis were divided into control group and observation group by random number table. The control group was treated with conventional therapy, while the observation group was treated with cyclophosphamide on this basis, and the clinical efficacy was compared. Results CXCL16, CysC, Hcy and other indicators in the two groups were improved after treatment in different ways. The effect of the observation group was more remarkable. The comparison of the quality of life scores between the two groups showed that the improvement of the scores in the observation group was more obvious, and the difference between the two groups was significant (P < 0.05). The treatment effect of the observation group was better than that of the control group (P < 0.05). The results were better than those of the control group. Conclusion Cyclophosphamide can significantly improve the level of CXCL16, CysC, Hcy and other indicators in patients with lupus nephritis, and can effectively improve the quality of life of patients.[Key words]Cyclophosphamide; Lupus nephritis; Serum cystatin C; Effect 狼疮性肾炎主要是指患者患有系统性红斑狼疮（SLE）后会合并出现双肾不同病理类型的免疫性损害[1]，从而出现肾脏损伤。
狼疮性肾炎的病因与诊断研究进展
狼疮性肾炎的病因与诊断研究进展【摘要】狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮( SLE)患者最严重的并发症和死亡的主要原因之一,确切病因至今尚未明确，但遗传缺陷、环境危险因子、性激素异常等三大因素是SLE、LN的主要发病因素。
肾脏病变程度与SLE的预后密切相关。
狼疮性肾炎的病理分型是临床诊治及预后判断的基础。
【关键词】狼疮性肾炎；病因；诊断【Abstract】Lupus nephritis(LN) is the most serious complication and one of the causes of death in patients of SLE, the exact cause of the disease is unknown so far, but inherent defect, environment dangerous reason and abnormal sex hormone are the three main causes of SLE、LN. There are close relations between kidney pathological changes degree and prognosis of SLE. Clinicaldiagnosis and treatment and judgment of prognosis are based on the pathological class of lupus nephritis.【Key words】Iupus nephritis; Etiology; diagnosis系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统、多器官损害的自身免疫性疾病。
SLE的肾脏损害称为狼疮性肾炎(LN)，流行病学调查证实,美国、英国、澳大利亚、日本、瑞典人群患病率为%~%,我国略高于欧美,约为1%,根据临床病理及尸检证实,90%以上的SLE病人均有肾脏炎性损害[1~3]。
中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)与结直肠癌的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)与结直肠癌的研究进展发布时间：2023-03-10T01:11:26.371Z 来源：《中国医学人文》2022年5月5期作者：李扬何其勇程卓鑫李加成洪治国[导读] 中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)是中性粒细胞形成的一种网状结构，其中含有DNA和蛋白质。
NETs既在先天免疫反应中发挥着作用，还参与了自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，以及其他非感染性病理过程，如血管炎、血栓形成、糖尿病、动脉粥样硬化、凝血障碍和癌症。
同时相关研究发现NETs参与了结直肠癌的进展和转移。
本文将主要关注NETs对结直肠癌的影响进行综述，为寻找治疗结直肠癌的潜在靶点提供参考。
