药理学-糖尿病治疗药物及其研究进展

尿作用，格列本脲则有利尿作用。
[用途]
1. 糖尿病：主要用于单用饮食治疗不能控制， 且胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿
病；对于胰岛素耐受的病人与胰岛素合
用，可减少胰岛素用量。
2. 氯磺丙脲可用于治疗尿崩症，与氢氯噻
嗪合用可增强疗效。
[不良反应]
1.胃肠道反应：常见有上腹部不适、食欲不 振、恶心、腹痛、腹泻等，减量后反应可 减轻。 2. 过敏反应：皮疹、光敏性皮炎，少数病人
可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞
减少等，应注意定期检查肝功能和血象。
3.中枢神经系统：精神错乱、嗜睡、眩 晕、共济失调等。
4.用量过大引起持久性低血糖反应，以 氯磺丙脲为甚。
[药物相互作用]
水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲
氨喋呤等与血浆蛋白结合率较高的药物，
可使本类药物游离型增多，作用增强而诱
Hale Waihona Puke 慢而弱，只宜用于轻、中型糖尿病，不能完
全替代胰岛素。
一、磺酰脲类
第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860）、醋磺
己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲；
第 二 代 ： 格 列 本 脲 （ 优 降 糖） 、 格 列 吡 嗪
（美吡达）、格列齐特（达美康）等； 第三代：格列美脲（亚莫利）。
[药动学]
• 口服易吸收，血浆蛋白结合率很高(90～99 ％)，多数在肝内代谢，氧化成羟基化合物， 随尿排出。其中甲苯磺丁脲作用最弱，维持 时间短；而氯磺丙脲t ½最长，排泄慢，每日
外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效，多
见于青少年，亦称幼年性糖尿病。
• 2 型糖尿病：多因与正常细胞受体结合减 少，胰岛素相对缺乏所致， 20-30 ％病人
需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治
疗即可。糖尿病人的临床特征为糖耐量降 低，血糖过高，糖尿等，表现为多食、多
饮、多尿。
• 糖尿病及其并发症的发生率越来越高，已 成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位的 常见病和多发病。WHO报告，全世界目前 约有1.5亿糖尿病患者，预测2025年将上升 到3亿。我国现有糖尿病患者约3千万，居 世界第二位（印度第一，美国第三）。因 此对此病发病机制、预防、治疗等的研究， 是医学界的重大课题之一。
质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要
特征，久病可引起多系统损害。
• 病因和发病机制：遗传、环境、自身免疫
等因素及其相互作用可能参与发病过程。
•
类型：1型DM（胰岛素依赖型，IDDM） ， 2 型 DM （非胰岛素依赖型， NIDDM ），特 殊类型DM，妊娠DM （GDM）
• 1 型糖尿病：胰岛素分泌绝对不足所致，需
发低血糖。氯霉素、异烟肼等肝药酶抑制
剂，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期
延长。丙磺舒、青霉素和别嘌呤醇等从肾
小管分泌排出的药物，可阻碍氯磺丙脲的
排泄而使半衰期延长。
二、双胍类
临床应用的有苯乙双胍（苯乙福明， 降糖灵）和二甲双胍（甲福明，降糖 片）。
[体内过程]
• 苯乙双胍口服易吸收，生物利用度 50 ～ 70%，2-3 h血药浓度达高峰，t
型糖尿病。
2. 纠正细胞内缺钾和治疗高钾血症：将葡萄 糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液)静滴， 促进 K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提 供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常， 减少死亡率。由于胰岛素及葡萄糖进入细 胞转变为糖原时，可将 K+带入细胞，故可 将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血 钾症。
低血糖；
• γ细胞：5％，生长抑素； • PP细胞：很少，分泌胰多肽。 • 二、分泌的调节
• 血糖↓：胰高血糖素↑；
• 血糖↑：胰高血糖素↓，胰岛素↑。 • 血中氨基酸↑：胰岛素↑，血糖↓；同时胰高 血糖↑ ，防止低血糖。
• 三、糖尿病的发生与类型
• 糖尿病（DM）：是胰岛素分泌绝对或相对 不足，引起糖、脂肪、蛋自质、水及电解
• 【体内过程】 口服无效，因易被消化酶破 坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低于10 ％， t1/2约10min。起效为0.5～1h，1～5h 作用达高峰，持续5～8h。静注作用出现快， 但消失也快，血浆t1/2小于9min。主要经肝、 肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键， 再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也 可被肾胰岛素酶直接水解。
只需给药一次；格列本脲作用较强，可维持
12-24h，每日只需给药1-2次。
[作用机制]
主要通过刺激胰岛 β 细胞释放胰岛素而起 作用。磺酰脲类与胰岛β细胞表面磺酰脲受
体结合，使与之相偶联的 ATP 敏感性 K+ 通
道阻滞，膜去极化而使电压敏感性 Ca2+ 通
道开放，Ca2+内流而引起胰岛素释放。
[药理作用]
3. 皮下注射4U胰岛素，刺激胃酸分泌，增加
