钩藤及其有效成分的药理研究进展_何昱
大叶钩藤药学及药理学实验研究
大叶钩藤药学及药理学实验研究【摘要】钩藤属茜草科钩藤植物，是常用的临床中药。
作为传统中药，该植物大部分生长在广西云南一带，也是一些著名中药配方的主药。
大叶钩藤具有清热平肝、熄风定惊的强力功效，同时针对癫痫、高血压等症状也有显著效果。
通过对自发性高血压大鼠血压计左心室肥厚的影响作为实验研究对象，系统的分析大叶钩藤的药学成分，并对其所起的药理作用做了详细的论述，希望对今后的医学用药有一定的借鉴意义。
【关键词】大叶钩藤；药理学；实验研究；药理作用引言随着生活水平的不断提高，人们的饮食也开始多样化，导致的结果就是各种高压等人群普遍存在。
高血压对人的身体有极大的损害，可诱发心、脑、肾脏等功能的衰竭，严重威胁人的生命安全。
目前针对高血压的药物主要以西药为主，但在控制上却不是很好，且并发症也不断增多。
随着这种局势的推进，人们对高血压的认识也有了进一步的认识。
也清楚的认识到对高血压的治疗不仅要降低血压而且尤为重要的是要降低并发症的产生。
而中药成分的降压药不仅可以达到这个目的，还有调节血脂，改善血液、调节血管等都有显著功效。
大叶钩藤现已成为治疗高血压方剂中常用药物实验以自发性高血压大鼠血压为研究对象，通过观察大叶钩藤对自发性高血压大鼠血压和左心室肥厚的影响，为高血压治疗的临床用药提供参考。
1 大叶钩藤的药学介绍钩藤为多源中药材，主要由生物碱、金丝桃苷、儿茶素等酚性成分组成。
钩藤是临床医学上的常用中草药，早在古代就有很多关于钩藤的记载，如明代的《本草汇言》中记载中讲到：“久煎便无力，俟他药煎十余沸，投入即起，颇得力也。
清代吴仪洛的《本草从新》中记载钩藤：“久煎便无力，侯他药煎就，方入钩藤，一二沸即起，颇得力也。
还有南北朝梁代的《本草经集注》唐代的《新修本草》，本草纲目、本草正义等等都一进步分析和介绍了钩藤的入药问题。
因为钩藤的有效成分钩藤碱加热易被破坏，大部分钩藤主要以散剂入药。
正如《本草纲目》里记载：“小儿惊热，用钩藤一两，硝石半两，甘草（炙）一分，共研为末，每服半钱，温水服，一天服三次，这就为什么钩藤要以散剂入药的原因，可能还是担心钩藤煮时间久了就会失去药效。
钩藤中不同成分降压作用的差异 (1)
中草药ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＨｅｒｂａｌＤｒｕｇｓ２０００年第３１卷第ｌｏ期・７６３・ＫｅｙｗｏｒｄｓＵｎｃａｒｌａｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌａ（Ｍｉｑ．）Ｊａｃｋｓ．ｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌｉｎｅｉｓｏｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌｉｎｅｔｏｔａｌａｌｋａｌｏｉｃｌｎｏｎ—ａｌｋａｌｏｉｄｆｒａｃｔｉｏｎｆｒｏｍＵ．ｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌａｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ钩藤，性甘寒，具有清热平肝、熄风镇痉之功效，是著名平肝熄风代表方“天麻钩藤饮”的主药之一。
现代药理学研究证明钩藤具有扩张外周血管、降压、负性肌力及负性频率的作用““］。
临床上主要用于治疗高血压等疾病。
中药化学研究证明钩藤中降压、扩张外周血管的主要成分是钩藤碱（ｒｈｙｎ—ｃｈｏｐｈｙｔｌｉｎｅ）和异钩藤碱（ｉｓｏｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）口。