李扬，何其勇[通讯作者]，程卓鑫，李加成，洪治国佳木斯大学附属第一医院佳木斯市（154002）【摘要】中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)是中性粒细胞形成的一种网状结构，其中含有DNA和蛋白质。
NETs既在先天免疫反应中发挥着作用，还参与了自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，以及其他非感染性病理过程，如血管炎、血栓形成、糖尿病、动脉粥样硬化、凝血障碍和癌症。
同时相关研究发现NETs参与了结直肠癌的进展和转移。
本文将主要关注NETs对结直肠癌的影响进行综述，为寻找治疗结直肠癌的潜在靶点提供参考。
【关键词】中性粒细胞外诱捕网；结直肠癌；结直肠癌（CRC）在消化系统中是最常见的恶性肿瘤，在恶性肿瘤的病死率中已达第三位，是我国的发病率第一的恶性肿瘤。
中性粒细胞外诱捕网(NETs)是一种复杂的网状结构，能够捕获真菌、细菌、原生动物和病毒等。
一些研究调查了NETs在肿瘤中的作用，报告显示它们参与了癌症的免疫编辑、进展、转移扩散和癌症相关血栓形成。
NETs可以发挥抗肿瘤或促肿瘤活性。
NETs的一些成分如髓过氧化物酶(MPO)、蛋白酶和组蛋白可以杀死肿瘤并抑制肿瘤的生长和转移。
然而NETs蛋白酶还可以降解细胞外基质，促进癌细胞外渗和转移[1]。
中性粒细胞胞外诱捕网在SLE中的作用
中性粒细胞胞外诱捕网在SLE中的作用研究背景:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多系统、多器官的自身免疫病,以抗核抗体产生和免疫复合物聚集为特征。
中性粒细胞是机体的第一道免疫防线,数量多,寿命短。
生理情况下,凋亡是主要的中性粒细胞死亡方式。
但除了发生凋亡外,中性粒细胞还可以发生NETosis。
NETosis是在2004年首次被发现的一种中性粒细胞不同于凋亡和坏死的死亡形式。
中性粒细胞发生NETosis时产生NETs(neutrophil extracellular traps,中性粒细胞胞外诱捕网),NETs是由DNA、组蛋白、抗菌肽及弹性蛋白酶等形成的网状结构。
有研究表明,NETs产生过程中因核物质以及蛋白质暴露在细胞表面,可能成为自身抗原,引起自身抗体的产生,形成免疫复合物,并且刺激某些炎性细胞因子的分泌,因而NETs可能与SLE的发病机制密切相关。
目的:分析SLE患者是否存在NETs水平异常,以及SLE患者血浆内环境对NETs形成的影响,并分析NETs与SLE临床指标的相关性及NETs在SLE致炎细胞因子分泌中的作用,从而明确NETs 在SLE病理过程中的可能作用。
方法:1.收集44例女性SLE患者空腹外周静脉血,肝素抗凝,无菌分离中性粒细胞(polymorphonuclear leucocyte,PMN),血浆冻存于-80℃备用,同时收集SLE 患者的临床资料。
以42例年龄性别相匹配的健康体检者作为健康对照(healthy control,HC)组。
s检测:一部分pmn用荧光光度法定量测定nets形成率,分析nets在sle患者组和对照组之间是否有差异,并分析nets水平与esr、crp、抗dsdna抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体和sledai评分等临床指标的相关性。
另一部分pmn用细胞间接免疫荧光法检测nets组分之一的中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophilelastase,ne),同时用dapi标记细胞核,利用激光共聚焦显微镜观察nets的形态结构。
中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)对于抗磷脂综合征妊娠并发症的致病机制研究
中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）对于抗磷脂综合征妊娠并发症的致病机制研究中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）对于抗磷脂综合征妊娠并发症的致病机制研究摘要：抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，常见的表现为经常性的血栓形成和/或反复流产。
虽然病因尚未完全阐明，但已经证明中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）向APS患者的病情发展起到了重要的作用。
本文旨在探索NETs如何导致APS患者出现妊娠并发症，以及NETs调控APS发展的分子机制。
关键词：中性粒细胞胞外诱捕网、抗磷脂综合征、妊娠并发症、病因引言：抗磷脂综合征（APS）是一种病因不清的自身免疫性疾病，常常伴随血栓形成和重复失败的孕产妇科病史。
APS患者的自身免疫反应导致产生抗磷脂抗体（APA），并且这些APA对于凝血酶生成具有高度亲和力，进而导致持续的微观循环障碍、大的动脉和静脉栓塞。
与此同时，APS患者也会出现一系列如发热、关节痛等症状。
尽管APS的病因尚未完全阐明，但自从2004年发现中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）后，研究表明NETs与APS的发病机制密切相关。
一、NETs和APS发病的关系s的定义和特点NETs是一种由中性粒细胞（neutrophil）排泄生成的感染性细胞死亡形式，具有避免病原体扩散、损伤感染部位外围细胞、促进过度的炎症反应等方面的生物学功能。
NETs通常由包含DNA、羟基磷灰石、组织蛋白酶、粘附性分子如聚糖结合蛋白等的核橘经过爆裂而产生。
NETs已经被证明能够抵御某些感染的基本防御方式之一，但也与多种自身免疫性疾病相关联。
