免疫抑制剂在肾病中的应用

环孢素A
• 自1985年环孢素A治疗肾病综合征，与激素 联合应用。从多孢木霉菌的代谢产物中提 取，含11个氨基酸的环化多肽。抑制细胞 周期中G0或G1期。环孢素与细胞浆受体蛋 白结合成复合物，与钙调磷酸酶结合，抑 制Ca2+刺激丝氨酸/苏氨酸、磷酸酶活性。 属于钙调神经磷酸酶抑制剂。环孢素阻断 细胞因子转录。抑制IL-2及干扰素产生， 阻止T细胞活化。治疗肾小球疾病。
MP静脉冲击治疗副作用
• • • • • • 恶心、呕吐； 高血压； 感染； 消化性溃疡； 高凝状态； 心功能不全。
MP静脉冲击治疗注意事项
• • • • • • 40mg/支 30.81元；500mg/支 153.71元。 冲击量 15~30mg/kg，每天1次。 冲击时间：以3小时左右为宜。 冲击剂量：最大不超过1000mg。 需要心电监护、血压监护。 冲击当天不需要口服激素；冲击后第二天就要维 持。 • 有qd×3天； qod×3天； qm×3月； qom×3次； 等
普乐可复
• 别名：他克莫司；FK-506。FK506 是1979 年从日本筑波 地区土壤中一种链霉素株发酵产物中分离出来的大环内酯 类抗生素（红霉素族）。大量动物实验与临床应用研究发 现，它具有与环孢霉素A（CSA）相似而更广泛的免疫抑 制作用， 效力比CSA 高10 ～ 100 倍， 而毒副作用比 CSA 更少。FK506 作用机制是通过干扰钙依赖性信号传 导途径，引起钙离子内流，从而细胞内钙离子浓度增高， 启动钙依赖性细胞内转录体系，使得激活的T 细胞核因子 不能去磷酸化， 使转录IL-2 、IL-2R、IFN-γ 等的基因受 到阻遏，从而抑制T 细胞的增生，还可以抑制免疫反应的 早期淋巴细胞聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症 细胞的吸引。这种双重抑制作用使FK506 不仅可用于防止 免疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免疫反应及自身 免疫性疾病。
免疫抑制剂在肾病中的应用
二、免疫抑制剂分类
③钙调磷酸酶抑 ②细胞毒类 ①糖皮质激素类
泼尼松， 甲基强的松龙 环磷酰胺 硫唑嘌呤 苯丁酸氮芥
制剂
环孢素A（CsA） 他克莫司(FK506)
二、免疫抑制剂分类
⑥淋巴免疫调节
⑤生物抑制剂 ④抑制代谢药物
麦考酚酸酯 （霉酚酸酯） 来氟米特 抗胸腺免疫球蛋 白（ATG） 抗CD25抗体 OKT3 剂 FTY 720
霉酚酸酯(MMF)
• MMF 是霉酚酸的2 - 乙基酯类衍生物,脱脂后形成具有免疫抑制性的代 谢产物MPA。MPA 可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶,而鸟苷和脱氧 鸟苷核酸可分别激活焦磷酸核糖合成及核糖核苷酸还原酶合成,因此 MMF 通过耗竭GMP(GTP 和GDP) 而有选择性地阻断T和B 淋巴细胞 鸟嘌呤核苷酸的经典合成,从而抑制T 和B 淋巴增殖。(1) 选择性抑制 淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径,对非淋巴细胞和(或) 器官无毒性作用; (2) 直接挣制B 细胞增殖而抑制抗体形成的作用是环孢素所没有的; (3) 高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌细胞增殖,可预防及治 疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生。 • 霉酚酸酯由青霉族菌中提取并纯化而获得的一种微生物，是霉酚酸2 －乙基酯类衍生物，高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单 核苷酸脱氢酶(IM2PDH)抑制剂。 • MMF通过阻断T和B淋巴细胞中鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，具有 高度选择性，而其他脏器如肝、肾、骨髓等则可通过补救途径合成鸟 嘌呤核苷酸而不受MMF的影响，因此无肝、肾及骨髓毒性。
CTX静脉冲击治疗副作用
• • • • • • • 消化道反应； 肝肾功能损害； 出血性膀胱炎； 骨髓抑制、粒细胞减少症； 脱发； 不育风险； 发生恶性肿瘤的风险。
பைடு நூலகம்
CTX冲击治疗注意事项
• 200mg/支 6.0元/支。 • 冲击量 500~750mg/ m2 ，每月1次；CTX 10mg/kg.d，连用2日，为一疗程；每2周一疗程； 连用6－8疗程； • 冲击时间：以2~3小时左右为宜。 • 冲击剂量：每次最大不超过40mg/kg；每次总剂 量不超过1000mg；总剂量小于180mg/kg。 • 注意水化： 1000～1500ml/ ㎡，使尿量大于 3ml/Kg.h。
谢
谢！
二、免疫抑制剂（按代分类）
第1代：
以激素类和细胞毒类
