Notch与其他信号通路在肿瘤发生发展中的串话作用
notch信号通路与肺癌的相关性研究进
notch信号通路与肺癌的相关性研究进【摘要】Notch主要决定细胞的分化方向，不仅在许多器官及细胞的正常发育中起作用，且与一些肿瘤的发生、发展相关。
对胎儿肺发育的研究发现Notch信号通路在调节气道上皮分化中起到了重要的作用，Notch信号通路与肺癌的关系也越来越受到关注。
文章基于此，对notch信号通路与肺癌的相关性进行总结性研究。
【关键词】notch信号通路；肺癌；相关性；研究进展1Notch信号通路Notch通路在胚胎发育阶段通过促进短程信号相邻细胞之间的物理接触调节决定细胞命运。
最初由于果蝇在产生“notch”翼表型而损失部分功能所以被发现，这种通路已经涉及几个特定的不同组织和器官的发展。
依赖于相互作用的关系，Notch信号通路调节很大范围的基本过程和细胞程序，包括增殖、凋亡、迁移、生长和分化。
最近，Notch通路才被发现与人类组织器官的维持和癌症的发病机理相关。
哺乳动物的四种Notch受体是在细胞表面表达的单程I型跨膜蛋白。
胞外区包含负责与配体结合的表皮生长因子（EGF）序列和在没有配体时阻止受体激活的阴性调节区域。
Notch受体的胞内区包含三个主要区域：（1）与胞核内转录原件相关的跨膜区域，（2）6个与转录活性相关的锚蛋白重复序列，和（3）一个调节稳定性和蛋白质构象翻转的PEST区域。
Notch受体通过与Notch配体相互作用而激活，Notch配体也是胞外区含有多种表皮生长因子（EGF）序列的I型跨膜蛋白。
哺乳动物的五种Notch配体基于结构与果蝇同源性的相似度被分为两个亚组：Delta同源性较高的Delta-like和Serrate同源性较高的Serrate-like。
最终，Notch通路通过相邻细胞之间的信号交互作用影响不同的功能。
当信号传递细胞表达的一个膜结合配体与信号接收细胞表达的一个Notch受体发生相互接触时，Notch通路就被激活了。
当与配体结合后，Notch受体将经历两次裂解，先被细胞外基质的金属蛋白酶作用Ɣ，然后被跨膜蛋白酶复合物-分泌酶作用，最后释放Notch胞内区。
Notch信号通路在肿瘤干细胞中的作用及其抑制剂研究_程益华
- 分泌酶是一种多分子酶复合体，由早老素 -1、 nicastrin、 早 老 素 增 强 子 (PEN)-2 和 Aph-1 组 成， 是 Notch 信号激活过程中的关键酶，在 Notch 信号 通路激活的级联反应中起重要作用 。 [22-23] - 分泌 酶 可 阻 断 Notch 信 号 通 路 中 NICD 的 产 生， 因 此， - 分泌酶抑制剂可用于肿瘤治疗，特别是那些由 Notch 信号通路激活而引发的肿瘤。
形成的基因表达。 3.2 Notch 信号与神经系统肿瘤干细胞
报道，成年果蝇 ISC 细胞质中含有高水平 Delta 的
神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，是
小囊泡，这些小囊泡可激活标准的 Notch 信号通路， 导致神经损伤和死亡的重要因素。神经胶质瘤可能
并下调子代细胞 Delta 水平，使这些子代细胞成为 肠道细胞。然而 ISC 只表达少量的囊泡 Delta，使
的 DSL 信号肽增加时，次级微球体增加 10 倍，提示， Notch 信号能作用于乳腺癌干细胞并促进其自我更
这 些 细 胞 包 含 了 HSC 的 大 部 分 表 型， 可 活 化 Notch1 胞内区域 (N1ICD)。与未转导的细胞相比，
新。同时，Notch 信号能作用于前体细胞，促进特 殊类型肌上皮细胞增生。Phillips 等 [13] 报道乳腺癌
物研究进展。
关键词：Notch 信号通路；肿瘤干细胞；抑制剂
中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2010)10-0621-04
Notch信号通路在神经胶质瘤中的作用与机制研究进展(全文)
Notch信号通路在神经胶质瘤中的作用与机制研究进展胶质瘤是中枢神经系统最常见、致死率最高的恶性肿瘤，死亡率高居颅脑疾病的第2位。
胶质瘤可分为3种主要的组织学亚型:星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。
其中，星形细胞瘤根据恶性程度由低到高又分为Ⅰ-Ⅰ级，Ⅰ级即为多形性胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）。
胶质瘤的治疗是一个巨大的挑战，尤其是GBM患者在确诊之后的平均生存期仅为1～2年。
阐明胶质瘤发生发展的分子机制，对于建立有效的治疗方法无疑具有重大意义。
研究表明，Notch信号通路广泛参与正常组织发育和肿瘤生长；Notch 信号通路与胶质瘤特别是GBM的多种生物学过程有关。
