最新免疫抑制剂的应用及作用机理
免疫抑制剂的作用机制和副作用
免疫抑制剂的作用机制和副作用免疫抑制剂是一种医疗药物，它对免疫系统产生一定程度的影响，可以抑制过度的免疫反应和自体免疫反应。
免疫抑制剂在治疗恶性肿瘤、自体免疫病和器官移植后的抗排异方面起着至关重要的作用。
然而，免疫抑制剂也有其副作用，需要严格遵循医嘱使用。
作用机制免疫抑制剂可以抑制免疫系统中特定细胞或蛋白质的功能，从而控制免疫反应。
常见的免疫抑制剂有糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、骨髓移植后的免疫抑制剂等。
糖皮质激素是一种常见的免疫抑制剂，它可以抑制T细胞的活性，降低白细胞数量，减少炎症反应。
环磷酰胺是一种细胞毒药物，主要作用于快速分裂的细胞，用于治疗恶性肿瘤、自体免疫病和器官移植后的抗排异。
硫唑嘌呤是一种质子代谢途径抑制剂，可以抑制T细胞和B细胞的活性，具有免疫抑制作用。
副作用免疫抑制剂使用过程中，常见的副作用包括感染、肝功能异常、胃肠道反应、皮肤病变、肾功能异常等。
一般来说，副作用的严重程度与剂量大小有关，医生会根据患者的情况选择合适的剂量，严格监测副作用的发生情况。
感染是免疫抑制剂使用过程中最为常见的副作用。
免疫系统被抑制后，患者的免疫力下降，易感染各种细菌、病毒、真菌等病原体。
因此，患者需要加强卫生意识，避免接触患病的人和物品。
肝功能异常也是使用免疫抑制剂可能出现的副作用之一。
大多数免疫抑制剂在肝脏代谢后分解成代谢物排泄，如果肝脏功能异常，会导致代谢物积聚，出现不良反应。
因此，如果患者已经患有肝病或正在服用其他可能影响肝脏功能的药物，应该告知医生。
胃肠道反应也是免疫抑制剂使用过程中常见的副作用之一。
患者可能会出现腹泻、恶心、呕吐、消化不良等症状。
这些反应一般在用药初期出现，持续时间短暂，不需要特殊处理。
总结免疫抑制剂在治疗某些疾病方面具有重要的作用。
然而，免疫抑制剂的副作用也不能忽视。
患者在使用免疫抑制剂时，需要严格遵循医生的建议和监测，如有副作用，应及时向医生咨询。
同时，患者应该加强自身的免疫力，保持良好的生活习惯。
免疫抑制剂
免疫抑制剂免疫抑制剂的用药护理免疫抑制剂定义是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。
其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。
免疫抑制剂的分类1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506）2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF）3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）免疫抑制剂用药原则1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。
2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。
3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。
4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明）激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司）常用免疫抑制剂1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产）作用机理属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。
药物的吸收和代谢新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。
环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。
只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。
副作用（1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。
个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。
且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
（2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。
免疫抑制剂的作用
免疫抑制剂的作用免疫抑制剂是一类药物，其作用机制是抑制机体免疫系统的功能，达到抑制免疫反应的效果。
免疫抑制剂广泛应用于感染、自身免疫性疾病、器官移植及白细胞异常增生等疾病的治疗中。
首先，免疫抑制剂可以用于预防和治疗器官移植排斥反应。
器官移植术后，机体免疫系统会对新移植的器官产生排斥反应，导致移植器官的功能受损甚至失败。
免疫抑制剂通过抑制机体免疫系统的活性，减少免疫反应，降低器官移植排斥反应的风险。
通过使用免疫抑制剂，可以延长移植器官的保存时间，提高移植成功率。
其次，免疫抑制剂还可以用于治疗自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病是机体免疫系统异常活动导致的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
免疫抑制剂通过抑制免疫反应，减少免疫系统对自身组织的攻击，从而减轻疾病症状和病情进展。
此外，免疫抑制剂还可用于治疗白细胞异常增生相关疾病。
