WT1基因与肾母细胞瘤的研究

WT1基因与肾母细胞瘤的相关研究谭瑜摘要：肾母细胞瘤也称为Wilms’瘤，起源于未分化的后肾胚胎，是小儿腹部最常见的恶性肿瘤之一。

WTl基因是最早发现与肾母细胞瘤发生、发展有关的抑癌基因。

尽管肾母细胞瘤患者中WTl基因突变的频率并不高，但伴有WTl基因突变对患者的临床表型、病理类型等有重要的影响。

关于肾母细胞瘤发生机制的假说包括“二次突变学说”，对于少数的WT1基因突变引起的肾母细胞瘤病例符合此理论。

肾母细胞瘤相关基因的研究为临床治疗及预后的预测提供新思路, 随着研究肾母细胞瘤某些基因如WT1基因的分子生物学机制深入,肾母细胞瘤的生物治疗呈现出良好前景。

关键词：WTl基因；肾母细胞瘤；二次学说；治疗肾母细胞瘤也称为Wilms’瘤，起源于未分化的后肾胚胎，是小儿腹部最常见的恶性肿瘤之一，占小儿泌尿系肿瘤的首位。

国外文献报道约10000名活产儿中即有1例，约占小儿恶性肿瘤的6％~7％，约75％的患儿发病年龄在5岁以下，平均发病年龄3.5岁，约l％～2％有家族遗传性。

［1］1. 肾母细胞瘤从胚胎学上来说，持续存在的后肾胚基未能分化为肾小球及肾小管并呈不正常的增殖、发展为肾母细胞瘤。

肾母细胞瘤来自多能干肾细胞前体, 能产生未分化胚细胞、原始上皮组织、间质组织等。

肾母细胞瘤为儿童泌尿系统最常见的肿瘤,占小儿实体瘤的8% , 占儿童泌尿系统的80%。

多在1- 5岁发病, 发病高峰在3-4岁, 新生儿和成人肾母细胞瘤罕见。

临床上多以偶然发现的腹部肿块为肾母细胞瘤的首发症状, 约10% - 15% 的患者以血尿为第1症状。

静脉肾盂造影可发现肾盂变形和肾钙化灶。

B超和CT可帮助了解有无周围侵润，而且Wilm’s瘤易转移至肺、肝等, 故还应做相关检查。

［2］腹部肿块、腰痛或腹痛、血尿、高血压、先天性虹膜缺乏及消瘦和贫血面容和不规则发热是肾母纤维瘤的主要临床症状。

［3］2.WTl基因WTl基因是最早发现与肾母细胞瘤发生、发展有关的抑癌基因，目前认为WTl 基因是一种双重作用的转录调控因子，而WTl蛋白在胚胎肾脏的分化、发育过程中起到了重要的作用。

2.1 WTl基因的结构与功能WTl基因定位于11p13，由lO个外显子组成，长约5503bp，编码一种锌指结构的转录因子。

WTl基因在白血病和实体瘤如肺癌和乳腺癌等中高表达，且在这些恶性肿瘤中起癌基因作用，提示WTl蛋白可作为一个新的过度表达的肿瘤抗原。

［4］2.2 WTl基因与肾母细胞瘤的关系WT1基因是第一个证实与肾母细胞瘤相关的基因，而且在胚胎肾的分化发育中也起到了非常重要的作用。

如果在胚胎肾分化时期后肾胚基细胞WT1基因的表达发生障碍，就可能导致后肾胚基细胞分化停滞，甚至因后肾胚基细胞增生因子的抑制减弱而导致胚基细胞过度增生而形成肾母细胞瘤［5］WT1蛋白通过上调维生素D受体的mRNA和蛋白质水平，从而加强1,25-二羟维生素D3促进细胞分化的功能[6]。

结缔组织生长因子(CTGF)基因可能也是WT1的一个靶基因, 这是一种可以刺激成纤维细胞增殖和分泌胶原的生长因子, 实验表明WT1可以抑制其表达[7]。

WT1变异约占Wilms瘤总数的10%［8］。

WT1基因突变的肾母细胞瘤常伴有先天性畸形综合征。

WAGR综合征(Wilms 瘤、无虹膜症、泌尿生殖系统发育异常和智力障碍)是一种近邻基因缺失综合征, 涉及到WT1, PAX6 及11p13 区域其他基因［9］，其发生肾母细胞瘤的危险性达到30%。