］。
两者强度比较，证明异钩藤碱强于钩藤碱口］。
鉴于以上结果是通过静脉一过性给药而获取，不足以说明其静脉持续性给药的结果。
本研究的目的是将钩藤中提取的４种成分：钩藤碱、异钩藤碱、钩藤总碱和非生物碱部分通过静脉内持续给药，观察４种成分的降压效果和降压程度，为临床应用钩藤治疗高血压提供前瞻性研究。
ｌ材料与方法１．１动物：健康雄性Ｗｉｓｔａｒ种大鼠，体重（２２０±１４）ｇ，由上海中医药大学实验动物中心提供。
１．２药物：钩藤碱、异钩藤碱、钩藤总碱及非生物碱部分由上海中医药大学中药研究所从大叶钩藤Ｕｎ一量。
用前经０．１ｍｏｌ／ＬＨＣＩ溶解后，分别用蒸馏水稀释为１ｍｇ／ｒｎＬ，１ｍｇ／ｍＬ，６ｍｇ／ｍＬ及ｌｍｇ／ｍＬ，ｐＨ调至６．５。
１．３方法：ｚ８只大鼠随机分成４组，每组７只，分别为钩藤碱、异钩藤碱、钩藤总碱及非生物碱组。
各组大鼠均以２％戊巴比妥钠４５ｍｇ／ｋｇｉｐ麻醉。
分离气管，插入气管套管；分离右颈总动脉，插管后经压力换能器连接ＧＹ一６４０四道生理记录仪记录收缩压（ｓＡＰ）、舒张压（ＤＡＰ）及平均动脉压（ＭＡＰ）；同时记录肢体Ｉ导联心电图。
211033674_钩藤高效栽培技术要点
藤幼苗很弱,注意 管 理。 待 种 苗 生 长 到 约 30cm 高 时
需要截顶移栽,这主要是使茎枝迅速木质化,达到壮苗
的效果 [15-16]。
第 6 期 2022 年 12 月
12 月 ),建 议 阴 天 或 雨 后 移 栽 定 植,种 植 规 格:
180~
2
。
株/
定
2~4 条/株,
7~8 月秋季,及时打顶,除去新发侧
芽,保证药用部位带钩枝条的良好生长。
5 病虫害防治
钩藤常规种植病虫害不多,发生并不严重,防治原
则:“预防为主,综 合 防 治”,保 证 药 材 生 产 质 量。 钩 藤
整个生长期间,主要会产生根腐病、蛀心虫、蚜虫、毛虫
等病虫害,但很少大规模出现,所以尽量不使用化学农
物,然后翻耕、平整。 按 交 叉 对 齐 模 式 进 行 栽 植,株 行
距:
1.
8 m×2 m,种 植 穴:
40~50cm(长 × 宽 × 深 ),
2
3000~3200 穴/hm 。每穴施用土杂肥(腐熟农家肥/
有机肥)
1~2kg,复合肥 100~200g 作底肥,与土混拌
均匀施入穴中,然后覆土稍高于原地面,成龟背形。
虫害,及时去除病株,统一烧毁或深埋,石灰消毒;优化
田间管理,保证底肥,合理施肥追肥,确保植株营养,使
参考文献:
其生长健壮,增强抵抗力;做好中耕除草及水分管理工
[
中 国 植 物 志 (第 七 十 一 卷·第 一 分 册 )
1]中国植物志 编 委 会 .
作,防止杂草丛生,发 现 病 叶 或 枝 条 及 时 去 除 销 毁,合
坡、山谷、溪 边、丘 陵 地 的 稀 疏 杂 木 林 间 或 林 缘 向 阳
钩藤的化学成分研究(Ⅲ)
2 提取与分离
钩藤枝叶细干粉9 kg用95%工业乙醇冷浸24 h，渗液提取3次，减压回收乙醇得浸膏669 g，用3%HCl溶液溶解过滤，滤液用氨水中和至pH9～10，过滤，滤液用氯仿萃取3次，回收氯仿得总碱18.5 g。总碱硅胶柱层析用丙酮-石油醚梯度洗脱得到3个生物碱。
3 结构鉴定
