H受体拮抗剂
组胺H_1受体与拮抗剂的相互作用
摘 要 ： 利用分子对接手段对 Ｈ 受体与组胺以及各种拮抗剂的相互作用进行研究发现 ， 。 组胺和各类拮抗剂与靶点之间的相互
作用各有不同。组胺 与靶点 间的相互作用是以氢键为主的电性相 互作用 。经典 的 Ｈ． 受体 拮抗 剂与受体 间则以 Ｐ一叮、 一叮相 互作 Ｔ 『 用为主 ， 而无嗜睡作用的 Ｈ 受体拈抗剂更是氢键 、 ｒ耵一盯相互作用 皆有体现 。 Ｐ一叮、
一
ａ ｄ 一订 ｉ ｔ ｒｃ ｉｎ ｎ ｎ ｅ ａ ｔｏ ｓ，ａ ｄ ｔ ｏ ｅ ｗｉｈ ｎ ｎ ｅ ａ ｉ ｉｔ ｍｉ ｅ Ｈ１ｒ ｃ ｐ ｏ ｎ ａ ｏ ｉｔ ｒ ｎｃｕ ｉ ｇ ａｌｔ ｒ ｅ ｋ ｎ ｓｏ ｎ ｈ ｓ ｔ ｏ ｓ ｄ ｔ ｈ ｓａ ｎ ｅ ｅ ｔｒａ ｔｇ ｎ ｓｓｗｅ ｅ ｉ ｌ ｄ ｎ ｌ ｈ ｅ ｉ ｄ ｆ ｎｇ
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（ ｕｙｎ ｅ ｉ ｌ ｎｖｒ ｔ ， ｕｚｏ ｕｙｎ ５ ０ ４， ｈｎ ） Ｇ ｉａｇＭ ｄｃ ｉｅｓｙ Ｇ ｉ ｕＧ ｉａｇ５ ０ ０ Ｃ ｉ ａＵ ｉ ｈ ａ
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H1受体拮抗剂的合理应用与异丙嗪、扑尔敏、苯海拉明说明书
H1受体拮抗剂的合理应用与盐酸异丙嗪注射液、马来酸氯苯那敏注射液、盐酸苯海拉明注射液说明书组胺是一种化学介质，存在于人体的组织内的肥大细胞和血液的嗜碱性白细胞内。
当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原与细胞表面的IgE结合，使细胞受伤释放大量组胺等。
组胺通过各组织器官的H1和H2受体引起皮肤和粘膜毛细血管扩张及渗透性增高，产生红斑和风团；脑血管扩张（发生头痛）；血压下降；心率加速和心排出量增加；使支气管及消化道平滑肌痉挛；胃液分泌增加；组胺刺激神经末梢也导致瘙痒和疼痛。
当机体处于敏感状态时，易产生一系列过敏性、瘙痒性皮肤病，因此应用抗组胺药就显得非常重要。
H1受体拮抗剂已在临床中广泛的应用于过敏性疾病，尤其是常与其他药物制成复方制剂用于感冒。
1.药理作用H1受体拮抗剂选择性与组胺靶细胞上的H1受体结合，阻断组胺H1受体而发挥抗组胺作用；粘附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分，抗组胺药物能抑制粘附分子介导的炎症反应。
不同的抗组胺药还可能同时具有不同程度的抗乙酰胆碱作用、抗炎、抑制中枢神经系统、抗晕动、抗呕吐，抗咳嗽、抗惊厥、局部麻醉等药理作用。
如特非那丁尚可抑制肥大细胞脱颗粒；西替利嗪不仅具有较强的抗组胺作用，还可通过抑制粘附因子来阻断及抑制气道反应性炎症中的嗜酸性粒细胞浸润和T淋巴细胞、单核细胞的趋化活性，因而该药可有效地预防哮喘的急性发作和改善支气管哮喘的慢性症状[1]。
2.H1受体拮抗剂的分类和特点H1受体拮抗剂可根据其起效速度，药代动力学特征及对H1受体的选择性和镇静作用的有无，分为第一代和第二代。
2.1 第一代H1受体拮抗剂主要有苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、去氯羟嗪、羟嗪等。
它对H1受体具有高度选择性（对H2和H3受体作用甚小），在低浓度时能竞争性阻断组胺与H1受体的结合，但与H1受体的结合是可逆的。
除作用于H1受体外，还能不同程度地阻断胆碱能受体、a受体、多巴胺受体和5-羟色胺（5-HT）受体。
H1受体拮抗剂
H受体拮抗剂1.第一代Hi受体拮抗剂①苯海拉明（可太敏、苯那君）：是最早的抗组胺药，镇静作用明显，亦有抗胆碱、止吐和局麻作用，是治疗婴儿特应性皮炎和湿疹的首选药。
口服，成人剂量为25〜50mg/次，体重〉9kg的儿童为12.5〜25mg/次，每日2〜3次。
小儿用0.2%糖浆1〜2mg/（kg.d），分3〜4次口服。
苯海拉明糖浆，患儿v 6个月，苯海拉明糖浆每次Iml，每日3次；＞6个月，每次1.5ml，每日3次；1岁，每次2m1,每日3次；2岁，每次3ml，每日3次；3岁，每次4m1,每日3次。
