任务12小容量注射剂

情境三 液体制剂类制备技术任务十二 小容量注射剂小容量注射剂：又称水针剂，指装量小于50ml 的注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。

除一般理化性质外，无菌、热原、可见异物、PH 值等检查均符合规定。

一、小容量注射剂生产工艺流程图（最终灭菌产品）：二、安瓿的洗涤 （播放视频后讲解以下内容）（一）安瓿(ampule)：为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒进入安瓿污染药液，SFDA 强制推行曲颈易折安瓿（GB 2637-1995）。

易折安瓿有两种：色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。

色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓿两倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成为环状，冷却后由于两种玻璃的膨胀系数不同，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即可平整折断，不易产生玻璃碎屑。

刻痕易折安瓿是在曲颈部位有一细微刻痕，在刻痕中心标有直径2mm 的色点，折断时施力于刻痕中间的背面，折断后断面平整。

安瓿应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；需要避光的药物可选琥珀色玻璃安瓿（可滤除紫外线），但因含氧化铁，已被铁离子催化的药物不能使用。

制造安瓿用玻璃分中性玻璃（适宜中性或弱酸性药液）、含钡玻璃（耐碱性好，适宜碱性较强药液）和含锆玻璃（耐酸碱性好，适宜酸碱性较强的及对PH敏感的药液）三种。

安瓿规格：1、2、5、10、20ml。

（二）安瓿的质量要求及检查1．安瓿的质量要求：应具有低的膨胀系数，优良的耐热性。

要有足够的物理强度。

高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀。

熔点较低，易于熔封。

不得有气泡、麻点及砂粒。

2．安瓿的检查：物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。

化学检查：耐酸、耐碱和中性检查。

尚需做装药试验，检查安瓿与药液的相容性，证明无影响后方能使用。

（三）安瓿的洗涤技术与设备1．超声洗涤法与加压气水喷射洗涤法综合洗涤方法。

2．设备：洗、烘（灭菌）、灌、封联动线。

（四）安瓿洗涤岗位洁净度要求：D级（五）安瓿洗涤操作过程（六）安瓿清洗过程的工艺管理要点和质量控制1．生产工艺管理要点：（1）清洗过程随时检查水气压力，保证水气能冲到安瓿底部。

（2）洗瓶机使用后应保持干燥，防止生锈。

（3）洗瓶机水泵禁止长时间干运转，加热器、超声波禁止干运转。

2．质量控制要点：（1）洁净度：应光洁，不得有纤维、白点、异物、玻璃等，符合内控标准。

（2）破损率：符合内控标准。

三、安瓿干燥灭菌：（播放视频后讲解以下内容）（一）安瓿干燥灭菌岗位的洁净度要求：安瓿清洗、灭菌在D级，灭菌后的存放C级。

（二）安瓿干燥灭菌的常用设备大生产连续生产采用隧道式烘箱（电热层流干热灭菌烘箱和远红外加热灭菌烘箱两种），整个输送隧道在密封系统内，有100级层流净化空气保护，不受污染。

分三区，分别完成预热、高温灭菌和冷却过程，冷却后温度接近室温。

前端与洗瓶机相连，后端可设在1万级洁净区与灌封机相连，组成生产线。

（三）安瓿干燥灭菌的过程隧道杀菌烘箱，加热温度350°，经过隧道时间几分钟。

（四）安瓿干燥灭菌的过程的生产工艺管理与质量控制1．生产工艺管理要点：（1）随时监控干燥灭菌质量，温度应保持在设定值。

（2）控制安瓿经过烘箱隧道的速度，根据设定温度安瓿在烘箱隧道内的时间不宜太短，应确保能达到干燥灭菌要求。

2．质量控制要点：（1）洁外观：应光洁、无花斑。

（2）干燥程度：符合内控标准。

（3）可见异物：应符合药典或内控标准。

（4）无菌检查：应符合药典或内控标准。

四、配液与过滤（播放视频后讲解以下内容）（一）配液与过滤岗位的洁净度要求：浓配间洁净度为D级；稀配间洁净度为D级。

（二）配液与过滤常用的技术与设备原辅料应符合要求，先小试，合格后方可使用。

水溶性溶剂主要是注射用水，也可用生理盐水或其他适宜水溶液。

注射用水须在生产后12h内使用。

工厂控制更严。

经检查合格后进入下道工序。

非水溶性溶剂常用的是植物油，主要是供注射用的大豆油，用符合大豆油（供注射用）标准；其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。