s与自身免疫性疾病的关联许多先前研究发现，NETs与风湿性关节炎，系统性红斑狼疮和糖尿病等自身免疫性疾病相关联。
在APS中，NETs与病情恶化有关，因为它能够加剧感染性炎症和血栓形成。
研究已经表明，APS患者的NETs具有更高的DNA量、更高的组织蛋白酶活性和更高的DNA/RNA比值，因此贡献了更多的炎症介质（如乙酸、肿瘤坏死因子、白三烯B4、白介素-8等）释放。
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NETs在狼疮性肾炎的分布及其相关性研究自从2004年，Brinkmann报道NETs即中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps）现象[1]以来，大量有关NETs的研究犹如雨后春笋般涌现。
大量的研究报道提示NETs很有可能是造成狼疮性肾炎的一个重要原因，很可能是一个潜在有效的治疗靶标，因此可见NETs与狼疮性肾炎的关系非常密切。
NETs是新发现的中性粒细胞在固有免疫的一道重要防线。
中性粒细胞通过向胞外抛出含有DNA，颗粒蛋白的网状结构粘附并杀死病菌并阻止病菌在体内的扩散[2, 3]。
NETs中最主要的物质是DNA，含量最多的蛋白是组蛋白，其他的蛋白还有抗菌肽（LL37）、防御素、转铁蛋白、髓过氧化物酶（MPO）、蛋白酶（PR3）、弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白酶G[4]早之前，人们就发现很多狼疮性肾炎的病人血清中含有抗核抗体，甚至87%的病人在发病前就已经产生了抗核抗体[5]。
此外还在狼疮性肾炎中检测到了其他ANCA，并且部分ANCA的含量在狼疮性肾炎的病人含量升高并且与疾病的活动性相关[6]。
最近，Hakkim研究报道，部分狼疮性肾炎的病人降解NETs的能力下降，因为这部分病人体内含有抑制NETs降解的DNaseI 的抑制剂或是自身抗体和包裹NETs阻止DNaseI对NETs的降解。
另有研究表明狼疮肾炎的病人存在DNaseI基因变异[7]。
但是，迄今为止，NETs在狼疮性肾炎中的作用在国内外还未见相关研究报道。
有报道提示，狼疮性肾炎的种族不同预后结果不同[8-10]，所以很可能出现发病机制和分子水平上的倾向性上存在差异性，因此大力开展针对本国人民狼疮性肾炎的研究显得格外重要。
因此，我们课题组假设：NETs与狼疮性肾炎有高度的相关性。
本研究拟应用免疫组化、免疫荧光、ELASIA等技术检测NETs在狼疮性肾炎中的表达，再用相关分析软件，分析NETs 在组织中的分布，并对其进行相关分析，如果有证据表明狼疮性肾炎中NETs表达增高，对狼疮性肾炎的早期临床治疗有着重大的实用意义，可产生较大的社会效益和经济效益。
国内外尚无相关报道，具有国内领先地位。
（二）国内外研究概况2004年，Brinkmann首先报道NETs现象[1]，大量的研究报道提示NETs很有可能是造成狼疮性肾炎的一个重要原因，随后大量有关NETs和狼疮肾炎的研究展开，最新的研究结果归纳如下：（1）很多物质可以刺激NETs产生，包括细菌，真菌，HIV寄生虫，过氧化氢[11]，抗体，抗原抗体复合物，LPS，血小板[12, 13]等物质（2）NETs的产生是ROS依赖性的，而且需要通过MAC-1整合素受体粘附在介质上，悬浮的中性粒细胞产生NETs非常少[14]。
（3）NETs不一定是中性粒细胞死亡前的活动[11]性粒细胞在释放NETs之后的几个小时内仍然保持胞膜的完整，之所以能保持包膜完整性可能是因为NETs是以囊泡的形式从中性粒细胞释放出去的[1, 2]，NETs释放后，中性粒细胞的染色质会减少甚至消失，但仍保持一定的吞噬和杀菌的能力[2]。
（4）NETs中含有的MPO、PO等物质可以直接损伤内皮细胞和其组织细胞[15]。
中性粒细胞释放NETs后，核DNA减少甚至是无核，狼疮肾炎病人体内的一组低密度中性粒细胞，这些细胞可以加上不成熟粒细胞从骨髓中释放到血液[16]，并且可以使内皮受损、促进非正常内皮的分化，在SLE的动脉硬化中扮演重要角色[17]。
（5）在体外反应实验证明NETs中的DNA蛋白复合物或者抗DNA抗体-蛋白复合物可以非常有效地促进pDC（浆样树突状细胞）细胞对这些复合物的摄取和抗原呈递（前提这些复合物中必须含有LL37，这种作用是通过TLR-9来实现的）并且促进B细胞的增殖[18]。
pDC又会分泌大量的IFN[19, 20]，IFN含量增高使得单核细胞向树突细胞分化，树突细胞会增强自身免疫性T、B淋巴细胞的激活[21]，并且IFN会降低B细胞活化的阈值[22, 23]，从而B细胞又会合成释放大量抗自身抗原的抗体。
也有报道这些自身抗体会直接导致IFN1的表达增多；另外，抗-LL37和抗-HNP自身抗体在体外可以激活中性粒细胞释放NETs[18, 24]。
样就构成了一个不断刺激NETs释放，NETs不断刺激B细胞释放大量抗自身抗体的恶性循环。
此外，IFN-α可以上调中性粒细胞表面LL37和HNP的表达，从而促使抗-LL37和抗-HNP自身抗体激活中性粒细胞，释放更多的NETs。
（6）未降解的NETs可通过激活补体从而恶化自身免疫性肾炎[25]。
（7）NETs中组蛋白特有的翻译后修饰能促使更多抗组蛋白的抗体产生[26, 27]。
根据这些研究结果，我们可以总结出NETs在狼疮性肾炎中主要有两方面的重要病理生理作用，一是NETs所包含蛋白对组织细胞的直接毒性，二是破坏免疫系统平衡并加重自身免疫反应。
综上所述，NETs在狼疮性肾炎的形成和发展中扮演非常重要的角色，是一种极具潜在价值的临床标志物，如果我们研究能够发现NETs与狼疮性肾炎具有高度的相关性，将为狼疮性肾炎的早期预防、诊断、治疗起着重要的意义。
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