Nature Cell Biology：肥胖增加乳腺癌向肺部转移的风险
乌司他丁抑制CCL17/CCL22-CCR4介导的小鼠乳腺癌肝转移
《中国癌症杂志》2018年第28卷第4期 CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.4248·论 著·欢迎关注本刊公众号基金项目：重庆市科委社会事业与民生保障科技创新专项一般项目（cstc2016shmszx130012）。
通信作者：郭 丹 E-mail ：guodan-e1973814@乌司他丁抑制CCL17/CCL22-CCR4介导的小鼠乳腺癌肝转移李 霞，印国兵，程 熙，潘倍倍，李顺波，代 朦，郭 丹重庆医科大学附属第二医院乳腺甲状腺外科，重庆 400010［摘要］ 背景与目的：越来越多的研究表明趋化因子及其受体在癌症的发生、发展和转移中起关键作用。
本文研究了乌司他丁（ulinastatin ）对胸腺和活化调节趋化因子（thymus and activation-regulated chemokine ，TARC ）即CCL17/巨噬细胞来源的趋化因子（macrophage-derived chemokine ，MDC ）即CCL22-CC 族趋化因子受体4（CC chemokine receptor 4，CCR4）信号通路介导的乳腺癌肝转移的影响及其作用机制。
方法：通过小鼠乳腺脂肪垫（mfp ）接种4T1乳腺癌细胞的方式构建小鼠乳腺癌模型，15 d 后取小鼠乳腺肿瘤，并记录乳腺肿瘤的质量；采用免疫组织化学法检测乳腺肿瘤组织中CCR4及肝脏转移瘤中CCL22、CCL17蛋白的表达；采用慢病毒转染的方式抑制4T1乳腺癌细胞CCR4基因，采用蛋白质印迹法（Western blot ）检测抑制效果，并以同样方式进行小鼠乳腺成瘤并观察肿瘤生长情况；用三种不同浓度乌司他丁处理4T1细胞荷瘤小鼠，15 d 后采用免疫组织化学法检测乳腺癌组织中CCR4及肝脏组织中CCL22及CCL17的表达，采用Western blot 和实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction ，RTFQ-PCR ）分别检测肝脏组织中TGF-β的表达以及microRNA-34a 和microRNA-31的含量，并进行TGF-β和microRNA-34a 、microRNA-31、CCL22以及CCL17的相关性分析。
FABP4与肿瘤上皮-间质转化信号通路相关性的研究进展
FABP4与肿瘤上皮-间质转化信号通路相关性的研究进展张燕;夏敏【摘要】近年来,脂肪酸结合蛋白家族4(FABP4)在肿瘤转移中的研究机制广受关注.FABPs是一种广泛存在于哺乳动物脂肪、肝脏、小肠等多种器官组织细胞内的小分子胞内蛋白,脂肪酸结合蛋白的脂肪细胞型称为FABP4.与细胞膜上其他因子相比,FABP4可以优先与脂肪酸结合,进入胞质进行氧化、酯化等化学修饰,转运脂肪酸至身体各个部位,参与脂质合成、代谢及肿瘤转移的信号转导.肿瘤转移即肿瘤细胞丢失自身特性,不断增殖生长,上皮-间质转化是启动恶性肿瘤侵袭与转移的关键步骤.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)009【总页数】5页(P1734-1738)【关键词】肿瘤;脂肪酸结合蛋白4;上皮-间质转化;信号通路【作者】张燕;夏敏【作者单位】南京医科大学附属无锡人民医院消化内科,江苏无锡214023;南京医科大学附属无锡人民医院消化内科,江苏无锡214023【正文语种】中文【中图分类】R73-37肿瘤是全球十大死亡原因之一，2014年估计我国恶性肿瘤新发病例数约380.4万例，中国每年的新发病例与死亡病例约占全球的21.8%和27%[1]。
大部分肿瘤起病隐匿，早期并无明显的临床症状，大部分患者发现时已是中晚期或广泛转移，而早期手术患者5年后仍表现出无症状的转移和复发，所以大部分肿瘤患者并非死于肿瘤本身，而是死于肿瘤转移和复发。
肿瘤的转移是一个涉及多基因、多途径的复杂过程，其中上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在肿瘤的转移中发挥重要作用。
脂肪酸结合蛋白家族(fatty acid binding proteins，FABPs)是广泛存在多种组织的脂肪因子，其中FABP4是FABPs中最具特征性的亚型，FABP4与糖脂代谢、肥胖、心血管疾病、动脉粥样硬化等疾病有关，近年来研究发现FABP4可促进肿瘤侵袭转移，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌等[2-6]。
Nature:阻遏癌症恶病质
Nature：阻遏癌症恶病质
佚名
【期刊名称】《岭南现代临床外科》
【年(卷),期】2014(14)4
【摘要】恶病质是一种严重的机体代谢紊乱，它发生于近一半的癌症患者中，表现为肌肉和脂肪严重丧失并伴有体重减轻、疲劳和虚弱，这使得患者无法耐受可拯救生命的潜在治疗方法，提升了癌症患者的死亡风险。
【总页数】1页(P437-437)
【关键词】癌症恶病质;机体代谢紊乱;癌症患者;体重减轻;治疗方法;死亡风险
【正文语种】中文
【中图分类】R730.2
【相关文献】
1.康莱特对老年癌症恶病质患者生存质量影响及恶病质因子的调控 [J], 苏爱梅;许旌;王颖捷;王惠;张洪
2.线粒体介导骨骼肌重塑在运动抵御癌症恶病质中的作用研究进展 [J], 张雪;漆正堂;丁树哲
3.基于"干血劳"理论探讨活血化瘀法在癌症恶病质中应用的研究进展 [J], 何国平;周培;赵轩竹;梅汉玮;齐瑞丽;宋腾;吴迪;王华庆
4.癌症恶病质的病理生理及发病机制:恶病质治疗的方向 [J], 何国平;邱鸣寒;赵轩竹;梅汉玮;齐瑞丽;王华庆
5.《Nature》:对儿童癌症基因组分析,有望实现儿童癌症精准治疗 [J], 生物谷
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三阴性乳腺癌术后同侧锁骨上淋巴结转移同步放化疗的疗效分析
