遗传代谢性疾病
遗传性和代谢性疾病
第十五章遗传性和代谢性疾病第一节概述一、染色体病染色体病是由于先天性染色体数目异常或结构畸变引起的具有一系列临床表现的综合征，是先天性多发畸形、不明原因智力发育迟缓以及胎儿自然流产的重要原因。
染色体畸变在活产新生儿中的发生率为0.5%～1%。
1.临床表现染色体病按畸变累及染色体的不同分为常染色体病和性染色体病常染色体病常染色体病是指由于1～22号染色体数目或结构异常所引起的疾病其共同的临床表现是先天性非进行性智力低下、生长发育迟缓、伴有面部、四肢、内脏的多发畸形以及皮肤纹理的改变性染色体疾病性染色体疾病是指由于X或Y染色体数目或结构异常所引起的疾病其共同的临床表现为性发育不全或两性畸形，部分患者表现为生殖力下降、继发性闭经、智力落后等2.诊断方式染色体核型分析荧光原位杂交技术（FISH）二、遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病是指由于人体内某些酶、膜及受体等生物活性物质的遗传缺陷而导致的疾病，大多为单基因遗传病，约80%以上属常染色体隐性遗传。
1.临床表现①新生儿期新生儿期即发病者病情通常较严重。
①新生儿期神经系统症状是新生儿期最先出现的常见症状吸吮和喂养困难呼吸异常或暂停消化系统症状拒食、呕吐、腹泻持续黄疸伴生长迟缓肝大伴低血糖和惊厥心血管症状心力衰竭、心脏畸形、心律异常代谢紊乱尿液异味、尿酮阳性、低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒②反复发作的遗传代谢性疾病的急性症状约1/3遗传代谢性疾病患儿有无症状期，甚或迟至青春期或成人期才发病，感染发热、饥饿、摄食大量蛋白质食物、疫苗接种等可能为发病诱因，患儿在两次发作间期可完全正常。
③慢性渐进性表现消化系统症状食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻神经系统症状进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍及其他中枢和外周神经功能异常较常见进展缓慢者有生长发育迟缓、喂养困难、肌张力低下、共济失调和与外界交流困难等非特异性症状肌肉症状肌力和肌张力低下，在新生儿期即出现的严重全身肌张力低下和进行性肌病极有可能为遗传性疾病所致2.诊断方案由简而繁、由初筛至精确、按一定的步骤选择进行3.治疗和预防治疗目标纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变治疗手段饮食限制、药物干预和其他代谢调控等治疗原则控制毒性代谢产物蓄积、替代终末代谢产物、辅助因子替代治疗、基因转移治疗等预防措施①在人群中和患者亲属中进行携带者检出，进行遗传学咨询，避免近亲婚配②严重的显性遗传的患者要节育或绝育③对高危妊娠进行产前诊断，阳性者可根据具体情况选择终止妊娠，减少严重出生缺陷④广泛开展遗传代谢病的新生儿筛查第二节新生儿筛查一、概述新生儿筛查是指在新生儿期通过血液或尿液的检查对某些危害严重的先天性或遗传代谢性疾病进行群体筛查，使他们在临床症状尚未出现之前或临床表现比较轻微时得以早期诊断，从而可以早期进行治疗。
27项遗传代谢病简介
27项遗传代谢病1.苯丙酮尿症（PKU）简介：苯丙氨酸在分解成酪胺酸的代谢路经中发生障碍，导致苯丙氨酸大量堆积体内，产生许多有毒的代谢物质，造成脑部伤害，甚至严重的智力障碍。
苯丙酮尿症可分为食物型与药物型两种。
食物型的病患要避免吃含苯丙氨酸的食物，如鱼、肉、蛋、奶、豆类之食物，都要严格控制，病患得靠特殊奶粉来补充营养。
药物型的患者则必须补充一些副作用极大的神经传导物质，其病症的控制上，较食物型之患者略为困难。
