药剂3 口服定时与定位给药
口服定时给药系统
的不良反应，且不易产生耐受性，病人治疗的
顺应性提高，是现代药剂学研究的新模式。
这种系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一 个血药浓度峰值的疾病，如失眠、哮喘、关节 炎、局部性缺血性心脏病等，这类疾病在入睡 时处于生理低期，不需要药物释放，因此不宜 用缓释制剂控释夜间发作，又由于夜间服药不 便，需要在入睡前服用。 也适用于在肠道较下部位处释放和吸收的疾病 (如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类药物等)。
使胶囊内环境的pH降低，酸溶层才溶解并释放药物。
因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚 度来控制的。
口服定时给药系统的发展趋势
目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。
（controlled explosion system）。
它可以根据某些疾病的生物节律性特点，按时
间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人
治疗的顺应性。
疾病发作的节律性
节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、 脉搏的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、 尿中各种成分的排泄以及各种致病因子的感受 性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节律 变化。
1．抗哮喘药
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼
吸困难症状在23：00～5：00最为严重，即发作
多见于凌晨。
对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、
硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘
酸钠等。
2．治疗心血管病药物
心肌梗死的发病时间多出现于上午，其时间峰 值在10：00，谷值在22：00。 脑梗死及急性心肌缺血的发作时间也多为清晨， 这主要是由于儿茶酚胺、心脏活动、冠状动脉
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
药剂学试题药物剂型与给药途径的选择
药剂学试题药物剂型与给药途径的选择药剂学试题——药物剂型与给药途径的选择药物的剂型和给药途径的选择对于药物的治疗效果和患者的用药体验起着重要影响。
正确选择合适的药物剂型和给药途径可以提高药物的疗效、减少副作用，并提高患者的依从性。
本文将探讨药物剂型和给药途径选择的相关因素和原则。
一、药物剂型的选择药物剂型的选择需要根据药物的性质、应用目的、患者的特点等多种因素进行综合考虑。
下面列举几种常见的药物剂型及其适用情况：1. 固体剂型：如片剂、胶囊剂等。
适用于口服给药，可方便患者使用，有较好的稳定性和生物利用度。
2. 液体剂型：如溶液剂、悬浮剂、混悬剂等。
适用于口服、局部和注射等给药途径，可根据药物的特性选择适当的剂型。
3. 眼用剂型：如滴眼剂、眼药膏等。
适用于眼部疾病的治疗，便于在眼部给药，提高药物在眼部的局部疗效。
4. 块剂型：如栓剂、贴剂等。
适用于直肠给药、局部治疗等，可提高部位特异性的疗效。
5. 喷雾剂型：如喷剂、吸入剂等。
适用于局部治疗、吸入治疗等，可在病灶表面形成药物的保护膜，提高疗效。
二、给药途径的选择给药途径的选择需要考虑药物的性质、病情的严重程度、患者的特点等因素。
以下是常见的给药途径及其适用情况：1. 口服给药：适用范围广，容易被患者接受，但药物的吸收受消化道的影响较大。
2. 注射给药：可以通过静脉、肌肉、皮下等途径给药，药物直接进入血液循环，快速起效，适用于严重疾病的治疗。
3. 贴剂给药：药物通过贴剂贴贴附于皮肤上，透过皮肤渗透给药，适用于局部治疗，如镇痛贴剂、透皮吸收贴剂等。
4. 吸入给药：适用于呼吸系统疾病的治疗，可直接作用于病灶部位，提高疗效。
5. 外用给药：适用于皮肤病、伤口敷料等，直接作用于病变区域，减少全身副作用。
三、选择原则在药物剂型和给药途径的选择过程中，需要根据以下原则进行判断：1. 药物的特性：药物的物理化学性质、药动学特点等对剂型和给药途径的选择有重要影响，需要根据药物溶解度、稳定性等方面进行判断。
药剂3 口服定时与定位给药
2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
药剂学自学考试大纲
《药剂学》自学考试大纲考试说明《药剂学》课程自学考试大纲为药学专业（独立本科）课程考试大纲，该大纲是个人自学、社会助学和国家考试命题的依据。
使用教材：《药剂学》，崔福德主编，人民卫生出版社，2007年版。
本课程为闭卷考试。
第一篇药物剂型概论第一章绪论第一节药剂学的概念与任务（略）第二节药剂学的分支学科了解：工业药剂学，物理药剂学，药用高分子材料学，生物药剂学，药物动力学，临床药剂学的概念。
第三节药物剂型与DDS了解：药物的传递系统（DDS）第四节辅料在药物制剂中的应用（略）第五节药典与药品标准简介（略）第六节 GMP、GLP与GCP了解：GMP、GLP与GCP GMP内容。
掌握：GMP、GLP与GCP中英文表达内容。
第七节药剂学的沿革和发展（略）第二章液体制剂（略）第一节概述（略）第二节液体制剂的溶剂和附加剂了解：增溶剂，助溶剂，潜溶剂，防腐剂。
第三节低分子溶液剂（略）第四节高分子溶液剂（略）第五节溶胶剂了解：溶胶剂的稳定性及其影响因素掌握：溶胶的构造和性质第六节混悬剂（略）第七节乳剂了解：乳剂的形成理论第八节不同给药途径用液体制剂一般了解：搽剂，涂膜剂，洗剂，滴鼻剂，滴耳剂，含漱剂，滴牙剂，合剂。