断敏感性较高。 彩色多普勒 Ｂ 超可检出乳腺内较粗大的较
高密度的钙化，呈强回声的点状，颗粒状光点，后方可伴光
点。 乳腺内低密度的细小钙化，不易检出。 彩色多普勒 Ｂ 超
对细微钙化敏感性较为微弱。 针对多量腺体型及致密型乳
腺而言，彩色多普勒 Ｂ 超对于小结节、小肿块的检出率要高
８６ 例三阴性乳腺癌改良根治术后锁骨上淋巴结转移患者。
纳入标准：经穿刺活检或手术切除活检病理证实为同侧锁骨
上淋巴结转移；经肺部 ＣＴ、腹部超声、全身骨扫描、头部增强
ＭＲＩ 证实为无其他部位转移；既往未接受过放射治疗；年龄
２７ ～ ６５ 岁， 平 均 年 龄 为 ４３． ３ 岁； 心 脏、 肝、 肾 功 能 无 异 常；
＜０．０５
＞０．０５
四、 讨论
乳腺淋巴引流以腋窝淋巴结为主，另有 １％ ～ ５％ 的淋巴
管汇入内乳淋巴结链，然后两者经锁骨上淋巴结汇入胸导管
（ 左） 或右淋巴导管，最后汇入腔静脉，仅有少量乳腺深部淋
（ 下转第 １８８ 页）
巴液经腹直肌鞘及肝圆韧带的淋巴管入肝脏。 乳腺癌锁骨
上淋巴结转移是乳腺癌术后常见的转移形式，尽管近期治疗
效果较为明显，但远期治疗效果仍不太理想。 大部分乳腺癌
对化疗和放疗较为敏感，对于身体情况较好的患者可以接受
更为综合的治疗。 放疗技术在治疗乳腺癌、鼻咽癌、食管癌
的局部疗效方面已经得到确切的证实。 但是放疗与化疗同
组别
２ 年生存率
局部复发率 ／ 远处转移
３０（６９．８％ ）
１０（２３．３％ ）
０．０２４
０．０３１
同步放化疗组（ ｎ ＝ ４３）
裙带菜多糖抑制肝癌细胞增殖和迁移的机制
Ｉｎｄｉｃａｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｂｙｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＴｈｅｂｉｎｄｉｎｇａｂｉｌｉｔｙｏｆＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｔｏＧＰＸ４，ｔｈｅｃｏｒｅｔａｒｇｅｔｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ，ｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ．ＴｈｅｋｅｙｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｎｅｘｔ，ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒＦｅｒ １ａｎｄＲＯＳｉｎｈｉｂｉｔｏｒＮＡＣｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｉｎｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａ ｔｉｏｎａｎｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｔｈｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａ ｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｏｆＧＰＸ４ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｔｈｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＤｕｌｃｉｔｏｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａｉｎｈｉｂｉｔｅｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎａｔｉｍｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｄｅ ｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ，ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＲＯＳａｎｄＭＤＡｗｈｉｌｅｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄＧＳＨＦｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｐｒｏｍｏｔｅｄｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｂｕｔｎｏｔｉｎａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｍｏ ｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｄｕｌｃｉｔｏｌｈａｄａｓｔａｂｌｅｂｉｎｄ ｉｎｇｗｉｔｈＧＰＸ４（－６ ５ｋＪ·ｍｏｌ－１）．Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｒｅ ｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅ ｃｒｅａｓｅｄＧＰＸ４ａｎｄＳＬＣ７Ａ１１，ｗｈｉｌｅｉｎｃｒｅａｓｅｄＨＯ １ａｎｄＴｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｒｅｓｃｕｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｃｏ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＦｅｒ １／ＮＡＣａｎｄＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａｃｏｕｌｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｏｆＧＰＸ４，ＳＬＣ７Ａ１１，ＨＯ １ａｎｄＴｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ，ｗｈｅｎｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａａｌｏｎｅｉｎＯＳ ＲＣ ２．ＤｕｌｃｉｔｏｌｉｎｔｈｅａｌｃｏｈｏｌｅｘｔｒａｃｔｏｆＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａｃｏｕｌｄｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＯＳ ＲＣ ２ｃｅｌｌｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｒＧＰＸ４ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌ．Ｃｏｎ ｃｌｕｓｉｏｎ Ｉｎｓｕｍｍａｒｙ，ＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａｃｏｕｌｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧＰＸ４，ｗｈｉｃｈｆｕｒｔｈｅｒｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｏｌｉｆ ｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄＲＯＳａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｒｅｎａｌｃａｎｃ ｅｒｃｅｌｌｓ，ｄｒｉｖｉｎｇｃｅｌｌｉｒｏｎｄｅａｔｈ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，Ｄｕｌｃｉｔｏｌｍａｙｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｕｂｓｔａｎｃｅｔｈａｔｄｉ ｒｅｃｔｌｙａｃｔｓｏｎＧＰＸ４．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＤｕｃｈｅｓｎｅａＩｎｄｉｃａ；Ｄｕｌｃｉｔｏｌ；ＯＳ ＲＣ ２ｃｅｌｌｓ；ＧＰＸ４；ＲＯＳ；ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ网络出版时间：２０２４－０４－１１１１：３４：４８ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０４１０．１８１８．０２２裙带菜多糖抑制肝癌细胞增殖和迁移的机制刘伟萍１，２，陈建芬３，４，安金琪３，罗 艺５，刘凤斌１，６（广州中医药大学１．第一附属医院脾胃病科、２．博士后科研流动站、３．第一临床医学院，广东广州 ５１０４０５；４．广东燕岭医院中医骨伤科，广东广州 ５１０５０７；５．粤北人民医院中医科，广东韶关 ５１２０００；６．广州中医药大学第一附属医院白云分院内一科，广东广州 ５１００００）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０８０５７文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０４－０６７０－０９中国图书分类号：Ｒ２８４ １；Ｒ３２２ ４７；Ｒ３２９ ２８；Ｒ３２９ ２５；Ｒ７３５ ７；Ｒ９７７ ３摘要：目的 探讨裙带菜多糖（ｓｕｌｆａｔｅｄｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｆｒｏｍＵｎｄａｒｉａｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ，ＳＰＵＰ）对肝癌细胞增殖、迁移的影响及潜在机制。
m6A_甲基化修饰对大肠癌转移的影响以及中医药干预机制研究
[7]㊀Al Batran R ,Gopal K ,Capozzi ME ,et al.Pimozide alleviateshyperglycemia in diet -induced obesity by inhibiting skeletalmuscle ketone oxidation [J ].Cell Metab ,2020,31(5):909-919.e8.[8]㊀Grunert SC ,Foster W ,Schumann A ,et al.Succinyl -CoA :3-oxoacid coenzyme A transferase (SCOT )deficiency :a rareand potentially fatal metabolic disease [J ].Biochimie ,2021,183:55-62.[9]㊀Schwade JN ,Endmann M ,Hofmann T ,et al.When one dis-ease is not enough :succinyl -CoA :3-oxoacid coenzyme A transferase (SCOT )deficiency due to a novel mutation inOXCT1in an infant with known phenylketonuria [J ].PediatrEndocrinol Metab ,2017,30(10):1121-1124.[10]㊀Sasai H ,Aoyama Y ,Otsuka H ,et al.Heterozygous carriersof succinyl -CoA :3-oxoacid CoA transferase deficiency can develop severe ketoacidosis [J ].Inherit Metab Dis ,2017,40(6):845-852.