治疗：给予特殊奶粉2.高胱氨酸尿症简介：因为胱硫醚合成酶的功能缺乏，造成高半胱氨酸合成胱氨酸的过程中发生障碍，在体内堆积甲硫氨酸、高胱氨酸、高半胱氨酸及复合双硫化合物等异常代谢产物。
主要症状为智能不足、骨骼畸形、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。
治疗上可使用高剂量的维生素B6或限制甲硫氨酸的摄取，再使用特殊奶粉来补充体内所需之氨基酸。
治疗：给予特殊奶粉3.枫糖尿症简介：人体中缺少支链甲型酮酸脱氢酶，使得支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨基酸）的代谢无法进行去羧基化反应。
通常患此症婴儿，在开始喂食后数天至一周内，会出现呕吐、嗜睡、食欲减低、呼吸急促、黄疸、抽搐等现象，身上散发焦糖的体味或尿味，严重者会意识不清、昏迷甚至死亡。
治疗：以限制支链氨基酸的摄取，再补充特殊奶粉及维持体内代谢物质之平衡为主。
4.酪氨酸血症简介：酪氨酸是人体一种非必须氨基酸，主要的来源包括饮食摄入及苯丙氨酸代谢所产生的中间产物。
遗传性高酪酸血症主要成因为酪氨酸代谢过程中酶功能异常所造成，其中第一型为快速且猛爆性的病程，若不及时治疗，将有死亡的危险。
病程通常发作于1至6个月大的时候，患者常有食欲不振、呕吐、腹泻、腹胀及低血糖等病症，另有肝脏病变及神经方面的症状。
至于慢性高酪氨酸血症多在一岁以后才发展出现症状，包括生长迟缓、肠胃道症状、进行性肝硬化、多重肾缺损和佝偻病等临床的表现。
並以药物NTBC来治疗。
治疗：以特殊奶粉限制苯丙氨酸及酪氨酸之奶粉的摄取，並以药物NTBC来治疗。
遗传病学中的代谢性疾病
遗传病学中的代谢性疾病遗传病学是研究遗传因素在疾病发生、发展和传播中的作用的一门科学。
代谢性疾病是指由于人体代谢异常而引起的疾病，其中部分为遗传病。
现今，有大量的代谢性疾病已经得到了研究和诊断，但许多相似的疾病仍未被发现。
本文将介绍代表性的代谢性遗传疾病。
酮症酸中毒症酮症酸中毒症是一种由于酮体代谢障碍引起的代谢性疾病，主要是由于二羧酸循环酸化过程异常引起的。
此疾病属于常染色体隐性遗传病，可以通过基因检测进行诊断。
症状包括疲劳、呕吐、脱水、呼吸急促等。
每年新生儿中有1/42,000发生此疾病。
苯丙酮尿症苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢障碍疾病。
此疾病可导致身体无法正常代谢苯丙氨酸，进而导致大量苯丙氨酸和其代谢物积累，并导致脑损伤。
此疾病可以通过基因检测诊断。
在新生儿中，有1/10,000的发生率。
症状包括智力缺陷、抽搐、行为异常等。
先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症是由于肾上腺皮质激素代谢异常引起的一种代谢性疾病。
此疾病是由于21-羟化酶缺乏或异常所致。
此疾病可通过基因检测诊断。
特征症状包括儿童时性早熟、女性肾上腺失去功能、男性阳痿、腹胀等。
此疾病的发生率为1/15,000至1/18,000。
葡萄糖酸激酶缺乏症葡萄糖酸激酶缺乏症是一种由于肝细胞中葡萄糖酸编辑酶缺乏而引起的疾病。
此疾病是常染色体隐性遗传的，可通过基因检测诊断。
此疾病发生率为1/50,000至1/100,000，症状包括体重减轻、脾脏肝脏肿大、贫血、代谢紊乱等。
结论代谢性疾病是由于人体代谢异常引起的一种疾病。
以上介绍了四种代表性的代谢性疾病，其诊断和治疗需要专业的医学知识和技能。
为更好地控制这些代谢性疾病，针对高危人群进行基因检测，及早诊断和治疗非常重要。
遗传代谢性疾病的基因诊断(医学相关)