6岁以上儿童及成人苯海拉明注射液肌注用量为20mg/次,每日1〜2次。
偶可引起皮疹及粒细胞减少，长期应用6个月以上可引起贫血。
②氯马斯汀（吡咯醇胺）：口服后30分钟起效，抗组胺作用强而持久，可维持药效12小时。
口服，成人及12岁以上儿童，1.34mg/次，每日2次。
可配成0.25%〜0.5%糖浆供儿童服用。
3〜6岁，每次2.5〜5ml；6〜12岁，每次5m1,均为每日2 次。
常见头昏、嗜睡，尚有轻度抗胆碱作用，新生儿和早产儿禁用。
③氯苯那敏（扑尔敏）：抗组胺作用强，有镇静及抗胆碱作用。
口服，成人剂量为4〜8mg/次，每日3次；小儿0.35mg/（kg.d），分3〜4次服。
忌用于1岁以下的儿童，孕妇慎用。
肌注，成人10mg/次,每日1次；儿童皮下注射0.35mg/（kg.d）, 分4次给药。
肝功能不全者不宜长期使用本药。
④赛庚啶（安替根）：抗组胺作用较扑尔敏强，且具有轻、中度的抗5-羟色胺作用及抗胆碱作用，是治疗急性荨麻疹的有效药物，尤其对寒冷性荨麻疹有较好的疗效。
口服，成人2〜4mg/次，每日3〜4次；儿童每日0.15〜0.25mg/kg，分3 次服。
2〜6岁儿童单次剂量不超过lmg, 2岁以下儿童不宜使用本药，孕妇及哺乳期妇女慎用。
副作用多以嗜睡为主。
⑤异丙嗪（非那根）：为氯丙嗪的衍生物，抗组胺作用强，兼有显著的中枢抑制作用和抗胆碱作用，其作用时间较苯海拉明长。
药物化学第三章外周神经系统药4H1受体拮抗剂
➢H1受体作用的效应
1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑 肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而 呼吸困难；
2、引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性 增加，产生水肿和痒感；
3、参与变态反应。
➢H2受体作用的效应：引起胃酸和胃蛋白酶
分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关；
➢H3受体作用的效应：现在已经在中枢神经
抑制下丘脑饱觉中枢—有刺激食欲的 作用，服用一定时间后可见体重增加。
氯雷他定 <<<<<<< 赛庚啶
Loratadine 第二代抗组胺药物 强效选择性H1受体拮抗剂
Cl N
N
OO
作用特点
口服吸收良好，起效迅速 无抗胆碱能活性 无中枢神经抑制作用
Cl N
N
OO
Cl N
N
赛庚啶
N
OO
盐酸西替利嗪
非镇静型H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药物
O
Cl
O
N
OH
N
2-[4-[(4-氯苯基) 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
Cl
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
N N
O O
OH
西替利嗪
Cl
O
N
OH
N
羟嗪 hydroxyzine
Ar Ar' X
R N
R'
西替利嗪的合成
Cl
Cl
NH
N
Cl(CH2)2OCH2CN
NaNH2, C6H5CH3 N
O O N
HCOOH, DM F H2O
N N
代谢
Cl N
吸收迅速完全；
h受体拮抗剂
N
H N
曲普利啶 Triprolidine
N
H N
OH 阿伐斯汀 O Acrivastine
25
四、三环类
异丙嗪，赛庚啶，酮替芬，泰尔登 氯雷他定 非镇静性抗组胺药
Y X
R N
R'
26
27
28
1、作用
具较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 适用于过敏性疾病
O N
O 依巴斯汀 Ebastine
F
NN N
NN HN
O
咪唑斯汀
N
Mizolastine
O N
O
左卡巴斯汀 Levocarbastine
45
已撤销的非镇静性抗组胺药