[11]㊀Zheng DJ ,Hooper M ,Spencer -Manzon M ,et al.A case ofsuccinyl -CoA :3-oxoacid CoA transferase deficiency pres-enting with severe acidosis in a 14-month -old female :evi-dence for pathogenicity of a point Mutation in the OXCT1gene [J ].Pediatr Intensive Care ,2018,7(1):62-66.文献综述ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)12-2109-04m6A 甲基化修饰对大肠癌转移的影响以及中医药干预机制研究梁㊀霜,㊀张㊀蕾,㊀宋㊀卿(南京中医药大学附属苏州市中医医院,㊀江苏㊀苏州㊀215000)ʌ关键词ɔ㊀m6A 修饰;㊀大肠癌转移;㊀调控机制;㊀中医药干预;ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoi ɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.12.034㊀㊀大肠癌(Colorectal cancer ,CRC )是最常见的消化道恶性肿瘤之一,在全球癌症发病率中排名第三,病死率占第二位㊂仅2018年就有超过88.1万例新发死亡,是癌症相关死亡的第二大原因[1]㊂在世界范围内,超过一半以上CRC 患者死于肿瘤远处转移,转移性CRC 仍然是一种难以治愈的肿瘤㊂患者术后5年生存率最高能达到90%,但在晚期转移的情况下,这一比例降低到8%[2]㊂目前,我国的CRC 患者逐步呈现年轻化的趋势,肥胖和超重㊁高热量饮食㊁过度饮酒㊁久坐不动的生活方式等环境风险因素,通过触发机体代谢编辑㊁肿瘤微环境㊁免疫受损等,影响肠上皮细胞表观遗传修饰及转录组学之间的动态平衡,诱导大肠癌复发㊁远处转移㊂N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine ,m6A )甲基化是真核生物信使RNA 和非编码RNA 最普遍的表观遗传修饰[3],广泛参与RNA 的加工㊁剪接㊁核转运㊁翻译和降解㊂越来越多的证据表明,异常表达的m6A 修饰对大肠癌的发生㊁进展至关重要,可能为转移性CRC 诊疗和预后提供潜力靶点㊂此外,中医药可以作为有效的治疗方法来破坏癌细胞的生存环境,诱导细胞凋亡,增强机体免疫力,联合应用减少耐药性和不良反应,从而达到抗癌和改善生存状况的效果[4]㊂本文综述了m6A 甲基化修饰与CRC 转移之间的调控关系,并重点阐述m6A 调控因子及中医药干预靶向治疗的分子机制,以提高其对干预CRC 的分子靶点和信号通路的认识㊂1㊀m6A 甲基化修饰蛋白组成及生物学功能m6A 是指RNA 分子在腺苷N6位置发生甲基化修饰,约占所有RNA 修饰的60%以上,该表观调控过程是可遗传和动态可逆的,异常的调控因子可诱导肿瘤细胞发生侵袭和迁移㊂m6A 修饰由甲基转移酶(Writer )㊁去甲基化酶(Eraser )和甲基化识别蛋白(Reader )执行不同功能并协同完成[3]㊂甲基转移酶3(METTL3)㊁甲基转移酶14(METTL14)㊁Wilms 肿瘤1相关蛋白(WTAP )形成复合体,是锚定在细胞核上催化m6A 甲基转移酶的关键成员㊂其余组成成分包括甲基转移酶16(METTL16)㊁类病毒m6A 甲基转移酶相关蛋白VIRMA (KIAA1429)㊁锌指CCCH 域蛋白139012ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金资助项目,(编号:82004136,82274257);江苏省自然科学基金面上项目,(编号:BK20221246);ʌ通讯作者ɔ宋㊀卿(ZC3H13)和RNA结合基序蛋白15(RBM15)等多种蛋白亚基,负责启动m6A甲基化修饰㊂去甲基化酶的核心蛋白由脂肪和肥胖相关蛋白(FTO)和烷基B同源物5(ALKBH5)组成,去甲基化酶与甲基转移酶共同调节目标基因,这是甲基化修饰过程动态可逆的根本原因㊂m6A甲基化识别蛋白包括YTH结构域的蛋白(YTHDF1-3和YTHDC1-2)㊁不均一核糖核蛋白A2/B1(HNRNPA2B1)㊁不均一核糖核蛋白C(HNRNPC)和胰岛素样生长因子2mRNA 结合蛋白1-3(IGF2BP1-3),特异性识别RNA甲基化,随后执行mRNA的剪接㊁翻译㊁转运㊁降解等生物学功能㊂2㊀不同来源的甲基化调控基因对大肠癌转移的影响2.1㊀m6A甲基转移酶2.1.1㊀METTL3:METTL3的表达在肿瘤细胞增殖和转移过程中发挥双重作用㊂Peng等[5]发现METTL3介导pri-miR-1246甲基化,高水平的miRNA-1246,负向调控抑癌基因SPRED2逆转其对MAPK信号通路的抑制,从而促进上皮-间质转换(EMT)及体内外CRC细胞侵袭和转移能力㊂METTL3亦作为抑癌基因参与肠道肿瘤的多种生物学过程㊂Deng等[6]研究表明,METTL3活化p38/ERK信号通路,抑制CRC细胞的增殖和迁移㊂METTL3敲除组中的p-P38和p-ERK被激活,从而诱导CRC细胞的迁移和侵袭㊂此外,Chen等关于微生物与宿主相互作用影响CRC进展的研究,证实具核梭杆菌抑制Hippo通路并激活YAP信号,降低FOXD3的表达,抑制了METTL3转录[7]㊂低表达的METTL3通过调控KIF26B的m6A修饰和mRNA降解,上调KIF26B表达,随后诱导CRC 