组胺H1受体拮抗剂研究进展
药理学g03-4第四节 组胺H1受体拮抗剂
来源
..安定药羟嗪的主要代谢产物
– –氧化
盐酸西替利嗪 合成
Cl NH
N
Cl 1.KOH 2.HCl
Cl Cl(CH2)2OCH2CN
K2CO3
N N
O O
OH
2HCl
N
N
O
N
• 作用特点 • ..选择性作用于H1受体
– –作用强持久
• ..非镇静性抗组胺药
– –不易透过血脑屏障 – –进入中枢的量极少
(OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过 敏药。 • 2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值。 • 2006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静 类抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第 一品牌。
氯雷他定 Loratadine
N CN
t-BuOH H2SO4
1) n-BuLi/NaBr, THF
咪唑斯汀 Mizolastine
不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体 拮抗剂
– 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制 其它炎性介质的释放。
– 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体 重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的 4倍也未发现明显的心脏副作用。
O
N
2) Cl
Cl
NHBu-t
O N
NHBu-t
Cl POCl3
N CN
Cl
Cl
Cl 1) ClMg
N
O N
PPA
N
2) HCl
N N
PPA, P2O5
N O
Cl O
N COOC2H5 Zn, TiCl4
ClCOOC2H5
Cl N
N OO
5 哌嗪类 H1受体拮抗剂
抗组胺药的发展变化及其作用特点
抗组胺药的发展变化及其作用特点第一代抗组胺药以氯苯那敏.苯海拉明.异丙嗪三者为代表，它们都是H1受体拮抗剂，曾经为临床防治变态反应疾病起过非常重要的作用。
而今天它们渐渐淡出临床，被第二代第三代抗组胺药所替代。
现将抗组胺药的发展变化及其作用特点一一做以综述。
1933年发现第一代抗组胺药吡并生.1937年发展出乙二胺以来，先后不断发展出的氨基醚类.呱嗪类.吩噻嗪类.丙胺类.呱啶类都成为这个大家族中的成员，形成了一个较为庞大的抗组胺系统。
这些H1受体拮抗剂通常被称为传统的经典抗组胺药。
传统的抗组胺药在发生抗组胺作用的同时，亦对中枢神经系统有抑制作用。
因此用药后困倦的不良反应特别明显，它们中的大多数还有抗乙酰胆碱作用，能抑制腺体分泌，故有口干.咽干等不良反应。
为了克服传统抗组胺药的缺点，这些年来通过化学结构修饰合成了一些新型抗组胺药。
有的是从传统抗组胺药衍生而来，有的则是完全崭新的药物结构。
它们的共同药理，都是通过拮抗H1受体而产生药效。
但第二代抗组胺药作用时间更长.不良反应更小。
最早面向临床的第二代抗组胺药特非那丁是新型非镇静性抗组胺药。
它是呱啶类化合物，所以仍保留呱啶的基本化学结构。
它对H2受体无活性，所以对胃液分泌.心功能等都无影响，也未发现它有抗胆碱能和抗5-羟色胺作用。
动物试验表明，它的不良反应很小，因此被认为是一种较为安全的新型抗组胺药，但它的抗组胺效用可能稍逊。
其后发现的阿司咪唑也是一种全新的非镇静性抗组胺药。
它的结构与传统抗组胺药完全不同，从而使它不具有传统抗组胺药的嗜睡等不良反应，它对H1受体的拮抗有很强的特异性，并且药效维持时间长。
但由于有时会引起心律失常，现使用频率正在逐年递减。
1998年在欧洲率先上市的咪唑斯汀，是一种具有抗组胺和抗过敏炎症介质双重作用的第二代新型抗组胺药。
通过大量的实验研究表明，咪唑斯汀与组织胺H1受体的亲和力极强，并且可以抑制肥大细胞组织胺的释放，是一个强效的.高选择性的组织胺H1受体拮抗剂。
组胺H1受体拮抗剂比拉斯汀
组胺H1受体拮抗剂比拉斯汀
刘晓庆;邢爱敏
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2010(34)7
【摘要】比拉斯汀(bilastine)为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂,目前正在欧洲进行其治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹的注册前准备工作,同时在美国进行Ⅱ期临床研究,考察其对季节性变应性鼻结膜炎的疗效.在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明:本品安全性良好,无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性.