投料时要双人核对，对含结晶水的药物注意折算投料量（如咖啡因）；生产过程（如灭菌后）含量下降的应酌情增加投料量。

1．配液：浓配法和稀配法两种。

对不易滤清的杂质可用的注射用活性炭吸附和助滤配制油性注射液时，先将注射用油经150°干热灭菌1-2小时，冷却至适当温度（一般在主药熔点以下20-30°）趁热配制，过滤（一般在60°以下），温度不宜过低，否则不易过滤。

搅拌机转速为20r/min。

2．过滤：二级过滤，用钛滤器预滤，再用微孔滤膜（）精滤；有的在将净精滤后的药液在灌装前再用的微孔滤膜进行终端过滤。

（三）配液与过滤操作过程1．浓配罐操作规程：（1）检查设备各部件是否正常，各阀门是否已关闭，电源是否接通。

（2）开启阀门，根据工艺用水量往罐内通入定量的注射用水，关闭阀门。

（3）旋松入孔盖紧固螺栓，打开入孔盖，从入孔处依次投入原辅料，投料完毕后关紧入孔盖，上紧入孔盖紧固螺栓（注意：含量小又不易溶解的药物用先在适当容器内溶解后再投入浓配灌）。

（4）启动搅拌浆电机，开始搅拌。

（5）夹层通蒸汽，升温，当药液达到工艺要求时关闭蒸汽、搅拌浆电机，即可进行粗滤。

2．稀配罐操作规程：（1）检查设备各部件是否正常，各阀门是否已关闭，电源是否接通。

（2）开启输液阀门，启动输液泵，将浓配罐内液体泵入稀配罐，同时药液流经钛滤器进行粗滤，输液完毕后关闭阀门和输液泵。

（3）开进水阀门，往稀配罐内通注射用水稀释至足量，然后关闭进水阀门。

（4）启动搅拌浆电机，开始搅拌。

（5）当药液达到工艺要求时关闭搅拌浆电机，停止搅拌。

（6）将稀配后的药液通往微孔滤膜滤器进行精滤。

3．配液灌清洁保养：用洗涤剂刷洗，用粗滤的饮用水冲洗，用纯化水、注射用水洗；换品种时大清，用1%氢氧化钠煮半小时。

4．微孔滤膜滤器操作过程：（1）微孔滤膜滤器使用前处理：测定气泡点；用注射用水浸泡24小时。

（2）旧的滤芯用氢氧化钠洗至五残留（不能用双氧水洗，否则呈粉性）。

5．配液与滤过过程中的生产工艺管理与质量控制生产工艺管理要点：（1）尽可能缩短配液时间，防止微生物与热原的污染。

（2）所用器具、原辅料尽量无菌，减少污染。

（3）对不易滤清的药液可加活性炭处理，浓配脱碳要冷却到50°左右再过滤，避免脱吸附。

（4）如使用非水溶媒，设备、容器具须干燥后使用。

（5）搅拌时间符合工艺要求。

（6）微孔滤膜应做气泡点检查。

质量控制要点：（1）色泽。

（2）含量。

（3）可见异物。

五、注射剂的灌封（播放视频后讲解以下内容）（一）灌封岗位的洁净度要求：最终灭菌产品灌封操作室洁净度为C级背景下A级。

（二）灌封常用的技术与设备安瓿灌封要求剂量准确，严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑，无焦头、瘪头、泡头、尖头等质量问题。

灌装增加装量：见教材分拉丝封口（当旋转安瓿瓶颈玻璃在火焰加热下熔融时，采用机械方法将瓶颈闭口，国家规定必须采用直立或倾斜旋转拉丝封口）和顶封两种。

灌装和封口应在同一室内。

注意问题：洁净度剂量沾瓶通气(惰性气体)熔封时易出现问题、原因及解决办法：见教材自动灌封机可同时完成进瓶-理瓶-送瓶-前充氮-灌装-后充氮-预热-拉丝封口-出瓶（三）灌封操作过程（四）安瓿干燥灭菌的过程的生产工艺管理与质量控制1．生产工艺管理要点：（1）经常检查装量及封口质量，封口不得有炭化、封口不严等。