了解：溶液剂，芳香水剂，醑剂，酊剂，甘油剂，涂剂，第九节液体制剂的包装与贮存（略）第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节概述一般了解：灭菌与无菌技术了解：空气净化技术，冷冻干燥设备重点掌握：冷冻干燥冷冻干燥原理及曲线第二节注射剂(略)第三节注射剂的制备掌握：原水的处理方法及原理了解：典型注射剂处方与制备工艺分析第四节输液了解：典型输液处方及制备工艺分析第五节注射用无菌粉末一般了解：典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析了解：注射用无菌分装产品、注射用冻干制品的概念及特点。
掌握：无菌分装工艺中存在的问题及解决办法。
重点掌握：冻干无菌粉末的制备工艺，冻干燥中存在的问题及处理方法第六节眼用制剂一般了解：眼用液体型制剂的制备了解：滴眼剂的定义及质量要求掌握：眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素。
专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
缓释控释制剂概述及临床应用
缓控释制剂简介
延缓药物在胃肠的吸收 减少了服药次数，但不能达平稳的血药浓度 易受胃肠道环境影响，“药物倾泻”现象 理想的缓释制剂：奏效快，药效持久
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缓控释制剂简介
• 控释制剂(controlled release preparation, CRP) ：系指在规定释放介质中，按要求缓慢 地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 • 控释给药系统（control release drug delivery system, CRDDS)
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缓控释制剂简介
（2）骨架小丸压制片
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缓控释制剂简介
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）高分子聚合物膜包衣片
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缓控释制剂简介
（2）膜控释小丸
聚合物衣膜
H2O
含药丸芯
1 mm
通过扩散控制 药物释放
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口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
（一）含义特点 • 口服定时释药系统 是根据人体的生 物节律变化特点，按 照生理和治疗的需要 而定时定量释药的一 种新型给药系统。
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缓控释制剂简介
二、缓、控释制剂的特点
缓控释制剂简介
1. 减少服药次数，使用方便 给药间隔时间(τ)：
4
τ ≤ t1/2 ( lnTI / ln2 )
每6h给药一次 t1/2=3h
缓控释制剂简介
2. 避免或减小“峰谷”现象，利于 降低药物的毒副作用
Blood Data
150
Sustaine d Release Immediate release
医学课件口服定时给药系统
口 服 定 时 给 药 系 统 （ time controlled drug delivery system，TCDDS）又称智能给药系统 （Intelligence DDS），是根据时间药理学及时 辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂 型，又称定时钟（time clock），控制突释系统 （controlled explosion system）。 它可以根据某些疾病的生物节律性特点，按时 间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人 治疗的顺应性。
择时用药是择时治疗的一个重要内容，如硝酸甘油 在凌晨6：00给药可有效地预防患者的运动性心绞 痛发作；但15：00给药的效果却很差。 对骨关节炎患者给予吲哚美辛，早上8：00服药的 副作用发生率为32％，而夜间给药则为7％。其疗 效以疼痛消除为指标，8：00及12：00用药均为28 ％，夜间用药为35％。
衣膜的 pH 敏感性控制释药时间
这种制剂用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合 物作为包衣材料，经服用后，外层的肠溶衣层可保 护药物不在胃中释放，胃排空后，虽然肠溶衣层和 亲水物质层都很快溶解，但剩余的酸溶层仍可防止 药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有机酸的溶解 使胶囊内环境的pH降低，酸溶层才溶解并释放药物。 因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚 度来控制的。
设计定时释药系统的关键是控制脉冲释药时 间（释药时滞），使药物在预定的时间开始 释放并能迅速起效。
利用包衣层控制释药时间
该种制剂包括含活性药物成分的制剂核心（可 以是片剂或微丸）和包衣层（可以是一层或多 层），外包衣层可阻滞药物从核心中释放，阻 滞时间由衣层的组成厚度来决定。 某些制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或 破裂后，崩解剂可促使核心中的药物快速释放。