白细胞异常增生导致机体免疫系统功能紊乱，从而引起血液系统疾病，如白血病、淋巴瘤等。
免疫抑制剂通过抑制异常白细胞的增生和活性，减轻病情，延缓病情进展。
免疫抑制剂的使用也存在一些副作用和潜在风险。
免疫系统的抑制可能会导致机体对感染的抵抗力下降，增加感染的风险。
此外，免疫抑制剂还可能导致其他副作用，如骨质疏松、高血压、肾功能损害等。
因此，在使用免疫抑制剂时需要根据具体疾病情况和个体差异进行慎重选择和监测。
总之，免疫抑制剂通过抑制免疫系统的功能，达到抑制免疫反应的效果。
其主要应用于器官移植排斥反应的预防和治疗、自身免疫性疾病的治疗、以及白细胞异常增生相关疾病的治疗。
免疫抑制剂可以显著减轻疾病症状，提高患者的生活质量和生存率。
然而，使用免疫抑制剂也需要注意其副作用和潜在风险，合理使用并监测疗效和安全性。
免疫抑制剂作用机制
人源化抗CD52抗体（阿仑单抗）
B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗） 自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y) 静脉注射丙种球蛋白
非生物制剂 1.免疫亲合素结合类
a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506
抗炎与免疫抑制
糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素； （抗炎强度基本与半衰期正相关） 不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；
甲泼尼龙＞地塞米松＞氢化可的松＞泼尼松＞可的松 11 2.2 1 0.6 0
Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro;1983; Langhoff
c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗）
d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体
3.细胞膜受体(mGR)介导的生化效应
大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效 大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂膜中，影 响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制钙离 子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，阻断免疫细胞的 活化和功能的维持。 泼尼松10 mol/L
-4
4.大剂量糖皮质激素与低亲和力受体
IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体
免疫抑制剂的药理与临床应用讲解学习
硫唑嘌呤作用机理
通过多种途径干扰细 胞内嘌呤核苷酸的合成 和代谢，影响细胞 DNA以及RNA的合成 。
主要作用于效应T细胞 或B细胞的增殖期，也 作用于细胞分化过程, 也可以阻止IL-2的产生 。 2020/4/9
5-磷酸核糖 Aza （－） PRPP合成酶
PRPP
IMP
Aza （－）
2020/4/9
硫唑嘌呤 (Aza)
20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用 于治疗白血病； 1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤 可抑制皮肤迟发超敏反应； 1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反 应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾 移植免疫抑制方案，直到CSA问世。
• 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体 的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的 功能
2020/4/9
CTX用法
• 经典用法
– 200 mg/次 iv Qod – 或 100～150 mg/d，分1～2次口服 – 累积量达 6～8g 后停药
• 冲击疗法
– 0.8～1.0 g/次，加入生理盐水 250~500 ml中 – 静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月 – 以后每3月用1次，累计量≤150 mg/kg
2020/4/9
MMF
➢ MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的 IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用， 可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合 成。 ➢淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞 将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可 通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制， 肝、肾毒性。
免疫抑制病作用机理及防制
免疫抑制病作用机理及防制免疫抑制病（immune suppression）是指机体免疫系统出现异常抑制功能，使机体对外界病原体的防御能力降低，易受感染或发生自身免疫疾病。