（2）收集灌封后安瓿的容器应有标签，标明品名、规格、批号、生产日期、灌封人、灌封序号，防止混药、混批。

2．质量控制要点：（1）封口质量。

（2）装量：根据要的规定增加灌装量。

（3）可见异物。

六、注射剂的灭菌和检漏（播放视频后讲解以下内容）（一）灭菌和检漏过程：灌封后12h内灭菌。

不耐热压的品种可用流通蒸汽灭菌，1-5ml安瓿采用100°30分钟，10-20ml100°45分钟，如Vc、地塞米松磷酸钠缩为15分钟。

热稳定性品种及输液均用热压灭菌，F0值大于8。

检漏：灭菌后待温度稍降，抽气减压至真空度，停止抽气，将有色溶液（一般用亚甲蓝）注入灭菌器淹没安瓿，然后放入空气，有色溶液便进入有漏隙的安瓿。

（二）灭菌和检漏程中的生产工艺管理与质量控制1．生产工艺管理要点：（1）灌封后要立即灭菌。

（2）灭菌时间须由全部药液温度达到规定的温度时算起。

（3）压力回零后再打开柜门2．质量控制要点：（1）温度。

（2）压力。

（3）F0值。

七、注射剂的印字与包装及质量检查（播放视频后讲解以下内容）印字包装：最少应有名称、规格、批号质量检查：（一）可见异物检查检查装置为伞棚式安瓿检查灯。

（二）装量检查标示装量为不大于2ml者取供试品5支，2ml以上至50ml者取3支，依法检查，每支装量均不得少于其标示量。

（三）热原检查（四）无菌检查无菌检查法包括直接接种法和薄膜过滤法。

（五）降压物质检查有些注射剂如生物制品要求检查降压物质。

（六）其他检查鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查实例分析：维生素C注射液Vc注射液处方：维生素C(主药) 104gEDTA-2Na(络合剂)碳酸氢钠(pH调节剂)亚硫酸钠(抗氧剂)注射用水加至 1000ml制备：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氢钠→EDTA-2Na、亚硫酸钠→维生素C→注射用水全量→过滤→通二氧化碳灌封→100℃, 15min流通蒸气灭菌。

八、注射剂制备（实训五）【实训目的】1．掌握注射剂的生产工艺过程及操作要点。

2．掌握安瓿及容器、器具的处理方法与要求。

3．熟悉注射剂灌封原理及方法。

4．熟悉注射剂的漏气检查及可见异物检查方法。

【实训指导】盐酸普鲁卡因注射剂的制备1．含义注射剂系指药物制成的可供注入人体的灭菌溶液或乳状液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

注射剂是一类供皮下、肌肉、静脉、脊髓等注射的灭菌溶液。

具有奏效迅速等优点。

注射剂的要求更为严格，以保证用药安全、有效。

对注射剂的基本质量要求是：(1)无菌； (2)无热原； (3)含量合格； (4)pH合格； (5)澄明度合格； (6)稳定无毒性； (7)等渗为达到上述要求，制备时应尽量在避菌、避尘的条件下进行，原料药品及溶媒应严格要求，灭菌操作应确实掌握温度、时间以达到完全灭菌要求。

2．制备工艺原辅料的准备→配液→滤过→灌注→熔封→灭菌→质量检查→印字包装→成品。

3．制备要点配制注射剂的原辅料必须符合药典或卫生部药品标准中注射剂的有关规定。

配液方法由浓配法和稀配法两种。

注射液经过滤、精滤后，得到半成品，质检合格后立即灌封。

对主药易氧化的注射液，灌注时可在安瓿内通入惰性气体（如二氧化碳、氮气）以置换安瓿中的空气。

灌注时药液不能粘附在安瓿颈壁上，以免熔封时出现焦头，且应按药典规定适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。