药物合成反应 第八章 合成的设计原理-127页精选文档
药物合成知识点总结
药物合成知识点总结一、基本原理1. 药物合成的基本原理药物合成的基本原理是有机合成化学的一部分，它包括有机化学反应、合成路线设计和实验操作等方面的知识。
在药物合成的过程中，需要根据药物的结构特点和合成可行性，设计出合成路线，并通过实验操作将合成路线转化为有效的药物产物。
2. 药物结构与活性关系药物的结构与活性之间存在着密切的关系。
药物的分子结构决定了其在生物体内的作用机制和药理活性。
通过对药物结构的深入了解，可以有针对性地设计出具有特定生物活性的新型药物分子。
3. 药物合成的目标药物合成的目标是将具有一定生物活性的小分子化合物合成为具有特定药理活性的药物分子，为临床治疗提供有效的药物剂型。
药物合成需要充分考虑合成效率、合成可行性和产品纯度等因素，在实际操作中需要综合考虑各种因素，确保合成路线的稳定性和可靠性。
二、合成路线设计1. 合成路线设计的基本原则合成路线设计是药物合成的关键步骤之一。
在设计合成路线时，需要考虑多种因素，包括反应的选择、官能团的保护和去保护、合成中间体的构建等。
合成路线设计需要遵循一定的化学原则和反应规律，确保合成路线的可行性和稳定性。
2. 合成路线设计的策略在合成路线设计中，需要根据目标药物的结构特点和反应类型，确定合成路线的策略。
合成路线设计的策略包括直接合成、片段合成、立体选择性等。
通过合成路线设计的策略，可以有效地将复杂的有机分子合成为目标药物。
3. 合成路线的优化合成路线的优化是药物合成过程中的重要工作之一。
优化合成路线可以提高合成效率、减少副反应和提高产物纯度。
合成路线的优化需要结合实际操作，充分考虑反应条件、反应产物和中间体的稳定性，确保合成路线的可靠性和稳定性。
三、反应类型1. 羟基化反应羟基化反应是有机合成中常见的反应类型之一。
羟基化反应可以将烯烃、芳香化合物等转化为羟基化合物，为药物合成提供了重要的合成方法。
2. 羧基化反应羧基化反应是有机合成中的一种重要反应类型。
中国药科大学药物合成反应 讲稿合成路线设计
O
H
+
OH
O
OH
9
逆向连接（ antithetical connection）： 将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来。
CHO CHO
逆向重排（ antithetical rearrangement）：
把靶分子骨架拆开并重新组装。
O
OH N
NH
10
4. 逆向官能团互换、逆向官能团添加和逆向官能团除去
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690 Chimia 2004, 58, 621-629 J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550
40
Chiral Pools：John C. Rohloff, 1998
逆合成分析：
O
AcHN
FGI
OEt H2N
----------- E.J.Corey,1989
15
Elias James Corey (born July 12, 1928) is an American organic chemist. He earned both a BS in 1948 and a Ph.D. at age 22 in 1951 from MIT. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at UrbanaChampaign where he became a Full Professor of Chemistry in 1956 at the age of 27. In 1959, he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry.
(完整版)药物合成反应规则总结,推荐文档
药物合成反应规则总结为了使大家能更快了解与掌握药物合成反应规律，我将其总结如下，希望大家探讨提议。
共同进步！互相交流！1 Arbuzov 反应亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基膦酸二烷基酯和一个新的卤代烷：卤代烷反应时，其活性次序为：R'I >R'Br >R'Cl。
除了卤代烷外，烯丙型或炔丙型卤化物、a-卤代醚、a- 或 b-卤代酸酯、对甲苯磺酸酯等也可以进行反应。
当亚磷酸三烷基酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。
本反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制得：如果反应所用的卤代烷R'X 的烷基和亚磷酸三烷基酯(RO)3P 的烷基相同（即R' = R），则Arbuzov 反应如下：这是制备烷基膦酸酯的常用方法。
除了亚磷酸三烷基酯外，亚膦酸酯 RP(OR')2和次亚膦酸酯 R2POR' 也能发生该类反应，例如：反应机理一般认为是按 S N2 进行的分子内重排反应：反应实例2 Arndt-Eister 反应酰氯与重氮甲烷反应，然后在氧化银催化下与水共热得到酸。
反应机理重氮甲烷与酰氯反应首先形成重氮酮（1），（1）在氧化银催化下与水共热，得到酰基卡宾（2），（2）发生重排得烯酮（3），（3）与水反应生成酸，若与醇或氨（胺）反应，则得酯或酰胺。
反应实例3 Baeyer----Villiger 反应反应机理过酸先与羰基进行亲核加成，然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到-O-O-基团中与羰基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O键异裂。
因此，这是一个重排反应具有光学活性的3---苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明反应属于分子内重排：不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性，按迁移能力其顺序为：醛氧化的机理与此相似，但迁移的是氢负离子，得到羧酸。
药物设计合成PPT课件
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
药物合成第八章合成设计原理
（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
OH
H3C
CH3
H3C OLi
+
CH3CHO
异裂 方式 retro-Grignard transform (1) 0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
(r)
～O OH (r)
(r) O
OH (r)
COOEt COOEt