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张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
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chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion.
The biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell.
时释药制剂或择时释药制剂。
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阿莫西林脉冲系统控释片
是MiddleBrook制药公司的产品(商品名： Moxatag)，用于一日1次口服治疗成人和12 岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和扁桃 体炎（通常合称为链球菌喉）。
剂量规格：阿莫西林775mg/片。
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阿莫西林脉冲系统控释片
Moxatag系采用脉冲系统专利释药技术制备， 每片中含有6种不同释药速率的小丸，服药后 6～8小时内会以脉冲方式释药3～5次。
衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。 用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔，
药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。
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（一）渗透泵定时释药系统
Generic Name: Verapamil（维拉帕米）
Extended Release
Strength: 180 mg Manufacturer: G.D. Searle Trade Name: Covera HS Type: Antihypertensive Class: RX Size (mm): 11 (diameter)
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
As tablet hydration continues, the osmotic layer expands and pushes against the drug layer, releasing drug through precision laserdrilled orifices in the outer membrane at a constant rate.
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与时间变化曲线
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分类
因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：
渗透泵定时释药系统、 包衣脉冲系统、 定时脉冲塞胶囊等。
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（一）渗透泵定时释药系统
1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的 维拉帕米渗透泵片（商品名为Covera－HS） 是此类制剂的代表。
病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释 放。
因此我们必须根据 疾病的昼夜节律变 化，制定合理的给 药时间和剂量分配 方案，以达到最佳 的治疗效果
定时释药系统
就是根据时辰药理学、 时辰病理学及 时辰治疗学原理， 定时释放有效剂量药物 的一种释放系统
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chronopharmacologic drug delivery sydelay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane.
As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released.
药物释放 吸收
4~5小时 释药时滞
胃 2h
肠 主要吸收部位
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特点
≠ 脉冲式
给药系统
控释 制剂
避免某些药 物因持续高 浓度造成的 受体敏感性 降低和细菌 耐药性的产
生。
其目的不是维持稳定的 血浓药度，而根据生理 治疗需要，在疾病发作 前按预定时间单次或多 次释放药物，可有效地 预防和治疗疾病，减少 药物可能引发的副作用。
这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜 包衣和释药小孔3部分。
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（一）渗透泵定时释药系统
Covera－HS渗透泵片的片心有二层，一层是接 近释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧 乙烯（分子量30万）、PVP 等作促渗剂，
另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动 药物释放的渗透压，以分子量700万的聚氧乙烯为 主要渗透压推动剂；