1.胶质瘤的发生发展及其生物学过程1.1胶质瘤的发生发展及其分子机制胶质瘤发生发展的关键是多种原癌基因激活和/或抑癌基因失活。
约30%～40%胶质瘤的发生由抑癌基因p53突变导致，其功能失活使得细胞失去G1检测点控制，细胞凋亡受阻，细胞克隆性增殖；同时，p53介导的DNA修复功能受损，造成的基因组不稳定，促进产生新的基因突变，如p16/CDKN2或RB的缺失，或cyclinD基因的扩增，可增强胶质瘤的恶性表型。
如果再发生10号染色体长臂PTEN/MMAC1等基因的缺失或失活，会导致继发性GBM的形成。
另外，表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因扩增，可不依赖p53失活而导致原发性GBM的形成。
RELB原癌基因NF-κβ亚基（proto-oncogeneNF-κβsubunit，RelB）在高等级胶质瘤、间充质亚型和IDH1野生型胶质瘤中表达增加，从而促进癌细胞的粘附、侵袭和增殖，抑制细胞凋亡，使得胶质瘤的发展更加迅速。
另外，RELB还参与到机体的免疫反应当中，如促进树突状细胞的成熟以及对炎症的免疫耐受。
与之相反，miRNA-139-5p对GBM细胞的迁移、侵袭和增殖发挥抑制作用，其表达水平可作为GBM的诊断依据。
Notch信号转导通路与肿瘤的关系
Notch信号转导通路与肿瘤的关系[摘要]Notch信号通路是一个既简单而又复杂的信号通路，且在多个物种中表达。
Notch 信号通路与细胞的分化、增殖、凋亡、黏附及表皮细胞向间充质细胞的转化有密切联系。
Notch通路在不同的肿瘤中，起不同的作用，也可能在肿瘤的不同发展阶段展现不同的作用。
本文就Notch在肿瘤研究中的研究进展作以综述。
[关键词] Notch；信号通路；肿瘤[Abstract] Notch pathway is a complex and easy pathway. It was expressed in many species. Notch pathway was associated with cellular differentiation, proliferation, apoptosis and adherency.Notch pathway plays a different part in different tumors. The research progress of Notch pathway in tumor study was reviewed.[Key words]Notch; pathway; tumor20 世纪80 年代中期一种可引起果蝇翅膀残缺的跨膜受体基因被克隆出来，并被命名为Notch受体。
研究发现包括哺乳动物在内的很多生物都能表达这种受体，Notch信号通路与细胞的分化、增殖、凋亡、黏附及表皮细胞向间充质细胞的转化有密切联系，人类对肿瘤的研究打开了一个新的窗口[5]。
Notch信号转导通路对于细胞的生长发育具有广泛影响, 主要是通过调控细胞的分化、增殖和凋亡影响正常生长。
Notch信号通路与其他肿瘤发生、发展的关键性通路相互作用。
其与肿瘤的相关性最先在由点突变或染色体易位引起的T细胞白血病中确立。
随着研究的深入，大量实验证明Notch信号通路的活性变化与其他肿瘤的发生、发展也有密切的关系，如皮肤癌、肝癌、脑肿瘤和乳腺癌等。
Wnt和Notch信号通路及其与口腔鳞状细胞癌的关系
Wnt和Notch信号通路及其与口腔鳞状细胞癌的关系【摘要】Wnt和Notch信号通路是两条与肿瘤发生发展密切相关的信号转导通路，两者通过广泛密切的交互作用共同协调机体的生命活动。
下面就Wnt和Notch信号通路及其在肿瘤发生发展中的交互作用以及与口腔鳞状细胞癌的关系作一综述。
【关键词】 Wnt； Notch；鳞状细胞癌；交互作用ACrosstalk between Wnt and Notch signaling pathways and their relationships with oral squamous cell carcinoma PANG Bao-xing, JIN Xiao-ming. （Dept. of Stomatology, The Affiliated Hospital of Medical College,Qingdao University, Qingdao 266003, China）[Abstract] Wnt and Notch signaling pathways have long been regarded as the signaling pathways playing critical roles in the tumorigenesis and progression of various kinds of human cancers. This article reviewed the crosstalk between Wnt and Notch signaling pathways, particularly focusing on their relationship with oral squamous cell carcinoma.[Key words] Wnt； Notch； squamous cell carcinoma；crosstalk近年来从果蝇和线虫等到人类的细胞中已鉴定出多条细胞信号通路，这些信号通路在生物的胚胎发育、器官形成、物质与能量代谢和肿瘤形成等过程中起着重要的作用。