细胞的侵袭性转移㊂综上可知,METTL3在CRC中上调或下调,影响大肠癌的基因表达,并通过靶向不同类型RNA及信号通路发挥着致癌/抗癌的功能㊂2.1.2㊀METTL14:METTL14多作为抑癌基因调控CRC,而敲减METTL14可增强CRC细胞增殖和转移能力㊂据报道METTL14启动子中KDM5C介导组蛋白H3K4me3去甲基化,抑制METTL14转录表达,随之通过依赖于YTHDF2的途径提高了SOX4mRNA表达,激活EMT过程和PI3K/Akt信号促进CRC恶性转移[8]㊂另有研究发现,转移相关基因MeCP2与MET-TL14结合,通过改变m6A修饰上调肿瘤抑制因子KLF4的表达[9]㊂在此过程中,IGF2BP2特异性识别KLF4mRNA的m6A位点,使其稳定性及蛋白水平增加,进而调控CRC细胞的转移㊂因此,使METTL14高表达可能会成为治疗CRC的一种新的替代疗法㊂2.1.3㊀其他甲基转移酶:WTAP在低分化CRC中表达明显上调,WTAP表达升高与预后不良密切相关㊂Liang等[10]研究表明,与正常组织相比,β-arrestin2 (ARRB2)在经AOM/DSS处理后的小鼠CRC组织中的表达显著上调㊂机制上,ARRB2与WTAP相互作用诱导WTAP降解,敲低ARRB2可降低WTAP介导的Wnt癌症通路活性,从而抑制CRC细胞增殖和迁移㊂另外,KIAA1429的缺失能够显著抑制CRC生长,但其影响CRC的潜在机制仍然难以捉摸㊂Li等[11]指出KIAA1429靶向HK2,提高CRC有氧糖酵解,参与肿瘤的能量代谢,并调控CRC发生与转移㊂进一步的机制分析表明,KIAA1429通过不依赖于m6A的方式与HK2mRNA的m6A位点结合,增加其mRNA稳定性,使过表达HK2促进CRC细胞增殖及转移,这说明KI-AA1429本身就可调节CRC癌变㊂2.2㊀m6A去甲基化酶:FTO双向调节CRC细胞侵袭和转移功能㊂Ruan等[12]发现,FTO对肿瘤转移相关蛋白1(MTA1)的m6A去甲基化修饰依靠于IGF2BP2增强其mRNA稳定性,发挥抑癌作用㊂同时,缺氧诱导泛素化位点K216,下调FTO蛋白表达,这揭示了肿瘤微环境促进CRC转移的一种新的表观遗传机制㊂另有报道,FTO的缺失显著下调HCT-116结肠癌细胞中PD-L1的mRNA和蛋白水平,从而增强PD-L1介导的T细胞激活和浸润,研究提示肿瘤细胞利用FTO 逃避免疫监视,亦促进CRC细胞转移,可作为CRC免疫检查点阻断治疗的新治疗靶点[13]㊂ALKBH5在肠癌组织中的mRNA和蛋白表达衰减,与远处转移相关㊂Wu等[14]研究认为ALKBH5在CRC中的抑癌效应,首先通过消减FOXO3的m6A修饰,增强FOXO3mRNA稳定性,其次靶向上调miR-21/SPRY2的表达,降低了VEGF㊁p-ERK和HIF-1α表达量,最终延滞CRC远处转移㊂2.3㊀m6A识别蛋白2.3.1㊀YTHDF1-3和YTHDC1-2:YTH结构域家族是代表性的m6A识别蛋白㊂YTHDC1通过与癌基因LINC00857相互作用,提高SLC7A5mRNA稳定性,加快EMT过程,促进CRC细胞的迁移进展[15]㊂Li等研究阐明[16],miR-6125靶向YTHDF2的3'-UTR并下调YTHDF2蛋白,从而维持GSK3βmRNA m6A的稳定性,抑制Wnt/β-catenin/Cyclin D1途径相关蛋白的表达,导致CRC细胞停滞于G0-G1期,最终阻碍CRC 细胞增殖㊂高水平表达的YTH蛋白通过调节与恶性潜能相关的细胞内在基因,促进肿瘤的浸润㊁肿瘤分期和转移㊂01122.3.2㊀IGF2BP1-3:IGF2BP3表达量上调有效诱导肿瘤细胞EMT侵袭表型㊂Li等[17]研究发现,敲低IGF2BP3或ELAVL1明显阻滞CRC细胞增殖与迁移,而IGF2BP3与ELAVL1结合,其复合物识别CRC的mRNA转录本,增强致癌稳定性,并延长分子的半衰期㊁上调靶基因的表达,随后驱动CRC细胞转移进展㊂据报道,IGF2BP2介导UCA1mRNA的m6A修饰,并识别UCA11038位点腺苷使其稳定性增强,以及METTL3联合WTAP正向调控UCA1表达,明显发挥促CRC转移的作用[18]㊂2.3.3㊀其他识别蛋白:HNRNP能够特异性识别并介导mRNA在核内加工,可能是m6A修饰调节大肠癌病理过程的重要途径㊂检测RASSF8-AS1在CRC转移细胞及组织中明显下调,分析其机制表明,RASSF8-AS1可捕捉miR-33a-5p上调RASSF8表达,或募集HNRNPC维持RASSF8mRNA的稳定性,抑制CRC细胞侵袭㊁迁移及体外移植瘤生长㊂由此推测存在一种HNRNPC影响miRNA介导大肠癌侵袭和转移的新靶点机制,并提示miR-33a-5p/HNRNPC/RASSF8轴有效干预CRC转移的潜力㊂eIF蛋白与多种circRNA相互作用,已被证实其通过调控EMT和血管生成介导CRC转移进展㊂3㊀中医药通过m6A甲基化修饰调控大肠癌转移近年来,随着人类CRC发病率不断上升,中医药抗CRC临床应用的效果和优势日益凸显,除手术㊁放化疗㊁靶向治疗外,中医药也被认为是一种有前景的辅助治疗手段㊂中医药有效抑制了CRC的恶性行为,在 整体观 和 带瘤生存 应用理念引导下,显著提高患者的生活质量并延长总生存期㊂诸多研究表明,m6A 修饰在影响CRC进展和患者预后方面发挥着关键作用,中医药靶向其调节因子可能是治疗转移性CRC的潜在新策略㊂从中医药库筛选靶向m6A修饰的抗癌治疗剂具有得天独厚的优势,首先抗癌药物的安全性和有效性历经数千年实践已得到证实,其次是现代药理实验发现中药分子具有多种生物活性的药效团和化学结构㊂因此,本节将重点介绍靶向m6A调控因子的中医药衍生物及其与转移性CRC相互作用的新发现㊂小檗碱是从黄连中提取的异喹啉生物碱,靶向参与肠道肿瘤各环节,具有较高的抗肿瘤活性和安全性㊂Zhao等研究发现小檗碱降低cyclin D1,增加p27和p21表达,导致细胞周期停滞在G1/G0期,抑制细胞增殖和转移[19]㊂另一方面,通过上调β-catenin负向调控FTO的表达水平,从而增加MYC mRNAm6A修饰并招募YTHDF1,促进肿瘤细胞糖酵解和转移㊂总体而言,小檗碱多影响大肠癌细胞增殖㊁凋亡及转移过程,而其在诱导自噬㊁抗炎㊁调节肠道菌群等仍有广泛探索空间㊂白藜芦醇是从虎杖㊁决明㊁桑葚等药用植物中提取的天然多酚化合物,具备多靶点有效抗转移性CRC㊂白藜芦醇与姜黄素联用可降低m6A