与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等） 合用时可致严重的心脏病
H OH N
OH
特非那定 Terfenadine
F N
N
O
N NH
阿司咪唑 Astemizole
–荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它
29
2、相关药物
吩噻嗪类
S
N N
H
异丙嗪 Promethazine
S N
N H
美喹他嗪 Mequitazine
30
酮替芬，阿扎他定，氯雷他定
O S
N 酮替芬 Ketotifen
N
N
阿扎他定 Azatadine
Cl N
NO O
氯雷他定 Loratadine
31
因心脏毒性
46
主要学习内容
重点药物
–马来酸氯苯那敏 结构、性质、作用、合 成
–盐酸西替利嗪 作用特点、结构
H1受体拮抗剂
基化、N-去甲基化和杂环氧化产物
• 结构特点：非甲基哌啶环、吡啶环、氯苯环、环庚 二烯
• 作用：强效选择性非镇静H1受体拮抗剂。 * 无抗胆碱能活性和中枢抑制作用
• 其代谢物为地氯雷他定（强效非镇静H1受体拮 抗剂。）
共三十三页
Cl
N
N O C OCH2CH3 氯雷他定
14
共三十三页
氨基(ānjī)醚类 P87
O
CH3
N
苯海拉明 Diphenhydramine
CH3
O
O
CH3 NH
H3C N
N
.
Cl
CH三页
三环类
P90-91
S
N CH3
N
H3C
CH3
异丙嗪 Promethazine
N
CH3
赛庚啶 Cyproheptadine
Cl
Cl
N
O S
23
共三十三页
• 下列哪条叙述与马来酸氯苯那敏不符 ( )D
A. 分子中具有手性碳原子，S 构型的活性比 R 构型的强
B. 吸收迅速(xùn sù), 排泄缓慢, 作用持久
C. 主要以 N- 去甲基，N- 去二甲基 ,N-氧化物的代谢物排泄
D. 属乙二胺类 H1 受体拮抗剂
E. 结构中含有氯苯基
• 下列哪个药物属于丙胺类 H1 受体拮抗剂 (
* 过敏(guòmǐn)介质释放抑制剂
* 皮质激素类药物
* 调节免疫类
* 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂
*
β2受体激动剂
6
共三十三页
组胺 的结构 (zǔ àn)
• 4（5）-（2-氨乙基）咪唑(mī zuò)
H1受体拮抗剂
H1受体拮抗剂自1937年初次生成H，受体拮抗剂至今，现有数十种药品用以临床医学，按其化学结构不一样可分成6类。
各种药品的抗组胺功效基本类似，除功效抗压强度和保持時间之别外，在药用价值、临床医学运用和副作用层面也是有各有特性。
(1）丙胺类均有强的H，蛋白激酶抑制作用，大部分具备镇定功效。
关键用以治感冒及皮肤赫膜的过敏病症。
血压氯苯那敏（扑尔敏）。
镇定功效较差，并有一定抗胆碱功效。
血液澳苯那敏（嗅抗感明）。
镇定功效较强，可造成总想睡觉。
补充非尼拉敏（抗感明）。
镇定功效较差，有抗胆碱功效，有抗晕止吐功效。
负重二甲苟定（毗陡荀胺）。
(2）乙醇胺类除抗组胺功效外，很强的镇定功效和抗胆碱功效。
血压苯海拉明。
镇定、抗晕动病功效显著，并有局部麻醉功效。
血液茶苯海明。
苯海拉明与多索茶碱的复盐，抗晕止吐功效较强。
补充曲美节胺。
止吐功效较强。
负重多西拉子敏（苯毗乙醇胺）。
镇定功效明显，可短期内治失眠。
(3）乙二胺类具备抗组胺和轻中度镇定功效，能致肠紊乱和感光反映。
曲毗那敏（去敏灵）和安他哇琳（安他心）也有抗胆碱功效和极强的局部麻醉功效。
除此之外也有美毗拉敏（新桥替根）、氯毗拉敏（氯节毗二胺）、氯毗林等。
(4）吩唾嗓类除具备抗组胺功效外，也有明显的抗胆碱功效和止吐功效。
血压异丙嗓（非那根）。
具备抗组胺、抗胆碱、抗5一轻色胺（5一HT）和抗晕动功效，也有显著的镇定、稳定、镇吐和减温功效等。
可用以皮肤豁膜过敏性疾病、晕动病、镇定摧眠、麻醉前给药、人工冬眠等，也可用以术后、放射病或药品造成的呕吐。
血液别的也有茶罗萨莱斯塞嗓、丙酞马嚓、阿列马嚓（异丁嗓）、二甲替嗓、茶异丙嗓、美喳他嗦（甲唾吩嗓）等。
(5）呱咤类具备抗组胺、抗胆碱和镇定功效，大部分具备强的抗5一HT功效。