VEGF通路和Notch通路在肿瘤血管生成中的相互作用及靶向药物的研发
2009, V o l. 33, N o. 5 201 P rog ress in P ha rm aceu tica l S c iences
·综述与专论 ·
2009年第 33卷 第 5期 第 201页
Notch信号只在相邻细胞间传递 ,但由于其在邻近 细胞诱导产生的 sFlt1是游离性的 ,可扩散到其他细 胞 ,并与 VEGF 结合 , 降 低了 VEGF 的浓 度 , 这 样 Notch信号就不仅是影响其邻近的细胞 ,而是可以 影响更多的内皮细胞 。 21213 直接影响 VEGFR3 的表达 Notch 信号对 VEGFR3的表达也有直接作用 。 Shawber等 [17 ]发现 , 体外培养的内皮细胞中的 Notch通路激活后 , N ICD 和 CSL (CBF21 / supp ressor of Hairless/Lag1)会直接结 合到 VEGFR3启动子上 ,促进 VEGFR3的表达 ,增强 VEGFR3对 VEGF2C 的响应 ,有利于内皮细胞的生 存 。但 Tammela 等 [18 ]的研究发现 ,体内 Notch 信号 会抑制 VEGFR3的表达 ;而 VEGFR3在出芽血管的内 皮细胞中高表达 ,激活 VEGFR3则可增强 VEGF诱导 血管生成的能力 ,且在有 VEGFR2抑制剂存在的条件 下仍然可以诱导血管生成 。Notch信号缺失会导致 VEGFR3 的过表达以及血管过度出芽 ,但这可以被 VEGFR3抑制剂阻断 。至于上述两项研究结果为什 么出 现 差 异 以 及 Notch 信 号 在 不 同 的 条 件 下 对 V EGFR3的作用是否会有所不同还值得进一步研究 。
Notch信号通路在肿瘤中的研究进展
Notch信号通路在肿瘤中的研究进展李钰泉;周天骏;潘越江;张惠忠【摘要】Notch信号通路是一条影响细胞命运、保守而重要的信号转导通路,几乎涉及所有细胞的生长活动,在调节细胞分化、增殖和凋亡,及在一系列生理、病理过程中都起着关键性的作用,并在肿瘤的发生、发展中也发挥了至关重要的作用.近年对Notch信号通路的研究不断加深和完善,使其与肿瘤的密切关系得到了充分呈现,并有望针对相关靶点设计靶向药物,为肿瘤治疗提供新方向.【期刊名称】《岭南现代临床外科》【年(卷),期】2013(013)005【总页数】4页(P455-458)【关键词】Notch信号通路;肿瘤;靶向治疗【作者】李钰泉;周天骏;潘越江;张惠忠【作者单位】510120 广州,中山大学孙逸仙纪念医院胸外科;510120 广州,中山大学孙逸仙纪念医院胸外科;510120 广州,中山大学孙逸仙纪念医院胸外科;510120 广州,中山大学孙逸仙纪念医院胸外科【正文语种】中文【中图分类】R602Notch基因最早于1919年在Thomas Hunt Morgan等研究果蝇残翅时发现，因其功能部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名。
Notch受体是一个进化上高度保守的跨膜受体家族，从无脊椎动物到哺乳动物均有表达，其在胚胎的发育和细胞的增殖、分化，以及细胞命运的决定中起着关键性的作用［1］。
近年来，大量研究证实Notch信号通路与肿瘤的发生、发展有密切关系［2］。
1 Notch信号通路的激活及作用机制Notch信号通路由 Notch受体、Notch配体、DNA结合蛋白、细胞内效应分子和Notch的调节分子等构成［1］。
Notch受体是一个进化上高度保守的跨膜受体家族，哺乳动物有4种 Notch 受体（Notch1－4）和 5 种 Notch 配体（Delta－like 1，3，4，Jagged1和 Jagged2）。
Notch信号通路的激活需要经过三次裂解［3］（图1）。
Notch信号系统调节肿瘤干细胞生长的机制及应用1
ｄｏｍａｉｎ，ＮＩＣＤ）可分为５部 ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＢＦ）结合。
ｄｉｖｉｓｉｏｎ
分：（１）ＲＡＭ结构区。ｉｒ与Ｉ）ＮＡ结合蛋白 （Ｃ．ｐｒｏｍｏｔｅｒ
ｂｉｎｄｉｎｇ
（２）６个细胞分裂周期基凶１０（ｃｅｌｌ
ｃｙｃｌｅ ｇｅｎｅ