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第二节 遗传代谢性疾病的基因诊断
遗传代谢性疾病是指由于基因突变导致酶的质和量的 改变，从而所催化的酶促反应发生变化而引起的一系列疾
病。
一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略
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基本流程：第1步
一个特异性的测序引物和单链DNA模板结合，然后加入酶 混合物(包括DNA Polymerase、ATP Sulfurylase、 Luciferase和三磷酸腺苷双磷酸酶Apyrase)和底物混合 物(包括腺苷酰硫酸APS和Luciferin)。
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双脱氧链终止法
原理: 测序基础是以ddNTP为
测序反应的链终止剂 掺入到延伸链中的
ddNTP可阻止后续ddNTP 或dNTP的掺入
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示例：BigDye™ Terminators 循环测序反应扩增到未端为BigDye™ Terminators的
基本流程：第2步
向反应体系中加入1种dNTP，如果它刚好能和DNA模板的 下一个碱基配对，则会在DNA 聚合酶的作用下，添加到 测序引物的3’末端，同时释放出一个分子的焦磷酸(PPi)。
(DNA)n+dNTP
聚合酶
(DNA)n+1+PPi
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基本流程：第3步 在ATP硫酸化酶的作用下，生成的PPi可以和APS结合形
继发性代谢性疾病是由其它原发性疾病导致的代 谢性疾病，如糖尿病导致的继发性高脂血症。
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二、代谢性疾病的诊断手段
过去：主要依靠与物质代谢相关的各种酶的 生物化学方面的诊断
遗传代谢病分类
遗传代谢病分类遗传代谢病是一类由基因突变引起的遗传性疾病，主要影响人体代谢过程中的某些酶的功能。
这些酶的缺陷会导致物质的代谢紊乱，进而引发一系列病理变化。
根据病理生理学特点和临床表现，可以将遗传代谢病分为以下几类。
一、溶质转运缺陷类遗传代谢病溶质转运缺陷类遗传代谢病是由于细胞膜上溶质转运蛋白的缺陷或功能异常而导致的。
这类疾病主要表现为溶质在细胞内外的转运障碍，导致相应物质在体内的堆积或缺乏。
常见的溶质转运缺陷病包括镰状细胞贫血、先天性肾上腺皮质增生症等。
二、酶缺乏类遗传代谢病酶缺乏类遗传代谢病是由于某种关键酶的缺失或功能异常而引起的。
这类疾病主要表现为某种物质代谢途径的阻断或受限，导致代谢产物的积累或缺乏。
常见的酶缺乏病包括苯酮尿症、甲状腺功能减退症等。
三、酶活性异常类遗传代谢病酶活性异常类遗传代谢病是由于某种酶的活性降低或异常变化而引起的。
这类疾病主要表现为代谢途径中某些物质的代谢速率异常，导致代谢产物的异常积累或缺乏。
常见的酶活性异常病包括乳糖不耐症、半乳糖血症等。
四、维生素、微量元素代谢异常类遗传代谢病维生素、微量元素代谢异常类遗传代谢病是由于维生素或微量元素代谢途径的缺陷而引起的。
这类疾病主要表现为维生素或微量元素在体内的缺乏或过量，导致一系列相关症状的出现。
常见的维生素、微量元素代谢异常病包括维生素D依赖性佝偻病、铜代谢异常病等。
五、储存物质代谢异常类遗传代谢病储存物质代谢异常类遗传代谢病是由于特定物质的代谢异常导致该物质在细胞内的过度积聚而引起的。