均裂 retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O 方式
出路：
走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路，大力提 倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的半合成 新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新药物等； 加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药产业的跨越 性发展。
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节，
本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。
第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学
2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如
何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
一、常用术语
1、靶分子（target molecule）及其变换
药物合成反应资料文档
烯丙醇、叔醇等会发生重排
CH3CH CHCH2OH H+ CH3 CH CHCH2+OH2
巴豆醇
H2O
CH3 CH CH +CH2
CH3 +CH CH CH2
杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计
第一章 卤化反应
定义：有机化合物分子中引入 卤素原子(X)的反应称卤 化反应。
用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
H3C Cl
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
N Cl
OH Ph3PBr2
Br
CH3CN
60~70℃, 0.5hr
三、醚的卤置换
R O R' HX RX + R'OH
eg:
O
HX：HI, HBr, KI/H3PO4
KI/H3PO4/P2O5 ICH2CH2CH2CH2I , 3hr
1,4-二碘丁烷
四、羧酸的卤置换
O
卤化剂
O
R C OH
RCX
药物合成反应
单元反应
卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
3学时 自学
3学时
3学时 3学时 3学时
合成设计概论 目标分子考察 3学时
药物合 反合成分析 3学时×5 成设计 选择性控制设计
合成路线评价 3学时
综合练习
4学时
反合成分析常用术语 一基团切断合成设计
反合成 二基团切断合成设计 分 析 非逻辑切断合成设计
C Ph OTms
药物合成反应-理论与实践教学设计
药物合成反应-理论与实践教学设计一、背景介绍药物合成反应是化学工程领域中非常重要的一个方面。
它涉及到许多基础化学知识，例如有机化学、物理化学、热力学等等。
因此，本文主要介绍药物合成反应的理论与实践教学设计。
二、理论教学设计1. 药物合成反应的概念在药物合成反应理论的教学中，需要重点介绍药物合成反应的概念。
药物合成反应是指通过合成化学的方法制备药物的过程。
其中，有机合成反应是药物合成反应中最为重要的部分。
2. 药物合成反应的原理在理论教学设计中，还需要关注药物合成反应的原理。
药物合成反应是一种依赖于化学原理的工艺过程。
它涉及到许多基础的化学原理，例如反应的热力学、动力学、化学平衡等等。
对于合成药物的反应类型、反应条件等方面的原理，也需要进行详细的讲解。
3. 药物合成反应的反应条件药物合成反应的反应条件也是一个需要重点关注的方面。
药物合成反应的成功与否，除了依赖于化学反应本身的原理外，还需要适当的反应条件。
因此，在理论教学设计中，也要介绍药物合成反应的反应条件，例如溶剂、温度、压力等等。
三、实践教学设计药物合成反应的实践教学设计是理论教学的补充。
在本节中，将介绍药物合成反应的实验教学设计。
1. 实验室设备药物合成反应的实验室设备通常包括反应釜、加热器、搅拌器、升温器等等。
在实际的教学过程中，需要向学生们展示这些设备及其用途。
2. 实验步骤实验步骤是药物合成反应的实践教学设计中非常重要的一个环节。
在实验过程中，需要仔细讲解反应前的试剂制备、反应的操作步骤、反应后的分离、纯化过程等等。
3. 实验安全药物合成反应的实验安全也是必须关注的方面。
在实验前，需要向学生们介绍实验室安全常识，例如实验操作规范、安全防护设备等等。
四、总结药物合成反应的理论与实践教学设计在化学工程领域中非常重要。
本文对药物合成反应的理论及实践教学设计进行了介绍，并希望对读者有所帮助。
在未来的教学中，需要注意注重理论与实践的结合，并且不断创新教学方法，提升学生的实践操作能力。
第八章 药物合成设计原理
R'COCl (R'CO)2O
RO2CR'
遇到上述结构，FGI到醇是一种好的思路
OAc
FGI
OH
MgBr
2
HCO2Et
OH
1. Mg, Ether
OAc
Ac2O Py.
Br 2. HCO2Et
FGI
MgBr
O
Br
OH
3 Disconnection of simple alkene Addition of H2O
O
OH
O X C
O
O C
OH
O
O O
OH
O R2NH NR2
O
O
OH
O
O OEt OH
O
O O OEt
O
O O OEt
O
EtO
-
O O
O Br
O O O OEt
FGI
O OH
O
O
EtO-
O
O O
1.H3O+ 2. Heat 3. HBr
O Br
O OH FGI O
O C N
O C N
Work
O HO OH OH
CHO CH3COOH
O
O
O
OH
O O O O
C) 1,3-Dicarbonyl compound
O O O Cl OEt
O O
O Cl OEt O
O
O CO2Et
O OEtOLeabharlann OEtCO2HBr
CO2H
CO2Et CO2Et CO2Et Br EtO2C H3O+
CO2Et CH CO2H CO2Et
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角鲨烯
08.04.2020
酶催化 羊毛甾醇
以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线 青蒿素的仿生合成设计
HOOC 青蒿酸
08.04.2020
OHC O
H3COOC
H O
O O
O 青蒿素 O
O OMe
H3COOC
H
练习题 你是否知道合成下列两个化合物的方向?