１０，ｃｄｃｌ０）重复区。可介导
Ｎｏｔｃｈ与其他蛋白之间的相互作用．在 Ｎｏｔｃｈ信号通路中起重要作用．是激活 Ｎｏｔｃｈ的增强子。（３）２个核定位信号
２．３
过阻断Ｎｏｔｃｈ信号来抑制肿瘤细胞的增 殖。 Ｎｏｔｃｈ信号的抑制可以通过阻断配 体的结合来达到。含有２个以』二ＥＧＦ．Ｒ 的重组片段可与Ｎｏｔｃｈ受体竞争性结合 Ｎｏｔｃｈ配体，从而阻断信号传导。另外，针 对Ｎｏｔｃｈ受体的单克隆抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ． ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．ｍＡｂｓ）也叮以作为抑制剂阻断 Ｎｏｔｃｈ信号通路。已证明兔抗ｒｈｌｌ．１２的 ｍＡｂｓ可以有效地阻断３Ｔ３Ｌ１细胞的分 化Ⅲ】。然而由于几种Ｎｏｔｃｈ受体序列Ｉ：的 高度保守性，使得受体特异性阻断剂的 设汁比较困难．设计抗非保守ＥＧＦ．Ｒ区 域的ｍＡｂｓ．通过空间位阻效应而阻断配 体的结合，可能是一种有效方法。 抑制Ｆｒｉｎｇｅ、ＴＡＣＥ以及１一分泌酶等 蛋ｆＬＩ酶的活性．以阻止Ｎｏｔｃｈ受体的成熟 及ＩＣＮ的生成，可以使Ｎｏｔｃｈ信号传导通 路失活。直接抑制ＩＣＮ的活性也是抑制 Ｎｏｔｃｈ信日．通路有效方法之一。这一策略 可以通过抑制ＣＳＬ—ＩＣＮ复合体的牛成或 者十扰其他活性物与ＣＳＬ—ＩＣＮ复合体结 合，从而抑制下游基因的转录激活。，近年 来发现。一些小分子化合物可以通过抑 制Ｎｏｔｃｈ通路达到抗肿瘤的同的。Ｗａｎｇ 等ｆ１７］研究表明．染料木黄酮通过抑制 ｌ和核因子ｋａｐｐａ Ｂ（ＮＦ，ｋａｐｐａ Ｂ）的 活性及它们之间的相互作用．抑制胰腺
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由于 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ在 肿 瘤 发 生 、 发 展 中 的 作 用 已 有 了 较 为 充分 的
研 究 。很 显 然 的 足单 独 一 个 信 号 通 路 不 足 以 决 定 特 定 细 胞 的命 运 。信 号网 络 中 一 个 信 号通 路 通 过 影 响 其 他 信 号 通 路 各 成 分 或 调 节成 分 的 表 达 水 平 或 活性 ， 从 而 促 成 某一 类 型 细胞 的 发 育 。这 些 不 同的 结 果 可能 是 由 于 不 同 的 作 用 因 子 、 靶基 因 ，
Ｒ ａ ｓ 作 为 癌 基 因 为 人们 所熟 知 ， 在 部 分 的恶 性 肿 瘤 中 发 现 Ｒ ａ ｓ 存在激活及突变［ １ ， 但 并非 所有 的 Ｒ ａ ｓ 均 促 进 细 胞 转 化 及 肿 瘤形成 ， 如 Ｋ — ｒ ａ ｓ与 Ｎ — ｒ ａ ｓ 原癌 基 因有 抑 癌 特 性 。
・
５ ９ ２・
检 验 医学 与 临床 ２ ０ １ ８年 ３月 第 １ ０卷 第 ５期 Ｉ ａ ｂ Ｍｅ ｄ Ｃ ｌ ｉ ｎ ， Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ Ｏ １ ３ ， Ｖｏ １ ． １ ０ ， Ｎｏ ． ５
・
综 述 ・
Ｎｏ ｔ ｃ ｈ与其 他 信 号通 路在 肿 瘤 发 生 发 展 中的 串话 作 用
个 新 的靶 点 。 １ ９ １ ７年 Ｎｏ ｔ ｃ ｈ基 因 被 首 次 发 现 ， 因 其 突 变 可
造成 果蝇 的残 翅 ， 而 命 名 为 Ｎｏ ｔ ｃ ｈ 。Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路 是 在 胚 胎 发 育 中起 调控 作 用 的保 守 通 路 ， Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ在 脊 椎 动 物 和非 脊 椎 动 物 等许 多 物种 中均 有 表 达 ， 对 细胞 分 化 、 命 运 抉择 、 生 长 发 育 起 着 决定 作 用 。Ｎｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路 既 简单 又 复 杂 。说 其 简 单 ， 是 因为 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ受 体 与 配 体结 合 后 ， 活 化 的 Ｎｏ ｔ ｃ ｈ受 体 从 胞 膜 脱 落 下来 ． 直接 转 至核 内 ， 与转 录 调 节 因子 结 合 而 激 活 靶基 因 ， 无 需 第二 信 使 。说 其 复 杂 则 因为 有 多 种 配 体 共 同存 在 ， 激活 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ
一