Ⅵ：柯诺辛：白色针状晶体，mp 156.0℃～157.0℃。〔α〕17.7D－13.890°，Dragendarff显橙色，分子式C22H28N2O4，分子量384。UVλEtOHmaxnm：208.5(ε，31 122)，284.5(ε，17 727)，284.5(ε，491)。IRνKBrmaxcm－1：3 170(尖峰，-NH)，3 060，3 020，2 930，2 778(说明H-3与N-4的孤对电子成反式双竖键，即H-3是α构型的〔3〕)，1 700(酰胺基)，1 615，1 243，753。FAB MS m/z：385〔M＋1〕＋，384〔M〕＋，383〔M－1〕＋，369〔M－Me〕＋，355〔M－C2H5〕＋，353〔M-OCH3〕＋，337，325，309，295，281，267〔C15～C16键断裂碎片〕＋，241，239〔C环断裂碎片〕＋，224，210，208。CD△ε(nm)：264(－)证明C3-H为α构型，287(－)和234(＋)(证明C7是A spiro构型〔4〕)。1HNMR δ ppm:9.04(C1-H，s)，2.38(C3-H,dd,J＝11.4，2.7 Hz)，3.20(C5b-H，m)，2.43(C5a-H，ddd,J＝8.8，8.8，8.8 Hz)，2.32(C6b-H,dd,J＝9.4,2.0 Hz)，2.01(C6a-H，m)，7.42(C9-H,d,J＝7.3 Hz)，7.01(C10-H,ddd,J＝7.5，7.5，0.9 Hz)，7.14(C11-H,ddd,J＝7.7，7.7，1.0 Hz)，6.88(C12-H,d,J＝7.7 Hz),1.82(C14b-H,ddd,J＝12.9，2.7，2.7 Hz)，2.74(C15-H,dt,J＝13.3，3.6 Hz)，7.21(C17-H,s),0.84(C18-H，t,J＝7.3 Hz),1.62(C19b-H,m),1.07(C19a-H,m)，1.46(C20-H,brd,J＝11.3 Hz),3.17(C21b-H,dd,J＝7.6，2.1 Hz),2.13(C21a-H,dd,J＝11.1，2.1 Hz)，3.56(-COOCH3，s)，3.48(-OCH3，s)。13CNMR数据见表1。特别说明：C9-H位于7.42 ppm，与钩藤碱相比向低场移动了0.22 ppm，说明C9-H处于N-4孤对电子的去屏蔽处，C7是A spiro构型的，C18-CH3的三重峰对称，说明Ⅵ是allo型而非normal型的〔4〕。 经检索〔2～5〕为柯诺辛。结构为corynoxan-16-carboxylic acid,16,17-didehydro-17-methoxy-2-oxo,methyl ester(7 A,3 α，5 α,20 α，16 E)。
基于化学成分稳定性的钩藤药学研究进展
基于化学成分稳定性的钩藤药学研究进展钩藤为临床常用中药，也是天麻钩藤饮、羚角钩藤汤等一些著名中药复方的主药。
历代本草文献有钩藤入煎剂需“后下”的记载，现代药学研究表明钩藤的生物碱类成分具有不稳定性。
钩藤生物碱的不稳定，为钩藤的研究与应用带来诸多问题，如历版《中国药典》均未收载钩藤含量测定的标准，严重影响了钩藤药材的质量控制及其应用。
作者围绕钩藤化学成分的稳定性，系统整理了历代本草文献及《中国药典》关于钩藤“后下”的记载，并通过查阅、分析近几十年国内外关于钩藤的化学成分及其稳定性、药理作用、提取工艺、质量分析等研究概况，为钩藤的进一步研究、开发提供参考依据。
标签：钩藤;化学稳定性;后下;研究进展钩藤为临床常用中药，原名吊藤，微寒、无毒，入肝经以凉血祛风，味甘寒而除邪定搐，主治头痛眩晕、感冒夹惊、十二惊痫[2-4]，同时具有降血压[5]、抗心律失常[6]、抗癫痫[7]及对脑缺血保护[8]和对中枢神经系统有镇静[9]等作用。
钩藤含有吲哚类生物碱、三萜类成分、黄酮类成分等化学成分，其中生物碱类是钩藤中含量较多的成分，也是重要的活性成分。
许多本草文献记载钩藤入煎剂需“后下”，现代文献研究表明钩藤生物碱不稳定。
钩藤生物碱的不稳定，为钩藤的研究与应用带来诸多问题，如《中国药典》2010年版尚未收载钩藤含量测定的标准，只有TLC色谱鉴别，严重影响了钩藤药材的质量控制及其应用。
关于钩藤的药学研究文献报道较多，但尚未有从化学成分稳定性的角度对其药学研究进行全面的综述。
作者系统整理了历代本草文献关于钩藤“后下”的记载，并通过查阅、分析近几十年国内外关于钩藤的化学成分及其稳定性、药理作用、提取工艺、质量分析的研究概况，为钩藤的进一步研究、开发提供参考依据。
1 钩藤“后下”的文献研究1.1 本草文献对钩藤“后下”的收载钩藤始载于汉末著作《名医别录》，但文中未提及入煎剂须“后下”，之后历代本草文献多有收录，但是否“后下”未有定论。
钩藤及其有效成分的作用研究现状及展望
２ ０ １ ５年第 ２期
２ ％（ １ ６ ／ ２ ２ １ ） 的被调查者曾经主动补碘 ， 其 中仅有 ６ ． ２ ％（ １ ／ １ ６ ） 的被调查者是 在医生 的 推荐 指导下 补碘 的。在对 碘缺乏病相关知识的调查中发现 ， 被调鸯 者中 ５ ６ ． ９ ０ ％的人知 道 缺碘会 对甲状腺造成损伤 ， １ ２ ． ９ ３ ％ 的人知道缺碘 会对智 力造 成损伤 ， 仅有 ７ ． ３ ３ ％ 的 人知道这两种伤害均是可能 的。
（ ５ ）： ５ ０ ８ ．
钩藤始 载于《 名医别 录》 ， 性 味甘 、 凉， 归肝 、 心包经 ， 为平肝息风之代表 药物 ， 主要 化 学成分为生物碱类 、 三萜及皂苷类 、 黄酮类等 ＿ ｌ Ｊ ， 具有息风定痉 、 清热平肝 的功效 。近年 来钩藤 已成为 治疗高血压方 剂中的常用 药物Ｌ ２ Ｊ 。现代研究表 明， 钩藤具有降压 ， 抗 心律 失常 ， 抗癫痫 ， 对脑缺血缺 氧保护作 用 ， 抑制血 小板聚集 等药理作 用。随着 近年来对 钩 藤现代药理作 用及其机 制的深入研 究 ， 本文将现将钩藤较新 的作用机制整 理综述如 下， 为中药作用机 制研究 提供 思路。 １ ． 化学成分研究 钩藤 的主要 活 性 成 分 为钩 藤 碱、 异 钩 藤 碱， 分别 占 ２ ８ ． ９ ％、 １ ４ ． ７ ％ｍ ３ Ｊ 。陶 朝 阳＿ ４ － ５ 等人发现钩藤 中还包含柯诺辛碱 、 异柯诺 辛碱 、 柯楠 因碱 、 二 氢柯楠 因碱 、 硬毛 帽柱 木碱 、 硬毛帽柱木因碱等 ３ ０ 余种化合物 ； 辛文波【 ６ 卜【 ７ ｊ 等分离出去氢毛钩藤碱 、 毛 钩藤碱 、 异去氢钩藤碱 、 喜果苷 、 斯垂特 萨米碱 、 哈尔满碱等吲 哚类生物碱 。钩 藤的化学 成分复杂 ， 除上述生物碱外 ， 还包含有乌苏烷型 、 齐墩果烷 型三萜类化合 物以及槲皮 素 、 金丝桃 苷等黄酮类 化合物 ， 东莨菪 素、 绿原酸 、 ３一 １ 谷省醇 、 咖啡酸及少 量酚性化合 物等。 而 目前研究较为集中的则是钩藤的有效物质成分 ， 钩藤碱 和异钩藤碱 。 ２ ． 降压作用研究 钩藤的降压作用研究较为集中 。钩藤及其提取物对正常小 鼠或高血压小 鼠均有 明 显的降压作用 ， 同时具有一定 的减 慢心率 的作 用， 且呈量效关 系。另有研究 表明钩藤总 生物碱 ５ ０ ｍ ／ｋ ｓ ／ｄ连续 ８ ｓ 周 给药 的显 著血压机制 与明显 改善 、 逆转 高血 压血 管重塑 的 效应 、 改善血管 内皮结构 和功能有关 【 Ｂ ＿ 。 目前认 为钩藤 的降压原 理主要包 括 直接、 反射性的抑制血管运动 中枢 、 阻滞 交感 神经及 其神经 节、 舒 张血管 、 抑制 血管 紧张素 Ⅱ 诱导的血管平滑肌细胞增殖等有关 ｌ ｍ Ｊ 。姜月华【 ｉ ｉ Ｊ 等发现 ， 钩藤 碱 、 异钩藤碱和钩藤 总 生物碱通过对 自发性高皿压大 鼠胸主动 脉胶原沉 积的抑 制作用 ， 推 断钩藤对 防治高血 压大动脉硬化 的有积极意义 。