血压酮替芬（甲呱唾庚酮）。
兼具拮抗H飞蛋白激酶和抑止亚硝胺等过敏症状物质释放出来的功效，并能拮抗钠离子功效。
能抑制气管痉挛，减轻哮喘。
血液赛庚咤。
抗组胺和抗5一HT功效强，也是有神经中枢镇定、抗胆碱功效和传导阻滞钙通道功效，并抑止醛固酮和促肾上腺生长激素代谢。
丙胺类H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏
丙胺类H1受体拮抗剂
1.结构
吡啶环
马来酸氯苯那敏
叔氨
H3C
CH3
N
O
H OH
OH H Cl
N
O
碳碳双键 还原性
2.性状
本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱 为油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸 性。本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光
异构体，S构型右旋体的活性强于R构型左旋体,药
用品为其消旋体。 3.化学性质 （1）马来酸性质：本品分子中具有双键结构、吡啶
环，对光不稳定。
①使高锰酸钾试液褪色： 应用：鉴别，加稀硫酸后，滴加高锰酸钾试液，
红色消失，系马来酸中不饱和键发生氧化反应所 致。 ②使溴水褪色：
应用：鉴别，滴加溴水，黄色消失，系马来酸中 不饱和键发生加成反应所致。 （2）氯苯那敏的性质： ①叔胺性质：与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即 显红紫色。 ②有机氯性质4 Nhomakorabea临床应用
本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性 鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过敏 性疾病等。
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H2受体拮抗剂 [主要品种]
H2受体拮抗剂包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。
[适应症]
主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。
[作用特点]
H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。
不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。
[药理作用]
H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内cAMP产生，胃酸分泌减少。
H2受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。
常用的西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等三种H2
受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20～50倍，以甲氰咪胍最弱，法莫替丁最强。
相应地抑制50%五肽胃泌素刺激的酸分泌所需的有效血浓度(EC50)，以甲氰咪胍最高，法莫替丁最低。
在常规剂量下，血浓度超过EC50的时间在甲氰咪胍约6小时，其他两种约10小时。
[不良反应]
H2受体拮抗剂是相当安全的药物，严重不良反应的发生率很低。
年龄大、伴肾功能和其他疾病时，易产生不良反应，常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘等。
[H2受体拮抗剂新用法]
H2受体拮抗剂可高度选择性地与组胺H2受体结合，竞争性地拮抗组胺与H2受体结合后引起的胃酸分泌，产生抑酸作用，用于治疗消化性溃疡。
传统的给药方法是一日剂量分次给药，如西咪替丁200毫克，每天四次或400毫克，每天二次；雷尼替丁150毫克，每天二次；法莫替丁20毫克，每天二次；尼扎替丁150毫克，每天二次；罗沙替丁75毫克，每天二次。