RNA甲基化,并上调回肠YTHDF2表达水平,有效改善肠黏膜完整性和功能[20]㊂Qian等研究证实白藜芦醇通过调控转录因子ZEB1的m6A修饰,招募CTBP和BRG1以抑制CDH1转录,使ZEB1表达下调以逆转EMT过程和CRC转移[21]㊂抗肿瘤单体衍生物介导失调的m6A,所产生的有益作用亦发生于其他癌症㊂比如,黄芩苷在高糖环境下显著削弱METTL3介导HKDC1的表观遗传修饰,靶向于RNAm6A(2854)位点,并调控下游p -JAK2/STAT1/cleaved Capase3途径抑制肝癌转移㊂然而,目前关于中药复方通过调控m6A修饰,影响转移性CRC相关机制的研究报道尚少㊂4㊀总结与展望当前,m6A表观遗传修饰调控CRC转移的研究才刚刚起步,但快速发展的高通量测序㊁生物信息技术为靶向性干预CRC提供了更多可能性,m6A甲基化修饰的生物学特性与功能㊁蛋白组成体系及其调控CRC转移的机制均得到一定程度揭示㊂关于m6A甲基化修饰在大肠癌中临床应用潜力的研究逐渐深入,仍在亟待解决的难题:首先,部分m6A调节因子在CRC组织中发挥启动子或抑制子双重作用,具体机制仍存在争议,如何针对不同的生理病理过程和大肠癌所处不同阶段来挖掘最佳靶点值得进一步探讨㊂其次,m6A调节因子引起其下游哪些靶点及信号通路变化,并且这一过程是否有其他m6A相关分子参与尚不明确,错综复杂的调控网络仍需深入研究㊂同时,需扩大临床样本以明确m6A修饰在免疫㊁代谢等途径中对大肠癌发生㊁侵润及预后的影响㊂目前,针对中医药干预CRC 方面的报道主要是通过调控DNA甲基化㊁非编码RNA和组蛋白修饰,另一方面,研究内容多集中在小檗碱㊁白藜芦醇等单体活性成分,缺乏复方介导RNA 修饰调控大肠癌细胞转移的临床疗效及靶向研究㊂尽管中医药是m6A调节剂药物发现的宝贵资源,但关于中医药单体及复方介导m6A调控CRC的机制研究却非常有限,中医药治疗转移性CRC的药代动力学和靶向机制也缺乏足够的临床前数据和试验㊂综上所述,本文明确了有价值的分子诊疗靶点,但仍需要进行大量可靠的临床实验,深入挖掘中医药单体及复方干预转移性CRC的作用机制,积极研发具有1112靶向特异性的m6A相关蛋白抑制剂和激活剂㊂全面探索m6A调控因子在大肠癌转移方面双向调节的影响因素和具体机制,如何提高对中医药衍生化合物抗肿瘤活性的认知,将会是改善天然靶向药物研发的突破方向㊂本文旨在从m6A修饰角度探索中医药介导转移性CRC的调控机制及其作为患者个性化治疗靶点的潜能,以期为调控大肠癌转移的靶向疗法提供参考㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for36cancers in185countries[J].CA 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乳腺癌和肺腺癌表达数据筛选骨癌痛潜在致痛基因
doi:10.3969/j.issn.1006-9852.2022.03.004乳腺癌和肺腺癌表达数据筛选骨癌痛潜在致痛基因刘小旦（北京大学基础医学院病理学系北京大学第三医院病理科，北京100191）摘要目的：通过乳腺癌和肺腺癌表达数据分析，筛选出骨癌痛潜在的致痛基因。
方法：采用生物信息学技术分析TCGA数据库中乳腺癌和肺腺癌的基因表达数据，并通过与人类分泌组蛋白基因比对，获得乳腺癌和肺腺癌中表达趋势一致的分泌组蛋白差异基因。
随后通过KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 通路富集分析这些差异基因的所在通路。
结果：和正常样本相比，乳腺癌样本中有1422个基因表达上调，2124个基因表达下调；肺腺癌中1106个基因表达上调，3133个基因表达下调。
其中，86个分泌组蛋白对应基因在乳腺癌和肺腺癌中一致上调，而244个分泌组蛋白对应基因在乳腺癌和肺腺癌中一致下调。
对这330个差异基因进行KEGG富集分析，发现了细胞因子-细胞因子受体相互作用等20条通路具有显著差异。
随后，通过文献回顾发现细胞因子CXCL、IL-6及TNF-α等与骨癌痛的发生有直接的关系。
本研究中发现的基质金属蛋白酶家族多个成员表达明显上调，这些蛋白对于肿瘤的骨转移以及骨质破坏和重塑发挥着重要作用，间接参与了骨癌痛的发生。
结论：通过肿瘤表达数据挖掘，本研究筛选出了数百个差异表达基因，其中多个基因已有报道参与了骨癌痛的发生和维持，其余可能是潜在的致痛基因。
关键词骨癌痛；乳腺癌；肺腺癌；生物信息学Screening for potential pain genes in breast cancer and lung adenocarcinoma using bioinformatics LIU Xiaodan( Department of Pathology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Third Hospital, Peking Uni-versity Health Science Center, Beijing 100191, China)Abstract Objective: To screen for potential pain causing genes by analyzing the gene expression data of breast cancer and lung adenocarcinoma using bioinformatics. Methods: By analyzing the gene expression data of breast cancer and lung adenocarcinoma in the TCGA database using bioinformatics, and then comparing with human secretome genes, we obtained the secretome genes that were consistent between breast cancer and lung adenocarcinoma. Then, the pathways of these differentially expressed genes were analyzed