这类疾病主要表现为特定物质在细胞内的沉积，导致相关器官和组织的功能障碍。
常见的储存物质代谢异常病包括糖原累积症、脂质沉积症等。
六、能量代谢异常类遗传代谢病能量代谢异常类遗传代谢病是由于能量代谢途径的缺陷导致能量供应不足而引起的。
这类疾病主要表现为能量代谢的障碍，导致机体能量不平衡和相关病理生理变化。
常见的能量代谢异常病包括线粒体脑肌病、糖尿病等。
遗传病学与代谢性疾病的关系
遗传病学与代谢性疾病的关系遗传病学是一门研究基因、遗传变异及其在人类疾病中的作用的学科，而代谢性疾病是一类由人体新陈代谢失衡导致的疾病。
这两者之间存在密切的关系，许多代谢性疾病被证实与基因突变有关。
1. 介绍遗传病学是研究遗传物质传递和变异规律的学科，也叫遗传学。
它的主要任务是研究基因、遗传变异及其在人类疾病中的作用，揭示疾病的遗传规律和机制。
代谢性疾病是一类由于人体内的新陈代谢失衡所导致的疾病，如糖尿病、高血脂症、高尿酸血症等。
2. 遗传病学及其在代谢性疾病中的作用糖尿病是一种由基因突变和生活方式等多种因素共同作用导致的代谢性疾病。
研究表明，糖尿病患者中具有祖父母或父母糖尿病家族史的比例较高，而且各种类型的糖尿病都有不同的遗传形式。
例如，1型糖尿病多与HLA基因有关，2型糖尿病则与多个基因以及生活方式等因素有关。
高血脂症也是一种由于基因突变和环境原因等共同作用导致的代谢性疾病。
有研究表明，一些高血脂病人身体内的一种酶缺失，而这种酶的缺失是由某些基因突变所导致的，因此这种高血脂症具有遗传性。
3. 遗传病学在代谢性疾病防治中的应用随着基因技术的不断进步，利用遗传学技术对代谢性疾病的预防和治疗越来越受到瞩目。
例如，临床上已经应用的基因检测技术可以快速、准确地检测某些疾病的遗传风险，为疾病的早期预防和治疗提供了有力的支持。
此外，现在已经开发出了许多与代谢性疾病相关的基因药物或生物治疗技术。
这些技术利用遗传学原理和技术，能够针对患者个体基因变异的特点，对代谢性疾病进行治疗和预防。
4. 总结综上所述，遗传病学和代谢性疾病之间存在着密切的关系。
遗传变异是导致代谢性疾病的一个重要因素，而代谢性疾病的发生、发展又进一步改变个体基因的表达。
因此，遗传病学在代谢性疾病的预防、治疗和研究方面都具有非常重要的意义。
遗传代谢性疾病的研究与治疗
遗传代谢性疾病的研究与治疗遗传代谢性疾病是一类较为特殊的疾病，是由于人体遗传物质的缺陷导致的一系列身体功能障碍。
这类疾病一般都是由于某些特定基因的突变引起，其发病率在全球范围内大约为3000例/100万人，而且大多数都是儿童患者。
这些疾病使用传统疗法难以控制和治愈，所以针对这些疾病的治疗方案仍然是一个亟待解决的难题。
一、遗传代谢性疾病的分类遗传代谢性疾病可以分为两类：核酸代谢和氨基酸代谢。
核酸代谢疾病是由核苷酸代谢出现失调引起的。
在核酸代谢疾病中，嘌呤代谢紊乱是最常见的一种。
相对来说，氨基酸代谢疾病的类型则更加多样。
相应地，氨基酸代谢疾病一般分为以下几类：酪氨酸代谢、甲酰亚胺代谢、赖氨酸代谢、异亮氨酸代谢等。
二、遗传代谢性疾病的症状由于遗传代谢性疾病的发病原因不同，所以其临床症状也大不相同。
但是，不同类型的遗传代谢性疾病一般都有以下几个共同的症状：1. 肝脾肿大：由于肝脏和脾脏代谢能力下降，儿童患者的肝脾常常会肿大。
2. 呼吸衰竭：由于机体能量代谢障碍，儿童患者的心脏和呼吸系统经常处于极度疲惫状态。
3. 焦虑抑郁：由于身体机能障碍，儿童患者常常会有不安和抑郁等心理问题。
三、遗传代谢性疾病的治疗方法传统的遗传代谢性疾病治疗方法主要是通过药物疗法和手术进行治疗，然而这类疾病的发病原因复杂，而且多数是由单基因突变引起的，所以单独采用药物和手术治疗效果并不理想。