其 被 蛋 白酶 体 降 解 ， 延 长 其 半 衰 期 ； （ ５ ）Ｃ Ｂ Ｆ １可 促 进 一 些 编 码 Ｆ ｚ （ Ｆ ｒ ｉ ｚ ｚ ｌ ｅ ｄ ） 基 因 的表 达 ［ １ 。除 了 通 路 间 的直 接 交 叉 ． 它 们 之 间还 存 在 诸 多 的间 接 关 联 ， 例 如 两 个 通路 中参 与对 ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄｌ
王 凯 综 述 ， 姚 军△审校 （ 台州 学院椒 江校 区 医学 院 医学检 验 系， 浙 江 台州 ３ １ ８ ０ ０ ０ ）
【 关 键 词１ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ ； 信号通路 ； 肿瘤 ； 串话 作 用 ； Ｗｎ ｔ ； ＮＦ ＿ Ｋ Ｂ
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ — ９ ４ ５ ５ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ５ ． ０ ４ ３ 文献标志码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ６ ７ ２ — ９ ４ ５ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ５ — ０ ５ ９ ２ — ０ ３ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ通 路 处 于复 杂 的 多 维 调 控 网 络 之 中 ， 在细胞 增殖 、 分化 及 凋亡 中发 挥 着 多 种 功 能 ， 是 许 多 重 要 细 胞 信 号 通 路 的 交 汇点 ． 不同类型 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ受体 及 配体 在 组 织 器 官 的发 育 过 程 中 也 起 着 同作 用 。Ｎｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路 的 活 化 和 抑 制 与 多 种 肿 瘤 的 发生 、 发展有关 ， 因此 凋 节 Ｎｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路 可 能 是 肿 瘤 治 疗 的
２ ． ２ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ与 Ｒ ａ ｓ 下游 细胞外信 号调节激酶 ／ 丝 裂 原 活 化 蛋 白激 酶 （ Ｅ ＲＫ ／ ＭＡＰ Ｋ） 信 号 通 路 的 串 话 作 用 单 独 的 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ
并 不 足 以成 为 有 效 的 癌基 因 ， 它 必 须 同 其 他 癌 蛋 白协 作才 能 致 细 胞 转 化 。Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ所 诱 导 的 细 胞 转 化 需 要 Ｒ ａ ｓ Ｆ游 的 Ｅ ＲＫｌ －
可激发多 个信 号通 路 ； 多 种 调 节 因 素 可 ｈ通 路 。： 。
２ ． １ Ｎｏ ｔ ｃ ｈ与 Ｒ ａ ｓ 信 号 通 路 的 串 话 作 用 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ与 Ｒ ａ ｓ信 号 通路 通 常起 促 进 增 殖 而 抑 制 分 化 的 作 用 ， 但 是 在 某 些 情 况 Ｆ也 可 促进 多种 细胞 的分 化 ” 】 。然 而 ， Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ在 肿 瘤 发生 中 的 作 用 是 高 度 细胞 特 异 性 的 ， 大 多数 报道指 出． Ｎｏ ｔ ｃ ｈ作 为 癌 基 因 阻 止 肿 瘤 细胞 分 化 口 。但 近 年 的研 究 发 现 ， Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号 也 町 以 在 固 体 肿 瘤 和 恶 性 血 液 病 具 有 有 效 的 肿 瘤 抑 制 功 能 Ｊ 。
和 ｐ ２ １ 表达 的调 节… 。因此 ， 在 不 同 的细胞 及组织 背 景 中，
Ｗｎ ｔ 与Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路 对 肿 瘤 既 可 表 现 出 促进 作 用 ， 也 可 表 现 出 抑 制作 用 ， 即 两 条 通路 之 间 既相 互 同 ， 也相 互拮 抗 。
２ Ｎｏ ｔ ｃ ｈ与 Ｒ ａ ｓ 相关信号通路的串话作用