• 糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤 主要为溶解免疫活性细胞，阻断细胞分 化，为非特异性、广泛的免疫抑制。
二、免疫抑制剂（按代分类）
第2代：
以环孢素A、他克莫司为代表 • 主要阻断免疫活性细胞IL-2 产生 的环节，具有相对特异性。
二、免疫抑制剂（按代分类）
MMF治疗副作用
• • • • 恶心、呕吐、消化不良； 腹泻、腹痛； 粒细胞减少； 贫血。
MMF治疗注意事项
• • • • • 250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。 进口 骁悉；国产 赛可平。可作用T细胞和B细胞。 20～40mg/kg.d，儿童不超过0.75 q12h。 起效慢，2月起效。6～9月才减量。 尿蛋白转阴改为10-20mg/(kg.d)，以后停用或小 剂量维持。国外一项多中心研究提出疗程至少6个 月。多数认为一年以上为好。 • 儿童长期MMF与FK506联合用药推荐剂量为 250mg/m2。
CSA治疗副作用
• • • • • • • 齿龈增生； 多毛； 中枢系统和胃肠道反应； 高血压； 高钾血症、低镁血症； 肝功损害、血肌酐增高； 肾小管间质损害。
CSA治疗注意事项
• 25mg/粒 6.102元/粒，50粒/盒。 • 主要抑制T细胞增生，对CD3升高的，效果 好。起效快，7天可见效。 • 进口 新山地明；国产 新赛斯平； 3－ 6mg/kg.d q12h；初维持100～150ng/ml。 • 需空腹服用，脂溶性，同服脂性物质降低 药效。同食物隔开1.5小时。 • 150mg/m2· d治疗8周；可减少激素的用量， 半年后可减量，一般不超过2年。
CSA治疗注意事项
• CSA半衰期为17小时，五个半衰期后可测 血药浓度；以后每月需监测血药浓度，同 时监测电解质、肝肾功能、血常规。 • 如浓度低，可加用酮康唑片（广州），或 恬尔心（上海），硝苯地平也行。 • 无撤退现象。但应该逐渐减量停药。常以 每月减量25%，至最小剂量2mg/(kg.d)维持 治疗，可长期服用。
雷公藤多甙片
• 口服用药，10mg/片，28.75元/瓶，100片/ 瓶。1.0～1.5mg/Kg.d，分2～3次口服。 • 副作用：消化系统损害：恶心、腹痛、腹 泻以及肝功能的损害 ；生殖内分泌系统损 害：女性主要表现为月经减少、闭经；男 性主要表现在精子减少，导致不育症；血 液系统损害 ：红细胞、白细胞和血小板减 少； 皮肤黏膜损害 。
• 细胞毒类药物(CTX) • 环孢素A(CsA) • 他克莫司(FK506) • 霉酚酸酯(MMF)
糖皮质激素类
• 甲基强的松龙静脉冲击治疗 ：利用极短时间内超 过通常口服剂量约20 倍的大剂量糖皮质激素， 充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎 症反应细胞核因子的活性， 抑制多种炎症介质的 释放， 使炎症反应得以控制， 其作用快速、强大。 此外， 大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡， 减少抗体形成， 从而减低免疫复合物的生成， 加 速其清除， 减轻肾脏的负荷。静脉给予大剂量 MP 时其半衰期仅为60 ～ 90 min， 能最大限度 地发挥疗效， 而不良反应又相对较少。
FK-506治疗副作用
• • • • • • • 主要轻微肾毒性； 胃肠道反应； 代谢障碍； 感染增加以及淋巴增生性疾病和肿瘤等； 有头痛、失眠、震颤、肌痛、乏力等； 有轻微高血压、高血糖等； 但无肝脏及骨髓毒性。
FK-506治疗注意事项
• 1mg/片，27.515元/片，30粒/盒。 • 作用类环孢素A，但比前者强1000倍。 1mg/片，0.1mg～0.2mg/Kg.d，q12h。 • 治疗期间维持血药浓度5～10ng/mL。 • 要求在进食前1h或进食后2-3h服药，治疗 出现血药浓度>15ng/mL或血肌酐在原基础 值增加25%。调整FK506剂量。 • 起效后维持3个月，以后减量至 0.05mg/kg.d维持治疗6个月。
第3代：
以霉酚酸酯、来氟米特、雷帕霉素
作用于抗原和分子间的相互作用，
与第2代制剂有协同作用。
二、免疫抑制剂（按代分类）
第4代：
抗CD25单克隆抗体，
单克隆抗体(OKT3)，
FTY-720 • 主要针对改变细胞内环境， 如抑制Th1, 增强Th2。
三、免疫抑制剂的应用
• 糖皮质激素类
环磷酰胺
• 环磷酰胺是临床常用的细胞毒药物之一， 为烷化 抗细胞代谢药物， 主要作用于免疫系统的定向干 细胞，故起效缓慢， 作用持久， 它对B、T 淋巴 细胞免疫应答均有直接抑制作用， 既能抑制体液 免疫反应，又能抑制细胞免疫反应， 特别对抑制 特异性抗体产生的效应显著； 可诱导肾小球系膜 细胞的凋亡，从而减轻肾小球炎症， 并有改善肾 间质病变， 防止肾组织纤维化的作用。由于传统 的口服疗法不良反应大， 近年来国内外已普遍采 用CTX 静脉冲击治疗。