因此，近年来许多学者开始深入研究遗传代谢性疾病基因治疗方法。
基因治疗是一种新型的治疗方法，它能够更直接地影响患者的真正发病基因。
这种治疗方法是通过嵌入健康基因或使用RNA干扰技术来修补或静默患者突变的基因，从而缓解或治愈患者的症状和并发症。
基因治疗综合利用了遗传学、分子生物学、免疫学、生物化学和药物学等学科的技术，可以大大提高治疗效果。
另外，由于遗传代谢性疾病的发病机制很大程度上与营养代谢相关，个性化营养治疗也成为治疗遗传代谢性疾病的一种有效手段。
遗传代谢病的临床特点
遗传代谢病的临床特点
1. 遗传代谢病的一个临床特点是症状多种多样啊！就好像孩子可能一会儿这里不舒服，一会儿那里不对劲。
比如一个本来好好的宝宝，突然变得很没精神，吃奶也不好了，这多让人揪心啊！
2. 很多时候发病特别早呀！这不像是普通疾病慢慢出现症状，而是可能一出生没多久或者很小的时候就有表现啦。
就像小树苗刚长出来不久就出现了问题一样，多让人心急呀！
3. 病情还可能会反复呢！今天看着好点了，明天说不定又严重了，这可太折磨人了！就好似天气时好时坏，让人捉摸不透。
比如昨天孩子还能玩会儿，今天就又病恹恹的了。
4. 遗传代谢病还可能对孩子的生长发育产生巨大影响啊！这就像给孩子的成长之路设置了重重障碍，能不让人担心嘛！原本该长个的时候不长，智力发展也比别人慢，多着急啊！
5. 治疗起来也不容易呀！真的不是简单吃点药就能好的。
这简直就像攀登一座难以逾越的高峰，得付出好多努力呢！需要长期的治疗和精心的照顾，家长得多辛苦啊！
6. 它还可能会导致一些严重的后果呢！这就如同在平静的生活中突然扔下一颗炸弹，太可怕了！像是出现严重的器官损伤甚至危及生命，想想都觉得可怕呀！
7. 遗传代谢病真是让人又无奈又焦急呀！简直就是家长心中的一块大石头。
但是我们不能放弃呀，要努力去应对，给孩子最好的关爱和照顾，帮助他们战胜病魔！
我的观点结论：遗传代谢病复杂多样且危害较大，但我们要积极面对，尽最大努力去帮助患儿。
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21—三体综合征临床表现
智力低下 特殊面容 体格发育迟缓 四肢畸形 其他
21
—
三
正常人
体
综
合
征
肤
纹
特
21-三体
点
21-三体综合征细胞遗传学
按核型分析分3类： 标准型 95％ 易位型 2.5％～5％ 嵌合型 2％～4％
正常染色体核型
46,xy
标准型21三体
47，xy+21
14/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解
嵌合型
46,xx(xy)/47, xx(xy)+21
诊断
特殊面容 智能及体格发育落后 皮纹特点 确诊依据染色体核型分析*
21-三体综合症与甲低的鉴别
共同点: 嗜睡, 喂养困难,体格及智能发育落后,出牙迟,
前囟大,闭合延迟,伸舌
不同点:
21-三体综合症
甲低
面容
特殊愚笨面容
粘液水肿面容
体温
正常
偏低
皮肤
六、治疗
治疗原则：立即给予积极治疗，治疗愈早， 效果愈好
停母乳 低苯丙氨酸饮食，phe摄入量400mg/d 每周查1次phe，控制在 5~10mg/dl，病情稳定 后 2～4周查1次 苯丙氨酸为必需氨基酸，不可过度限制 注意贫血、低血糖等并发症 BH4缺乏型还需药物治疗
母亲年龄
20～24岁 25～29岁 30～34岁 35～39岁 40～44岁 45岁以上
每次生育 的危险性 1/1600 1/1350
1/800 1/600 1/100 1/50
21—三体综合征
先天愚型 Dowபைடு நூலகம்综合症
一呆 二吊 三头小 四高 五低 六落后
21-三体综合症患者
21-三体综合症患者
苯丙酮尿症
Phenylketonuria PKU