【总页数】3页(P331-333)
【作者】刘晓庆;邢爱敏
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R976
【相关文献】
1.养血润燥方合组胺H1受体拮抗剂治疗老年性皮肤瘙痒45例临床观察 [J], 王崇敏;黄文晖
2.组胺H1受体拮抗剂联合雷尼替丁治疗变态反应性皮肤病的临床效果观察 [J], 陈岩松
3.组胺H1受体拮抗剂与西米替丁用于变态反应性皮肤病患者治疗中的临床效果[J], 陈耐奋
4.组胺H1受体拮抗剂高通量筛选模型的建立及应用 [J], 史丽颖;陈瑶;丁辉;冯宝民;索天娇;张秀莉;梁鑫淼
5.抗组胺药物 H1 受体拮抗剂的临床药理学(一):组胺、组胺受体和抗组胺药物 [J], 张罗;韩德民;顾之燕
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组胺H1受体拮抗剂的临床应用及进展
４ ・２０Ｏ２
药 ＨＲ主要分布于平滑肌和毛细血管 ｔ 壁， 与变态反应性炎症有关。 因此 ， ． ＨＲ
拮 抗 剂 主 要 用 于 治 疗 变 态 反 直性 皮肤
类药被称为第一代抗组胺药．因其具
有镇静作用，故叉称镇静型抗组胺药 ， 目前国际上仍在应用的有３ 余种． ０ 常用 的有苯海拉明、扑尔敏 、去敏灵、异丙 嗪 安泰乐、赛庚啶 、酮替芬等 这些 药均有较好的抗组胺教应 ，价格便宜 ， 经济欠发达地区的患者容易接受。但这 些药的困倦、口干、舌燥 ．头昏等副反 应严重影响患者的生活质量 ，个别病人 甚至宁愿忍受疾病的痛苦 ，也不愿接受 药物副反应的折磨 因此 ． 这类药物不 可能有新的发展。为克服第一代抗组胺 药的缺点 ．药物学家不断地对其化学结 构进行改造，使分子极性增加 ，分子量 增大 ，脂溶性降低 ，对外周 ＨＲ选择性 ｔ
之一，这些药属一类可逆的 Ｈ Ｒ竞争性 药物 。根据其发展史将其分为第一代与 第二代。 ２ 世纪８ 年代以前进＾临床的ＨＲ ０ ０ 拮抗药的特点是： 与组胺具有乙胺基的 共同结构．故与组胺受体有亲和力，但 无内在活性： 脂溶性大 ，易透过血脑屏
增高 ．与Ｈ Ｒ的结合性加强 ，因而不能 透过血脑屏障 ，基本无中枢抑制效应和 抗 Ｍ胆碱能效应。这些药物于 ２ ０世纪 ８ 年代以后陆续进人临床，被称为第二 ０ 代抗组胺药，因其基本无镇静作用 ，故 又称非镇静型抗组胺药。
病，如荨麻疹。ＨＲ主要劳布干消化道 ２
分泌腺 ，其次是血管平滑肌及肥 大细
胞、嗜碱性粒细胞 淋巴细胞 、中性粒 细胞的细胞膜上，与消化性溃疡及某些
变态 反 应的 发生 有 关 因此 ，ＨＲ拮 抗
剂主要用于治疗消化性溃疡。ＨＲ拮抗 剂与Ｈ－ Ｒ拮抗药联 用有加强 Ｈ－ Ｒ拮抗药
第二代H1抗组胺类药物依巴斯汀
4
《化学通报》在线预览版
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HO
NH K2CO3 HO
组胺H1受体拮抗剂
12
活性更大而副作用更小的抗过敏药
此类药物具有如下基本结构，Ar可为苯基、对 位取代苯基或噻吩基；Ar′常为苯基或2-吡啶 基；R及R′常为甲基，也可环合成杂环。
乙二胺类基本结构
氨烷基醚类
CH3
N
*
O
CH3
可缓解支气管平滑肌痉挛，临床用于荨麻疹、过 敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、粘膜变态性疾病； 中枢抑制作用明显，有镇静、防晕动和止吐作用。
药物化学
组胺H1受体拮抗剂
过敏
过敏反应也称变态反应
2005年世界变态反应组织（WAO）公布了 对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调 查结果：在这些国家的12亿总人口中， 22%（2亿5千万）患有过敏性疾病。
世界卫生组织将过敏性疾病列为“21世纪 重点研究和预防的疾病”
组胺与组胺受体
• 过敏性疾病和消化道溃疡与体内的活性物 质——组胺有很大的关系
第一代抗组胺药
1933年
哌罗克生
发过巴斯德研究所的Faurneau 和Bovet发现哌罗克生 （Piperoxan） 缓解组胺诱导的支气管痉挛
11
乙二胺 氨烷基
类
醚类
丙胺类 三环类
乙二胺类
1943年
芬苯扎胺 phenbenzamine
活性不高 美吡拉敏 mepyramine
曲吡那敏 tripelennamine
2
N 互变异构体
+ H3O
NN H