而钩藤 降压效 果可能 与其不 同种属 、 生长 培育有关 。何 飞＿ １ ２ 』 等人研究发现 ， 广 西产钩藤属 的 ６ 种药用植物对大 鼠血压 的影 响不同 ， 其 中钩藤 、 大叶钩藤 、 侯钩藤能够显著降低正常大鼠血压 ， 而攀茎 钩藤 、 倒挂 金钩 、 北 越钩藤对正 常 大 鼠的血压没有显著影 响； 杨琳 ｌ Ｉ ］ Ｊ 等发现贵州不 同产地钩藤 中钩藤碱 和异钩藤碱 的含 量差异较大 ， 且栽培钩藤的异钩藤碱和钩藤碱总和大于野生抚育 钩藤和野生 钩藤 ， 说 明 了人工干 预对钩藤有效成分有较好影 响。 ３ ． 抗心律失常作用研究 心律失 常是心血管疾病 中常见 的一种疾病 ， 可单独发病亦可 与其他心血 管病伴发 ， 严重者还可导致心脏衰竭或猝死 。钩 藤具有较 好 的抗 心律失 常作用 ， 其机 制与钩藤 碱 抑制心肌 细胞钾通道 、 Ｌ一 型钙通道有关 ＿ Ｊ ， 而钩藤总碱能对抗 由氯化钡 、 乌 头碱 、 氯 化 钙诱发 的大 鼠心律失常作用 ｌ Ｉ ５ Ｊ 。另有研究表明 ， 钩藤碱可 以通过钙离 子通道抑制 由去 甲肾上腺 索诱发 的兔 主动脉条收缩 ， 减慢小 鼠氧消耗速度等 ， 因而能表 现出抗心律失 常 的作 用【 １ 。 ４ ． 抗 癫痫作 用�
钩藤化学成分---钩藤属植物中吲哚生物碱的研究进展
物进行对比，现将这些已有文献报道的吲哚生物碱 及它们存在的物种归类见下表 1（ 由于国际上对云 南钩藤是否该归并于华钩藤仍然存在争议 ， ［1，2，6，7］ 本文现将 归 属 于 云 南 钩 藤 的 化 合 物 1、21、30、70、 72、88、99 归并于华钩藤（ S29 ） 种，具体细分还有待 进一步研究，在表 1 中以“▲”表示） 。
10
卡丹宾碱 （ cadambine）
S25 ，S27 ，S29
11
3α-卡丹宾碱 （ 3α-dihydrocadambine）
S25 ，S29
12
3β-异二氢卡丹宾碱（ 3β -isodihydrocadambine）
S29
13
callophylline
S27
14
callophylline A
S27
2
异阿马利新 （ isoajmalicine）
S3 ，S8，S23 ，S32 ，S11
3
3-异-19-表-四氢蛇根碱 （ 3-iso-19-epi-ajmalicine）
S1 ，S11 ，S15
4
19-epi-ajmalicine
S2 ，S11 ，S15
5
阿枯米精 （ akuammigine）
S3 ，S5 ，S11 ，S13 ，S23 ，S25 ，S28
收稿日期： 2009-11-17
接受日期： 2010-04-08
基金项目： 国家自然科学基金（ 20872118） 、陕西省重点实验室基
金资助（ 03JS008，04JS06，05JS53）
* 通讯作者 Tel： 86-29-88302013； E-mail： jlliu@ nwu． edu． cn
钩藤碱的药理学研究进展
。另有报道， 钩藤煎剂浓缩液
［%］
能降低 自 发 性 高 血 压 大 鼠 （ CD$） 的 CE@， 逆转其左室肥厚 （:FD） ，其作用机制可能与抑制原癌基因 1+G9H 表达有关 !0# 抑制血小板凝聚的作用 。 浓度为 $ 0 #’,) 0 #!;;98 = : 时钩
钩藤碱的药理学研究进展
周程艳 王树华 赵瑞蒲 郭瑞华 韩 刚
（华北煤炭医学院药学系
［关键词］ 钩藤碱； 药理作用； 进展 ［中图分类号］ $%&’ ［文献标识码］ ( ［文章编号］ )!!*+""## （’!!’） !,+!--&+!’