近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重要作用。
白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还具有以下显着的生理性作用：维持正常的消化过程，特别是蛋白质的消化，因为胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶只有在足够酸的环境中才能实现；一定的胃酸酸度与钙和铁的吸收有重要关系；白天正常的胃酸分泌可保持胃内无菌环境，避免念珠菌使溃疡愈合延缓、幽门螺杆菌感染引起部分患者溃疡病的过早复发、胃酸持久抑制引起一些患者腹泻。
因此，有学者认为，H2受体拮抗剂在白天的抑酸作用弱，而夜间给予此类药可以有效地抑制胃酸分泌，从而可以使溃疡快速愈合，症状缓解。
临床观察也支持这一观点，即在睡前将H2受体拮抗剂一日剂量一次给药，在溃疡愈合速度、症状缓解和安全性上均与一日剂量分次给药法相同，并且这种给药法可以提高溃疡病患者的用药依从性。
已经在临床应用的H2受体拮抗的一日剂量一次给药法为：睡前服，西咪替丁800毫克，雷尼替丁300毫克，法莫替丁40毫克，尼扎替丁300毫克，罗沙替丁150毫克。
[H2受体拮抗剂市场分
析]
随着新药成果转化率的不断提高，国产药品价格连续下调，百姓得到了实惠的同时，消化类用药消费比值已呈现出下降的趋势。
与此同时，在新药的推广应用下，产品的更新换代较快，用药金额仍呈现出增长势头，2003年国内16个典型城市样本医院中，消化系统及代谢药物用药金额已达亿元，同比上一年增长了%。
目前在抗溃疡抑酸剂药物市场上，已形成了由质子泵抑制剂类、H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂三足鼎立的局面，H2受体拮抗剂：雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁、尼扎替丁已广泛用于临床，新药罗沙替丁、拉呋替丁、乙溴替丁的开发，将进一步加大胃炎和胃肠溃疡临床药物的选择范围，尽管奥美拉唑及其品牌药物“洛赛克”在我国市场形势很好，但是“替丁类”药物符合同情，也展示出较好的市场前景。
[消化系统疾病及其药物进展]
消化系统疾病是常见多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，尚未有彻底根治的有效手段，这已成为药学领域研究的重点课题之一。
统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10－12％，我国城镇消化系统的发病率为％，与欧美许多发达国家基本相似。
由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，每年仍有数千万胃肠道病患者采用药物治疗。
伴随着胃肠治疗药物的快速增长，许多的抗溃疡新药如雨后
春笋相继问世，消化系统用药在我国已成为仅次于抗感染类、心血管类的第三大治疗药物，据2002年全国医药工业信息年会资料报道： 2001年世界13大药物市场营养代谢药品销售额已达373亿美元，占市场总额的％，同比增长率为7％，其中畅销的前200种药品中五种抗溃疡药的销售额为112亿美元。
据中国医药商业协会统计：我国2001年各类药品的纯销售额为1530亿元，消化与代谢药品共320 个品种，占药品销售额的％，为146亿元。
由于用药结构的调整，已显示出强劲的增长势头。
消化与代谢药的另一特点是在零售市场中表现格外突出，南方医药经济研究所零售分析系统的数据表明，2002 年上半年，消化系统用药占化学药品零售额的％，仅次于抗感染药居于第二。
在我国消化系统治疗药物中，传统中成药的市场份额相对较小，尚不足该类药品总量的1/3，主要是由于中成药疗效不明确，显效率低，常作为胃肠调理保护性辅助用药。
而临床中的西药已趋于成熟，抗溃疡药、胃粘膜保护剂是目前国内消化系统用药的中流砥柱，市场占有率已达％，在国内抗溃疡药市场占据着主导地位，已成为大众认知的药品。