目标分子
OH Et
CH3
合成子
OH + CH3
合成子
Et-
OH Et
CH3
产物
O + Et -MgBr
CH3
等价试剂 等价中间体
等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物
08.04.2020
合成子的分类
离子合成子： a-合成子——正离子 d-合成子——负离子
自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 • R
08.04.2020
OHC O TBS
O
O
I
OMe
O
潜在对称性的发掘 1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分
O
HO
O
O O HO
OHHO
OH
H3C OH H3C OH O H3C OH
H3C OH O
地衣酸
08.04.2020
练习题 试找出下面两个化合物的自反性合成子
H
N
H
H
HN
N ON
08.04.2020
H
N
H
H
N H
HN HN
N
N
N H
C H2O
ON
ON
C H2O
O
H N
08.04.2020
2)分子转化形成对称性的结构
HO O O
OH O
O
番荔枝内酯 (+)-parviflorin
O
HO
O
OH
08.04.2020
重复结构的分析
Me MeMe MeH Me Me Me
H
H HOH
OH H OH OH O
周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子
08.04.2020
a-合成子——正离子 ，亲电性
合成子 Ra
等价物
a0
a1
a2
a3
08.04.2020
官能团
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子
Rd
Me-
等价物
M eLi
官能团
d0 d1,2 d1 d2
M eS -
R-C H=C H
-C N
H2C-C H O
目标分子
合成子(片段) 合成子(片段)
OH Et
CH3
OH Et
CH3
产物
08.04.2020
OH +
Et-
CH3
O + Et -MgBr
CH3
等价物(试剂) 等价物(中间体)
目标分子(Target Molecule):合成目标物
合成子(Synthons): 反合成分析时，目标分子 切割成的片段(Piece)叫合成子
合成设计关键技术
分子骨架巧妙构建 官能团的合理配置 反应选择性的控制
08.04.2020
合成设计四大步骤
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）
第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控。
08.04.2020
第二节 目标分子考察
结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴
08.04.2020
结构对称性分析
对称切割可大大简化合成路线 对称汇聚合成设计(自反性合成设计)
CHO
CHO CHO
08.04.2020
PPh3 CHO
OH Li
HO
CHO
CHO
具自反性 (reflexivity)
对称中心双向合成设计
O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
O
。
O
MeO
SBTO
O
O
MeO SBTO O I
08.04.2020
。
O
O
O OTBS OMe
O
I O OTBS OMe
O
O MeO
O O
中心对称
I
SB TO CHO
M eS H
H
O
N
O
H
O
H
HN
AO
O
H H
B
08.04.2020
第三节 反合成分析
反合成分析常用术语 反合成分析主要手段 一基团切断合成设计 二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计 杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计
08.04.2020
一、 反合成分析常用术语
反合成分析(Retrosynthetic Analysis )
O OH
O
O OH
O
OMe O OH
OH 1. Br2 2.SiO2
O
COOCH3
OH O OH
OH 1. Br2 2.SiO2
08.04.2020
OH
OMe O OH 柔红酮 O
OH COOCH3
OH
OH O OH OH 阿克 拉酮
仿生物合成借鉴
借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功
过氧桥基团
H
H
O O
O H
O
O
O
MeO OHC
H
MeO
O
H
O
青 蒿素
降解为稳定的酮
OO MeO
H
O
08.04.2020
H
O OO
H O
O 青 蒿素
H
OO
H
MeO
O
CHO
c itro n e lla l 香茅醛
08.04.2020
类似物合成借鉴
条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似 借鉴：合成反应、合成策略、合成路线
08.04.2020
分子的化学反应性
目标分子稳定性分析 分子中不稳定的部分放在合成路线的最后
烯醇醚结构
O HOOC
HO OH
前 列 腺 素 PG I2
08.04.2020
分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成
H
O O
O H
O
过氧桥结构
O 青 蒿素
08.04.2020
降解产物可反性分析
利用降解物的可返性进行反合成设计
第一节 合成设计概论
合成设计三种出发点
基于天然或生产的未充分利用原料 廉价富足原料的应用 天然产物的开发利用
基于新发现或有趣的反应 基于新发现的特殊反应 基于天然产物生物合成原理仿生合成
基于所需的特定目标分子 模仿文献合成设计法(专著、综述、CA) 反合成分析设计法（重点讲述）
08.04.2020
OH H H OH OH O
开环的表红霉素结构
08.04.2020
特殊的结构类型
肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法 甙类和多糖类的苷键的特殊合成法 除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法 甾环的特殊合成法 各种杂环的特殊合成法
08.04.2020
优先转化的结构
不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键的切割优先于C—C键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割C—C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键