食欲，促进蛋白质合成，促进康复。 4. 注射大剂量胰岛素引起低血糖休克，是50 年代治疗精神分裂症的方法（除电休克外，
当时尚未发明氯丙嗪）现已不用。
[不良反应]
1．低血糖反应：胰岛素过量所致。表现为 饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、 震颤、情绪不稳等， 严重时出现低血糖 休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者 可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗 （50%）葡萄糖。长效胰岛素降血糖作用 缓慢，一般不会出现低血糖症状。
1. 对正常人和糖尿病人都有降糖作用，
因是通过刺激胰岛素释放而起作用
（间接作用），所以要求有 30% 以 上的正常β细胞，对胰岛功能丧失或
胰腺切除者无效。
2. 增强胰岛素的作用包括：①提高靶细胞对
胰岛素敏感性（受体数目和结合力）；②
抑制胰高血糖素的分泌；③减少胰岛素与 血浆蛋白结合以及肝对胰岛素的消除，使 游离型胰岛素增多。 3. 氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌而有抗利
1/2
3小时，
作用持续4-6 h，主要在肝脏代谢，约1/3原 型随尿排出。二甲双胍作用短，在体内不
与蛋白结合，不被代谢，从尿排出。
[药理作用]
1. 抑制葡萄糖在小肠的吸收； 2. 加强周围组织对葡萄糖的摄取和利
用，促进肌肉组织的无氧酵解；
3. 抑制胰高血糖素的释放； 4. 抑制糖原异生。 5. 提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑
第二部分 胰岛素
• 胰岛素(insulin)由胰岛β细胞分泌，相对分子量
为56000 的小分子酸性蛋白质，由含 21 个氨基
酸的 A 链和含 30 个氨基酸的 B 链通过二硫键相
连。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。现已 有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年） 第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外， 还可将猪胰岛素 B 链第 30 位的丙氨酸用苏氨酸 替代而获得人胰岛素。
体，使胰岛素的结合减少；也可能是胰岛素
受体数目减少；或是靶细胞膜上葡萄糖转运
系统失常。
发生耐受性需换用其它动物胰岛素或改
用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。 • 4．皮下注射用药，局部可出现红肿、 硬结和皮下脂肪萎缩等，所以应有计
划地更换注射部位。
第三部分 口服降血糖药
• 常用的有磺酰脲类和双胍类，以及糖苷酶抑 制剂、胰岛素增敏剂等新型口服降血糖药。 特点是可口服，使用较胰岛素方便，但作用
• ② 促进葡萄糖的酵解和氧化；
• ③ 加速糖原合成，抑制糖原分解；
• ④ 拮抗高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素 的糖异生作用。 • 2．脂肪代谢 降低血脂。
• ① 促进脂肪合成；
• ② 抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游
离脂肪酸和酮体；
• ③ 增加脂肪酸和葡萄糖转运，利用增加。
• 3．蛋白质代谢 正氮平衡。 • 增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时
2．过敏反应：动物来源的胰岛素为异体蛋 白，有抗原性，进入人体后可产生相应抗 体（IgE）而引起过敏反应，约35％可出 现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发 生过敏性休克。可用H1受体阻断剂和糖皮 质激素治疗。用人胰岛素和提高制剂纯度，
可减少过敏反应。
3．耐受性 急性耐受主要是机体处于应激状 态（创伤、 感染、手术、情绪激动等）所致。 处理办法是消除诱因并加大胰岛素用量。慢 性耐受可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗
2012年执业药师继续教育
-药理学(1)
-糖尿病治疗药物及其研究进展
2012-5-1 张庆柱
第一部分 胰腺内分泌与糖尿病
• 一、胰岛的构成与功能 • 胰岛：胰腺腺泡之间散在的细胞团，内含4 种细胞。 • α细胞：20％，胰高血糖素，促进糖原分解 和糖异生，升高血糖； • β细胞：75％，胰岛素，促进合成代谢，降
• [药理作用]
• 1．降血糖作用：为细胞核过氧化物酶体增 殖活化受体γ(PPARγ)的选择性激动药，与
PPAR γ结合后，激活胰岛素反应基因，改
善胰岛素抵抗。 • 2．纠正胰岛素抵抗病人的脂质代谢异常。
【临床应用】
• 对尚有一定胰岛功能、以胰岛素抵抗为主
的患者和其他降血糖药疗效不佳的Ⅱ型糖
尿病人，可单独使用也可与胰岛素或其他 口服降血糖药物合用。尤其适用于合并高
血压、血脂异常的患者应用。
【不良反应】
• 主要有嗜睡、水肿、体重增加、头痛、 肌肉和骨骼痛以及胃肠道刺激症状， 与胰岛素合用时较为明显。活动性肝
病和血清转氨酶增高者禁用。
第四部分 其他新型降糖药
• 一、苯甲酸类衍生物 • 瑞格列奈、那格列奈。 • [药动学]
• 口服后快速吸收，主要由肝脏代谢，代谢
【不良反应】
有肠胀气、腹痛、腹泻等胃肠道反应 。服药 从小剂量开始，逐渐加量可减少上述反应。 个别亦可出现低血糖反应。
四、胰岛素增敏剂
• 包括罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩 格列酮等。对胰岛素分泌没有影响，需要 有胰岛素存在时，才能产生效应。主要通
过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性