单正离子 80%
+ H3O
N N+
H
H
双正离子
NH2
NH3+
NH3+
NN H
+ H3O
NN H
三代新型抗组胺
93
28
注：表中“有效”=显效+有效；“无效”=进步+无效。分析采用非参数方法Wilcoxon秩和检验。
非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹多中心临床研究结 论
非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹疗效肯定。 非索非那定与西替利嗪相比不良反应的发生率明显偏低,是一种安全
性药物。
盐酸非索非那定治疗急、慢性荨麻疹疗效观察
组别 有效（%） 无效（%） 精确概率 P值
A组 56(96.55) 2(3.45) 0.680 B组 56(93.33) 4(6.67) 合计 112(94.92) 6(5.08) 注：表中“有效”=显效+有效；“无效”=进步+无效
非索非那定治疗季节过敏性鼻炎多中心临床研究结论
试验组和对照组总体有效率及显效率比较，差别均无统计学意义 试验组和对照组对血、尿常规和肝、肾功能、血压、心率及心电图
组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此，含有
较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊
液中也有较高浓度。
肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激
能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。组胺与靶细胞上特异受体结
合，产生生物效应；
一、组胺 histamine
来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 药用是人工合成，2-(4-咪唑)乙基胺。 组胺受体有三种亚型：H1、H2、H3
)进行比较 入选患者136例，完成研究121例
非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹多中心临床研究
研究单位
• 中国人民解放军总医院 • 北京大学人民医院 • 首都医科大学同仁医院
采用随机、双盲、双模拟、平行、阳性对照的方法 口服非索非那定片60mg,2/日(A组),与西替利嗪片每日10mg(B组
药理学g034第四节组胺H1受体拮抗剂
第二代抗组胺药包括西替利嗪、氯雷他定等，它们在缓解过敏症状的同时减少了嗜睡等副作用。第二代抗组胺药 还具有抗炎作用，可以用于治疗慢性荨麻疹、湿疹等炎症性疾病。
第三代抗组胺药
总结词
第三代抗组胺药在疗效和副作用方面进一步优化，代表药物有左西替利嗪、非索非那定 等。
详细描述
第三代抗组胺药具有更高的选择性和特异性，能够更准确地阻断组胺受体，减少对其他 受体的影响。它们通常具有更好的耐受性和安全性，适用于儿童、老年人及肝肾功能不
第一代抗组胺药
总结词
第一代抗组胺药是最早的抗组胺药物， 代表药物有苯海拉明、氯苯那敏等。
VS
详细描述
第一代抗组胺药通过阻断组胺受体来缓解 过敏症状，如皮疹、瘙痒、水肿等。但它 们具有镇静、嗜睡、乏力等副作用，且长 期使用可能导致耐药性。
第二代抗组胺药
总结词
第二代抗组胺药相较于第一代具有更好的疗效和更少的副作用。
药理学g034第四节 组胺h1受体拮抗剂
目录
• 组胺H1受体拮抗剂的概述 • 组胺H1受体拮抗剂的种类与药物 • 组胺H1受体拮抗剂的临床应用 • 组胺H1受体拮抗剂的副作用与注意事项 • 组胺H1受体拮抗剂的研究进展与未来展
望
01
CATALOGUE
组胺H1受体拮抗剂的概述
定义与特性
定义
组胺H1受体拮抗剂是一种药物， 通过与组胺H1受体结合，拮抗组 胺的作用，从而缓解过敏反应。
这类药物具有镇静作用，可能导 致服药者出现嗜睡、乏力等症状 ，影响日常生活和工作。
组胺H1受体拮抗剂可能导致口干 ，使人口渴难耐，需要多喝水来 缓解。
不良反应
01
02
03
眼干
这类药物可能引起眼干症 状，导致眼部不适，如干 涩、痒痛等。
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组胺H1受体拮抗剂研究进展
由于近年来变态反应性疾病有增加趋势，人们对进一步开发研究组胺H1受体拮抗剂寄予希望，据统计，目前上市和正在进行临床试验的组胺H1受体拮抗剂约有8个，现简述如下：