Gronskov 等［10］发现散发的无虹膜病人即单纯的PAX6基因突变产生肿瘤的危险性较小, 伴WT1基因缺失才会发生肾母细胞瘤。

Schumacher等对86例肾母细胞瘤患儿进行研究后发现，在肾母细胞瘤的不同病理组织学类型中，WT1基因突变的发生率有明显差异。

WT1基因突变的患儿中，63％的组织类型为间叶为主型，14％为混合型(包含间叶、上皮、胚芽三种成分)，6％为胚芽为主型。

研究还发现，在间叶为主型肿瘤细胞的细胞核内缺乏野生型WTl蛋白，从而导致WT1蛋白功能缺陷，而在胚芽为主型的肿瘤细胞细胞核中，却存在野生型WTl蛋白，这可能是由于前者野生型WT1等位基因的缺失所致。

WT1基因突变使胚芽细胞不能向上皮细胞分化而向间叶细胞分化，从而导致间叶为主型肾母细胞瘤的产生。

［11］3. 肾母细胞瘤发生机制——二次突变学说1971年Knudson提出二次突变学说,可以用来解释肾母细胞瘤发生机制。

二次突变学说认为恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。

遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。

在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变（somatic mutation)。

两次突变相加，即可完成始动（imitation)，而从良性细胞变成恶性细胞。

恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进,形成恶性细胞克隆，构成恶性肿瘤。

因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。

4.肾母细胞瘤的治疗肾母细胞瘤相关基因的研究为临床治疗及预后的预测提供新思路。

肾母细胞瘤患者通过综合治疗包括手术、化疗和放疗获得较高治愈率[12]目前普遍认为在85%以上[13] ,但放化疗的近期和远期毒副作用相当严重, 如骨髓抑制、胃肠道反应及某些药物的特殊毒性。

而影响预后的关键因素是临床分期, 而临床分期中淋巴结转移、远处转移及双侧病变均是预后不良的因素, 但有时远处转移部位对预后的影响亦有不同, 如有研究显示肝脏受累的患者预后较肺受累者差。

[14]不同的肿瘤组织学类型影响着肿瘤的恶性程度及对化疗药物的敏感性，是决定患儿预后的重要因素。

虽然普遍认为间叶为主型患儿的预后大致良好，但这些患儿在确诊时瘤体大多已经十分巨大了，而且如同胎儿横纹肌瘤型肾母细胞瘤患儿，对化疗药物相对不敏感。

但有时肿瘤的侵袭性和对化疗药物的敏感性又是有区别的，Beckwith等发现皮为主型肾母细胞瘤的侵袭性相对较低，但到了肿瘤晚期对化疗药物具有耐药性，其病死率反而高于其他侵袭性较高的组织学类型。

Nakadate 等[15]研究后认为间叶为主型的肾母细胞瘤患儿，不但生殖细胞，而且体细胞也同样容易出现WT1基因的缺失突变。

所以对发病年龄早、组织类型为间叶为主型的肾母细胞瘤患儿，应该进行WT1基因突变的筛查。

［11］肾母细胞瘤的治疗需要多学科协作、配合。

早期发现、提高诊断水平从而降低患者确诊时的临床分期，手术基础上配合个体化的综合治疗, 治疗后的定期随诊等都对改善患者的预后起到积极的作用。

［16］随着研究肾母细胞瘤某些基因如WT1基因的分子生物学机制深入,肾母细胞瘤的生物治疗呈现出良好前景。

5.结语肾母细胞瘤的发生可能是多因素共同作用的结果。

要根治肿瘤，就必须清除肿瘤的源头, 也就应当研究基因变异和抑癌基因的功能。

如能提前通过检测鉴别这些抑癌基因是否发生突变，目前可以帮助医生更好地预测肿瘤复发危险,制定针对性更强的治疗方案，将来可进行基因治疗来控制。

人们对WTl等基因的研究将更加深入，为肾母细胞瘤的诊断、治疗及预后的改善带来新的突破。

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