by Kyoto En-cyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment. Results: Compared with normal samples, 1422 genes in breast cancer samples were up-regulated and 2124 genes were down-regulated. In lung adeno-carcinoma, 1106 genes were up-regulated and 3133 genes were down-regulated. Among them, 86 secretome genes were both up-regulated in breast cancer and lung adenocarcinoma, while 244 secretome genes were both down-regulated. By KEGG pathway enrichment analysis of these 330 differentially expressed genes, there were20 pathways such as cytokine-cytokine receptor interaction pathway that had changed significantly. Amongthem, CXCL, IL-6 and TNF-α et al. had been reported to contribute to the development of cancer-induced bone pain directly. What's more, increased expression of matrix metal proteinase family members found in our study had important roles in the metastasis of cancer and the remodeling of bone, which could contribute to the de-velopment of cancer-induced bone pain indirectly. Conclusion: By analyzing tumor gene expression data, we have screened out dozens of differentially expressed genes, in which many of them have been reported to be involved in the occurrence and maintenance of cancer induced bone pain, while the rest could be potential pain causing genes.Keywords cancer induced bone pain; breast cancer; lung adenocarcinoma; bioinformatics△通信作者刘小旦liuxiaodan@临床上很多常见的晚期肿瘤（乳腺癌、前列腺癌以及肺癌等）都会发生骨转移，并且75%骨转移病人经历着严重的疼痛（cancer-induced bone pain, 骨癌痛）[1]。
新癌王登基，乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌
医诊通肿瘤【摘要】世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC ）发布了2020年全球癌症负担数据：2020年，全球共计有1930万人新确诊癌症，而乳腺癌初次超过肺癌，成为全球发病人数第一的癌种。
【关键词】乳腺癌；筛查；自检新癌王登基，乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌姻本刊编辑张嘉楠近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC ）发布了2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新增癌症病例约1930万例，癌症导致的死亡人数约1000万例。
新增病例60%来自于最常见的10种肿瘤，其中女性乳腺癌占11.7%，在数量上已经首次超越了肺癌（11.4%），成为全球新诊断人数最多的癌症。
从患病率来看，最常见的5个肿瘤排序是乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌；从致死率来看，占比最高的5个肿瘤排序是肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。
这意味着，发病率最高的乳腺癌致死率稍低一些，提示乳腺癌的治疗和预后可能比其他肿瘤更好一点。
尽管如此，2020年全球新增乳腺癌患者230万例，导致的死亡多达68.5万例。
进一步分析相关原因，发现那些发展程度较低或中等的国家，由于其生活方式、社会文化背景以及生存环境的显著变化，对乳腺癌的发生产生重要影响。
这些危险因素包括：1.推迟生育生育是乳癌的保护因素，有资料表明，从未生育的妇女患乳腺癌的危险性比已生育的妇女高30%，35岁以上妊娠初产者患乳腺癌的相对危险是30岁以下者的3~4倍。
2.生育人数减少挪威的一项研究发现，多胎生育可降低患乳癌风险，每多生一次就降低10%~13%。
3.体重增加乳腺癌高发国家的肥胖率大多超过了15%，体重指数越高，患乳癌的风险就越大，尤其是绝经后女性，肥胖者其患癌风险增加近30%。
乳腺癌早筛：B 超、自检不可少，钼靶看情况用乳腺癌的早筛，主要是乳腺B 超和钼靶X 线检查，部分病人需要用到MR （核磁共振）。
东方人乳腺腺体致密，首选乳腺B 超检查，钼靶X 线相对更适合乳腺较疏松的年纪较大者和西方人。