河北唐山
!"#!!!）
低氧状态下皮层神经元 :+钙通道的激活， 缩短其平均开放时 间， 延长其平均关闭时间并降低其开放概率， 这表明 $./ 对大 鼠大脑皮层神经元 :+钙通道有阻滞作用， 从而降低细胞内钙
［),］ 抑制该种释放 ， $./ 是否通过阻滞 12’ 3 内流或干扰 K( 的
且对多种激动剂所致血管收缩有效， $./ 对在整体动物所致 外周阻力的降低， 主要是由于 $./ 对血管床特别是小动脉的 直接作用所致。为了增加药效， 降低不良反应， 很多药物经常 进行配伍使用。 $./ 就可与双肼苯哒嗪 （ 45./） 配伍使用， 使 并能对抗 45./ 加快心率， 增加心肌耗 45./ 的降压效应增加，
［-］ 氧的不良反应 。
合成与代谢而影响 K( 的含量及释放还有待进一步研究。 不 $./ 对心肌细胞钾通道有抑制作用， 钩藤能降低至痫大鼠海马脑片 1(7 区顺向诱发 @C 幅度， 表明钩藤对中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制效 应， 具有抗癫痫作用。钩藤碱为钩藤的主要有效成分， 钩藤的 上述作用可能与钩藤碱的钙拮抗作用及通过对 KL 生成的抑 制作用， 进而抑制其促进钙内流和谷氨酸释放的作用有
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综 述钩藤及其有效成分的药理研究进展Pharmacological Development of Ramulus Uncariae cum Uncis and Its Active Ingredients上海中医药大学Shanghai University of Traditional Chinese Medicine(上海 200032)何 昱HE Yu洪筱坤HONG Xiao 2kun王智华WANG Zhi 2hua摘要:回顾分析近年来国内外对钩藤及其所含主要化学成分的药理研究进展,提示钩藤对心血管系统、中枢神经系统以及血液系统等多方面均有作用。
关键词:钩藤;药理研究;综述中图分类号:R 285.5 文献标识码:A 文章编号:1007-1334(2003)11-0057-04[作者简介]何昱(1974-),女,浙江上虞人,博士研究生,主要从事中药质控方面的研究。
钩藤为多源中药材,药典收载的原植物品种有茜草科植物钩藤Uncar ia r hynchophylla (Miq.)Jacks 、大叶钩藤U.ma crophylla Wall.、毛钩藤U.hirsuta H avil.、华钩藤U.sinensis (Oliv.)H avil.以及无柄果钩藤U.sessilif r uctus Roxb.,药材入药部位为它们的干燥带钩茎枝[1]。
钩藤的主要有效成分为生物碱,如钩藤碱(rhynchophylline)、异钩藤碱(isorhynchophylline)等;此外还含有金丝桃苷(hy 2perin)、儿茶素(catechin)等酚性成分[2~3]。
钩藤在临床上为常用中药,本文仅对钩藤近年来的药理研究进展作一简要介绍。
一、对心血管系统的作用 1.降压作用从大叶钩藤中提取的异钩藤碱、钩藤碱、钩藤总碱及非生物碱部分分别给麻醉大鼠股静脉持续微量输注(每小时5ml/kg),结果以上4组成分均有降压作用,降压强度的强弱顺序为异钩藤碱(平均动脉压降低4210%)>钩藤碱(3211%)>钩藤总碱(2113%)>钩藤非生物碱(1214%)[4]。
钩藤提取物给予SH R 后,可抑制血管内皮细胞生成自由基,保护内皮细胞的功能;它对乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管松弛也有增强的趋势,故而对SHR 的早期高血压可能有血管保护的作用[5~6]。
余氏等的研究表明异钩藤碱5mg/kg 或10mg/kg 给麻醉猫静脉注射后的药代动力学过程符合二室开放模型,异钩藤碱的降压效应与给药剂量相关,血药浓度-效应曲线呈明显的正相关[7]。
黄氏等则通过观察大鼠血浆异钩藤碱浓度变化对血压的影响,确定异钩藤碱的有效降压浓度为(0138?0106~2136?0144)mg/L [8]。