1.fexofenadine hydrochloride 系美国Hoechst Marion Roussel公司研制成功的无镇静作用的抗组胺药，已于1996年在美国首次上市，获准用于季节性变态反应性鼻炎。
本品是特非那定的活性代谢产物，其抗组胺活性约为特非那定的30％，但不会干扰肌细胞K＋通道，对心血管系统无不良影响，没有致心律不齐作用。
药代动力学研究显示，该产品在人体内可进一步代谢为特非那定的酮酸代谢物，性别、年龄对药代动力学参数影响不大，人体对其耐受性良好，口服吸收后大部分从粪中排泄，少量从尿中清除，血药浓度达峰时间为1.42小时，最大血药浓度为167ng/ml。
临床结果表明，本品对豚草致敏病人和季节性过敏性鼻炎病人均有良好疗效，在14天的疗程中，仅有少数病人出现轻微不适感，未见其它明显不良反应。
2.咪唑斯汀(mizolastine) 本品是法国Synthelabo公司与日本Mitsubishi Chemical股份有限公司合作开发的组胺H1受体拮抗剂，1996年首次在美国上市，用于治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹；同时在包括英国在内的15个欧盟国家提出注册申请，其中瑞士已批准注册。
在欧洲作为治疗哮喘的辅助用药正在进行Ⅱ期临床试验。
研究表明，本品对外周H1受体有很高的特异性亲和力，对5－羟色胺受体、去甲肾上腺素受体、M胆碱受体无作用，在治疗剂量下没有中枢神经系统不良反应。
其活性高于氯雷他定和特非那定，且能抑制过敏反应时组胺的释放。
较高剂量时能抑制由血小板激活因子和白三烯D4引起的豚鼠支气管哮喘。
口服血药浓度达峰时间为1小时，清除半减期约8小时。
报道的临床不良反应有倦睡、疲劳和头痛。
3.olopatdine hydrochloride 本品是日本Kyowa Hakko Kogyo有限公司和美国Alcon公司共同开发的抗过敏药。
1997年以0.1％外用溶液制剂在美国首次上市，用于临时预防过敏性结膜炎引起的眼部瘙痒，同时在日本作为抗过敏药和抗哮喘药正在进行Ⅲ期临床试验。
此药是具酮替芬(ketotifen)样三环骨架结构的化合物，有抗多种变态反应的作用，活性比酮替芬强，对组胺H1受体有较高的亲和力，能抑制细胞释放组胺、类胰蛋白酶、前列腺素D2、速激肽、白三烯B4、促凝血素B2和血小板活化因子的生成；无中枢镇静作用，也没有类似特非那定的潜在致心律不齐作用。
4.rupatadine fumarate 本品是西班牙J Uriach＆Cia SA公司开发的具有拮抗组胺和血小板活化因子双重作用的抗过敏药。
适用于治疗常年过敏性鼻炎和枯草热，正处于Ⅱ期临床试验中。
其口服治疗剂量能选择性拮抗组胺H1受体，对5－羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素F2α、白三烯D4仅有很弱的拮抗作用，尚能与血小板活化因子受体非竞争性结合，可抑制致敏细胞脱颗粒。
本品没有心血管毒性和潜在的致心律不齐作用，也无中枢镇静作用。
口服本品血药浓度达峰时间为1～1.5小时，峰浓度与剂量呈线性相关(单次剂量10～40mg；峰浓度为2.3～1.47ng/ml)，剂量为40mg时的半减期为12.9±6.3小时。
5.efletirizine 本品是比利时UCB SA公司研制开发的治疗过敏性鼻炎、结膜炎的抗组胺药，其0.3％滴鼻剂正被推荐进行Ⅲ期临床试验。
本品局部应用于粘膜，具有高度抗组胺活性，人体对鼻喷雾给药有良好的耐受性和安全性，尚未发现与药物有关的明显不良反应。
6.tagorizine 本品是日本Dainippon公司开发的抗过敏药，其活性是酮替芬的5倍，能拮抗组胺和5－脂氧酶的活性，抑制细胞释放过敏介质，目前正在进行Ⅲ期临床试验。
7.norastemizole 本品是美国Sepracor公司研制的组胺H1受体拮抗剂，为阿司咪唑的活性代谢物，其豚鼠静注活性相当于阿司咪唑的40倍，无镇静作用，有轻微的致心动过缓作用，现正在进行Ⅱ期临床试验。
8.flezelastine 本品是德国Asta Medica公司研制的抗过敏和治疗哮喘用药，且具有抗心律失常作用，正在进行Ⅱ期临床试验。
这些新近研制开发的抗组胺药与老一代产品相比，毒副作用明显减少、减弱，且大多对其它过敏介质有较强的拮抗作用，选择性明显增强，能治疗变态反应的代表性疾病哮喘，预示着新一代组胺药的发展方向。