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Nature Cell Biology：肥胖增加乳腺癌向肺部
转移的风险
原创
2017-07-27 订阅号APExBIO
肥胖与慢性、低度炎症相关，其可以破坏组织微环境的内稳态。由于肥胖与癌症之
间具有相关性，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心癌症生物学与遗传学项目的研究人
员探讨了肥胖相关性炎症是否促进癌转移。研究结果显示肥胖导致小鼠肺部的嗜中
性粒细胞增多，原发性肿瘤的存在使其进一步加剧。肺中性粒细胞的增加以GM-CSF-
和IL5依赖性方式促进乳腺癌转移至肺。重要的是，体重减轻足以逆转这种效应，
并降低小鼠模型和人体中GM-CSF和IL5的血清水平。总之，在治疗癌症方面特殊
考虑肥胖患者人群至关重要。相关研究发表在《Nature Cell Biology》上。
肿瘤在包含多种细胞类型和炎性介质的复杂微环境中生存和发展。事实上，慢性
炎症可以增加癌症的风险和/或进展。因此，靶向系统性微环境的改变对于研究癌
症至关重要。
全身炎症的普遍和临床实例是肥胖症，肥胖与包括癌症在内的多种病理学有关。
肥胖相关的炎症是由不同脂肪库内的脂肪细胞-骨髓细胞的相互作用来驱动，导致
不同组织中免疫细胞组成的改变。因此，出现一个新的假说：肥胖相关的炎症促
进癌症进展。
有临床分析显示，肥胖与乳腺癌的转移高度相关，特别是转移到肝和肺。研究者
最感兴趣的是肺转移，发生乳腺癌肺转移的患者占很大部分，鉴于肥胖与多发性
肺部炎症之间存在显著的临床关联性，尽管肺内缺乏脂肪组织，作者仍将探讨基
于哺乳动物模型肥胖相关性炎症对乳腺癌转移的影响，重点放在骨髓细胞群体中
（非肥胖环境中，其在脂肪炎症和肺转移中发挥作用）。
为了研究肥胖对肺部炎症的影响，作者采用饮食诱导的肥胖（diet-induced
obesity，DIO）模型：对野生型小鼠进行低脂（LF；10％kcal）或高脂（HF；60％
kcal）饮食15周，随后进行免疫印迹。发现CD11b+Gr1+细胞（超多分叶核嗜中
性粒细胞）比例增加。那么肺中性粒细胞增多是否就是由于肥胖呢？研究人员通
过对比分析三个模型：DIO，ob/ob（2型糖尿病常用模型）以及肥胖抵抗的模型。
发现肺部中性粒细胞的升高是由于过度的肥胖，而不是饮食营养因素。研究者将
高脂饮食换成低脂饮食后发现，肥胖相关的肺部中性粒细胞的增多是可逆的，其
随着体重的减轻而减少。
为了验证肥胖小鼠中性粒细胞的增多和活化与增强的肺转移是否相关，作者在
BL6 DIO模型上构建了乳腺癌的肺转移模型。发现，HF组中性粒细胞比LF组高，
在原发性肿瘤生长期间，中性粒细胞增多症在两组间有显著不同。第28天对原发
性肿瘤生长早期的检测发现，带肿瘤的瘦组小鼠相比于不带肿瘤组表现出明显的
肺部中性粒细胞增多症，而在带有肿瘤的组别中肥胖显著增强中性粒细胞增多症。
第56天对原发性肿瘤生长晚期的检测发现，跟瘦组相比，肥胖组肺部微转移及肺
部中性粒细胞增多症都有显著增强。这些数据证实肥胖增强了原发性肿瘤自发的
肺转移，并且增强了肺部中性粒细胞增多症。
肥胖相关的肺部中性粒细胞增多是通过何种途径影响乳腺癌转移的呢？作者收集
了LF组和HF组血清并进行体外骨髓细胞的生成分析。结果显示，HF组来源的血
清相比于LF组能更有效地引导骨髓（BM）向CD11b+Gr1+表型的分化。人来源的
血清中也得到了同样的结果。为了判别到底是血清中的哪种因子支持骨髓细胞生
成，作者做了一个103种跨物种血清因子的分析实验，其中人和鼠类有8种共通
因子分别为CCL25, CD40L, GM-CSF, IGFBP2, IL5, IL6, MMP3, MMP9，发现仅有
GM-CSF能够增强骨髓向CD11b+Gr1+表型的分化。通过qRT-PCR分析肥胖
小鼠不同组织来源的GM-CSF(Csf2)，发现肺部来源的GM-CSF最丰富，在肥胖的
情况下，GM-CSF是肺部中性粒细胞的调控因子。接着作者用重组GM-CSF处理小
鼠来验证体内GM-CSF对肿瘤转移的调控，发现重组GM-CSF处理组表现出明显的
肺转移增强。
作者接着对于肥胖通过何种途径影响GM-CSF表达进行了探究。在已发现的8个上
调细胞因子里，IL5在肥胖动物的皮下和内脏的脂肪中高表达，在脂肪组织中表
达最高。有研究显示IL5在调节嗜酸性粒细胞（另一种粒细胞）中发挥重要作用。
重组IL5的处理导致了肺部中性粒细胞的比例显著增加，并且CD3+T细胞（分泌
GM-CSF）也出现了增加。而增加的中性粒细胞导致增强的肺部转移，这一结果可
以被GM-CSF中和的作用所阻碍。这些结果显示中性粒细胞受IL5的部分调节。
为了判定到底是何种细胞直接对IL5作出反应，作者对表达IL5受体的细胞进行
了标识。IL5受体有两个亚基，α亚基IL5rα，β亚基Csf2rβ。通过流式，作
者确定HF组外周血中99%中性粒细胞，68%单核细胞，100%嗜酸性粒细胞均表达
IL5rα。在一些样本中，编码这些受体亚基的基因受肥胖的影响发生了上调。进
一步发现是IL5rα+单核细胞直接对IL5作出反应，发生增殖并且分泌GM-CSF，
这对于肥胖诱导的肺部中性粒细胞增殖可能有一定的作用。并且肥胖通过IL5依
赖的方式增强了了肺部对于中性粒细胞的归巢和保留能力。
最后作者通过对比10名肥胖女性在减肥前和减肥后（10%体重减少）血清中GM-CSF，
IL5水平以及中性粒细胞水平，发现随着体重减少，中性粒细胞显著减少，并且
GM-CSF，IL5也发生了减少。这对于肥胖乳腺癌患者有着重要的意义。
综上，肥胖可以增强乳腺癌的肺部转移，在这个过程中GM-CSF和IL5起到了关键
的作用。
原文出处：
Obesity alters the lung myeloid cell landscape to enhance breast cancer metastasis
through IL5 and GM-CSF.
Nat Cell Biol. 2017 Jul 24.
DOI: 10.1038/ncb3578