开氏等用膜片钳单通道记录法研究钩藤碱对大鼠肺动脉平滑肌细胞的钙激活钾通道(K Ca )的影响,发现钩藤碱虽然缩短通道的开放时间,但浓度依赖性地增加K Ca 开放概率,钩藤碱15、30、45和60L mol/L 使开放概率由加药前的01085?01005分别增加到01176?01011、01315?01009、01485?01016和01761?01012(均P <0101),说明钩藤碱能促进肺动脉平滑肌细胞K Ca 的开放。
由于K Ca 通道在肺动脉高压致病机制中具有重要地位,提示钩藤碱对预防和治疗肺动脉高压可能会有一定意义[9]。
2.逆转心肌重构钩藤水煎液能逆转SH R 因高血压引起的左室肥厚这一不良心肌重构,钩藤治疗组大鼠的左室重/第37卷第11期2003年11月上海中医药杂志S HANGHAI JOURNA L OF TRADITIONAL CH INES E MEDICIN EVOL.37NO.11NOV.,2003体重比明显低于对照组,已肥大的左室明显缩小,透射电镜下的超微结构基本恢复正常,同时心肌组织中原癌基因C-fos表达也明显受到抑制,由此推测钩藤此作用的机制可能与抑制原癌基因C-fos的表达有关[10]。
3.抗心率失常黄氏等的研究确定异钩藤碱减慢大鼠心率及抑制左室压最大变化速率和心肌收缩成分缩短速率等指标的血药浓度为(1127?0107~2136?0144)mg/ L[8];血浆异钩藤碱浓度在0173~3168mg/L范围内呈剂量依赖性地减慢兔心率、延长窦房结传导时间、窦房结恢复时间、心房2希氏束间期、希氏束2心室间期以及心电图的P-R间期,其中对心率和房室传导的抑制作用明显,这说明异钩藤碱除减慢心率外,还可抑制房室及希氏束向蒲氏纤维的传导[11]。
钩藤碱还能提高豚鼠的心肌兴奋性,延长其功能性不应期,抑制正阶梯现象;抑制去甲肾上腺素诱发的兔主动脉条Ñ、Ò相收缩;减慢小鼠氧消耗速度。
这说明钩藤碱具有许多钙拮抗剂的共同特点,因而能表现出抗心律失常的活性[12]。
Masumiya H等运用微电极技术研究硬毛帽柱木碱和二氢柯楠因碱对兔窦房结和豚鼠右心室及左心房膜电位的作用,发现两者浓度依赖性地降低动作电位的最大上升速率,并延长其持续时间。
这表明两者通过抑制多离子通道对心肌动作电位有直接作用,此机理可用以解释两者的负性变时和抗心率失常作用[13]。
二、对中枢神经系统的作用1.镇静作用口服给予钩藤提取物或其所含的吲哚类生物碱如柯诺辛、柯诺辛B、异钩藤碱和缝籽嗪甲醚,能显著抑制小鼠的运动反应,这一作用可能与其调节中枢多巴胺系统有关[14]。
2.抗惊厥作用钩藤提取物给SD大鼠腹腔注射100mg/kg或500mg/kg,能降低红藻氨酸所诱发的wet dog shake 的发生率及大脑皮层中过氧化脂质的水平[15]。
若与天麻配伍应用,还有明显的协同效应[16]。
3.抗癫痫作用徐氏等的研究发现1g/ml的钩藤醇提液能使毛果芸香碱致痫大鼠的离体海马脑片CA1区锥体细胞诱发群锋电位的幅度平均降低27~64%,平均8171min恢复(n=14,P<0101),提示钩藤对中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制效应,因而具有抗癫痫作用。
作者认为钩藤的这一作用可能与其钙拮抗以及抑制NO生成的作用相关[17]。
4.对脑的保护作用钩藤的甲醇提取物给大鼠腹腔注射100~ 1000mg/kg,能有效地保护暂时性前脑缺血(10min)对海马CA1区神经元所造成的损伤:缺血后24h,钩藤组的大鼠海马区环氧合酶-2的生成明显受到抑制;缺血后第7天用尼斯尔染色法测定CA1区神经元密度,结果与对照组比较,钩藤组大鼠的神经元细胞受保护程度大于70%[18]。
钩藤碱对大鼠脑缺血-再灌注损伤也有保护作用。
开氏等建立的大鼠脑缺血-再灌注损伤模型中,皮层和海马一氧化氮合酶(NOS)阳性细胞数与对照组相比显著增多。
若缺血前30min给大鼠腹腔注射钩藤碱1215mg/kg或25mg/kg可显著抑制此增多,其作用与NOS拮抗剂N2亚硝基2L2精氨酸甲酯(L2NAME)10mg/kg的作用相似。