一、概况
氨基酸代谢障碍中较常见的一种 PKU是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致 ， 患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物 常染色体隐性遗传 发病率随种族而异，我国1/16500
二、病因
1、典型PKU: 苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏 占绝大多数
2、BH4缺乏型： GTP环化水合酶（ GTP－CH） 6－丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6－PTS） 二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等酶缺乏
与脑瘫鉴别
外貌 无特殊面容，皮肤白 发黄 与白化病鉴别
其他 呕吐，湿疹样皮疹，尿液、汗液 有鼠尿味 与佝偻病鉴别
五、实验室检测
1、新生儿期筛查：Guthrie试验，哺乳3日
2、尿三氯化铁试验：筛查法，测尿中苯丙酮酸， 当血中苯丙氨酸浓度达16mg/dl才阳性，间歇性
3、2，4 - 二硝基苯肼试验 3、血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析 4、尿蝶呤分析 5、酶学诊断 6、DNA分析
尿味 黑色素
白化表现
多巴
多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素
神经介质
脑发育、脑功能受抑
L-谷氨酸脱羧酶
5-羟色胺脱羧酶
r-氨基丁酸
5-羟色胺
智力低下、神经系统症状
酪氨酸羟化酶
多巴胺脱羧酶
多巴胺
去甲肾上腺素、
四、临床表现
出生时大多正常，3～4个月出现各种症状
神经系统 ※智能发育落后，1/3伴发癫痫，
80％脑电图改变
46，xx(xy),-14,+t(14q21q)
\
21
21 及染 其色 子体 女平 核衡 型易 图位 解携
带 者
46，xx(xy),-21,+t(21q21q)
21-三体综合征细胞遗传学
标准型
47，xx(xy)+21
易位型
D/G易位 46，xx(xy),-14,+t(14q21q) G/G易位 46，xx(xy),-21,+t(21q21q)
占1％左右
三、发病机制
苯丙氨酸及 其旁路代谢 产物
苯丙氨酸 苯丙氨酸 转氨酶 苯丙酮酸
（正常极少）
苯丙氨酸羟化酶
蓄积于血 酪氨酸 酪氨酸酶 多 及脑脊液 神经 （黑色素细胞）巴
多巴醌 毛发变黄
某些酶活性
肾上腺 酪氨酸羟化酶 髓质
肤白 巩膜色浅
大量由尿中排出
苯丙 酮尿
苯乙酸 由尿排出 特殊
吲哚醌 聚合
细腻
粗糙
皮纹
通贯掌,atd角增大
无特殊
腹胀便秘
无
有
伸舌原因
硬腭小
舌体胖大
21-三体综合征治疗
无有效治疗方法 预防感染，加强训练 手术矫正伴发畸形
21-三体综合征遗传咨询
标准型再发风险率与普通人群相同为1％， 一般父母无需做染色体核型分析
易位型患儿的父母应进行核型分析 母方D/G易位，10％的风险率 父方D/G易位，4％的风险率 21/21易位携带者下一代100％患病
遗传性疾病
中国医科大学盛京发育儿科 赵云静
正常染色体核型
遗传性疾病分类
染色体病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体病
遗传性疾病分类
基因病
¾ 单基因病 ¾ 线粒体病 ¾ 分子病 ¾ 多基因遗传病
染色体病 体细胞遗传病
主要染色体畸变综合征
染色体畸变的原因
孕母年龄过大 接触放射线 病毒感染 化学因素 遗传因素