由于脑内NO 的生成增多与脑缺血2再灌注损伤密切相关,钩藤碱能降低脑内NOS的活性,减少NO的生成,因而能保护脑缺血所造成的损伤[19]。
吴氏等的研究中,钩藤碱10mg/kg、15mg/kg明显提高颈总动脉不完全结扎小鼠2h生存率(与蒸馏水对照组比较,分别提高45.5%、40%、P<0.01),显著延长小鼠断头后张口喘气的时间(分别延长28.5%、27.2%);增加缺血2再灌注大鼠大脑组织中的超氧化物歧化酶、乳酸脱氢酶的活性(P<0.01),降低自由基丙二醛和一氧化氮的含量(P<0.05)。
这提示钩藤碱对脑缺血2再灌注损伤有保护作用,其机制与抑制自由基产生或增加自由基消除有关[20]。
5.对神经细胞等的作用在体外培养大鼠小脑颗粒细胞试验中,钩藤水提液能对抗谷氨酸诱发的神经细胞死亡,此保护作用呈量效关系,浓度为10-5~10-4g/ml的钩藤组较单用谷氨酸组有显著性差异;同时,此钩藤水提液58综述也能剂量依赖性地阻碍谷氨酸引起的Ca2+内流,提示它是通过阻碍Ca2+内流而对谷氨酸诱发的神经细胞死亡起保护作用的[21]。
进一步研究表明,钩藤中的氧化吲哚碱如异钩藤碱、异柯诺辛因碱、钩藤碱,吲哚碱如硬毛帽柱木碱、硬毛帽柱木因碱以及部分酚性成分如儿茶素、表儿茶素、procyanidinB-1、procyanidinB-2是起到此保护作用的有效成分[22~23]。
石氏等研究发现钩藤碱在5L mol/L和50L mol/ L的浓度下能显著抑制多巴胺所致的NT2细胞乳酸脱氢酶的漏出,明显提高以P-S试剂转化为指标的生存率(P<0.05);在分化的NT2细胞神经元中,钩藤碱能使多巴胺诱导的转染bcl-2基因神经元和未转染bcl-2基因神经元的凋亡率均明显减少,显示出其对抗多巴胺诱导的NT2细胞损伤的作用[24]。
对小鼠中枢5-羟色胺神经元系统,缝籽嗪甲醚有复合的5-H T1A受体激动剂和5-HT2A/2C受体拮抗剂的作用,通过阻滞5-HT2A受体和部分兴奋5-HT1A受体可抑制小鼠头部的颤搐反应[25]。
三、对血液系统的作用钩藤提取物与大鼠的离体红细胞悬浮液共同孵育,能保护红细胞膜对抗自由基诱发剂2,2c-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)引起的溶血,表现出它对红细胞的保护作用[26]。
钩藤碱有明显的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。
大鼠静脉注射钩藤10~20mg/kg,可抑制花生四烯酸(AA)、胶原及腺苷二磷酸钠盐(ADP)诱导的血小板聚集;钩藤碱还能显著降低小鼠静脉注射ADP或胶原加肾上腺素所致肺血栓形成的死亡率; 10~20mg/kg静脉注射可抑制实验性静脉血栓及脑血栓的形成。
钩藤碱不影响血小板利用外源性AA合成血栓烷A2(TXA2),但可抑制胶原诱导T XA2的生成;对正常血小板内cAMP浓度无明显影响,但显著抑制血小板聚集剂如凝血酶、ADP等所引起的血小板内CA-P的下降;浓度为0.65~ 1.30mmol/L时可抑制ADP及胶原所诱导的血小板因子4的释放和活化。
这些提示钩藤碱抗血小板聚集和抗血栓形成的机理与抑制血小板膜释放AA 等活性物质有关[27]。
四、抗癌作用钩藤总碱可逆转KB v200细胞(口腔上皮癌细胞KB的多药耐药细胞)对长春新碱的耐药性:张氏等采用噻唑蓝法测定药物的体外杀伤作用,应用金氏公式进行联合用药分析,测得钩藤总碱5L g/ml对长春新碱在KB v200细胞的逆转倍数为16.8倍,说明其具有较强的逆转肿瘤细胞多药耐药的作用[28]。
从钩藤的氯仿提取物中分得的8种化合物钩藤酸A、B、C、D、E以及3B2羟基2272p2(Z)2香豆酰氧齐墩果2122烯2282酸、3B2羟基2272p2(E)2香豆酰氧熊果2 122烯2282酸、3B2羟基2272p2(Z)2香豆酰氧熊果2122烯2282酸对磷酯酶C C1均具抑制作用,且呈剂量相关, IC50为9.5~44.6L mol/L;它们均可抑制磷酯酶C C1过分表达的肿瘤细胞H CT215(结肠癌)、MCF27(乳腺癌)、A549(肺癌)和HT-1197(膀胱癌)的增殖, IC50为0.5~6.5L mol/L。