免疫抑制病可以由多种原因引起，如先天性缺陷、感染、免疫调节失衡、药物治疗等。
因此，了解免疫抑制病的作用机理及预防措施，对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。
1.免疫细胞信号传导异常：信号传导是机体免疫细胞之间相互识别和相互作用的关键步骤。
当信号传导异常时，就会影响免疫细胞的功能和调节，导致免疫抑制病的发生。
例如，T细胞功能异常可导致机体免疫耐受出现异常，易引起自身免疫疾病；B细胞功能异常可导致机体对外界抗原不足反应。
2. 免疫调节细胞功能异常：机体内存在着多种免疫调节细胞，如调节性T细胞（Treg）、免疫抑制因子等，它们发挥着对免疫系统的抑制和平衡作用。
当免疫调节细胞功能异常时，免疫抑制病易发生。
例如，Treg 的数量或功能受损可导致免疫调节失衡，易导致自身免疫疾病的发生。
3.免疫细胞数量减少及功能降低：免疫细胞数量减少和功能降低是免疫抑制病的另一个重要机制。
特定免疫细胞的数量和功能异常可导致机体对感染病原体的防御能力降低，从而容易引发感染。
例如，艾滋病患者由于体内CD4+T细胞数量减少，免疫系统失去对HIV的控制能力，容易发生各种感染病。
针对免疫抑制病的防制，我们可以从以下几个方面进行：1.预防感染病原体：加强免疫力，预防感染病原体的侵袭是预防免疫抑制病的重要措施。
通过健康的生活方式，如合理膳食、适当运动、充足休息等，可以增强机体免疫力，提高抵抗病原体的能力。
2.合理使用药物：一些药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等可能会导致免疫功能下降，应在医生指导下使用，并控制剂量和周期，以减少副作用。
特别是免疫抑制剂的使用，需要密切监测患者的免疫功能和感染风险，及时采取预防措施。
3.免疫调节治疗：对于免疫调节异常引起的免疫抑制病，可以通过免疫调节治疗来纠正，如免疫球蛋白治疗、细胞治疗等。
免疫抑制剂的原理和作用
免疫抑制剂的原理和作用
免疫抑制剂是一类药物，通过不同的机制抑制免疫系统的功能，以达到治疗和控制免疫相关疾病的目的。
其原理和作用主要包括以下几个方面：
1. 抑制T细胞的活性：T细胞是免疫系统中的关键细胞之一，参与免疫应答和炎症反应。
免疫抑制剂可以通过抑制T细胞的激活、增殖和功能，降低免疫应答和炎症反应的强度，从而减轻免疫介导的疾病症状。
2. 抑制炎症介质的合成和释放：免疫抑制剂可以抑制炎症介质（如细胞因子、趋化因子等）的合成和释放，减少炎症反应的程度和持续时间。
这对于一些自身免疫性疾病和器官移植排斥反应等疾病具有重要作用。
3. 干扰免疫细胞的相互作用：免疫抑制剂可以干扰免疫细胞之间的相互作用，如干扰T细胞与抗原递呈细胞的相互作用、干扰T细胞与B细胞的相互作用等。
通过阻断这些相互作用，可减弱或抑制免疫应答。
4. 抑制抗体产生：免疫抑制剂还可以抑制B细胞的增殖和分化，从而阻断抗体的产生。
这对于自身免疫性疾病中的自身抗体产生有一定的疗效。
总之，免疫抑制剂通过多个机制干扰免疫系统的正常功能，抑制免疫应答和炎症反应，从而起到治疗和控制免疫相关疾病的作用。
但需要注意的是，免疫抑制剂
的使用也有一定的副作用和风险，因此需要在严格监测下使用，并遵医嘱进行调整和监测。
免疫抑制药物的作用和机制及临床应用
业
师 药
续 继
教
育
硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）
硫唑嘌呤主要作用于细胞周期的S期，作为嘌呤类 似物，抑制核糖核苷酸的代谢。 巯基嘌呤需代谢为伪核苷酸-6-硫次黄苷酸才能起 效。后者通过抑制嘌呤碱基对的相互转化，即由 次黄嘌呤核糖核苷转化为腺嘌呤核糖核苷和鸟嘌 呤核糖核苷的过程，阻断腺嘌呤和鸟嘌呤的补充 合成途径。淋巴细胞较其他细胞更为依赖此条嘌 呤合成途径，因此对硫唑嘌呤较敏感。
HSP90
师 药
续 继
教
育
免疫抑制方面的临床应用
1.自身免疫性疾病
风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状
梭形肿胀
执
业
师 药
续 继
尺侧偏斜
教
育
系统性红斑狼疮：
天鹅颈样畸形
类风湿性关节炎： 机体免疫功能异常→滑膜炎→ 关节炎
2.过敏性疾病
过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓 解症状
一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他 药物无效时作为辅助治疗。
执
(6)肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸 胎 (7)糖尿病 减少用量，加用降糖药或胰岛素 (8)精神失常
业
师 药
续 继
教
育
2. 停药反应
(1)
医源性肾上腺皮质功能不全
长期应用GCs →下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 抑制→ACTH 分泌↓ →肾上腺皮质功能↓； 此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性 肾上腺皮质功能不全 注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量 或采用隔日给药，③停药数月后遇应激情况要给 予足量的GC。
（二）变态反应性疾病
执
机体对变应原的免疫应答，可导致变态反应性疾病的 发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度，缓解症状。 临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生时，用激素治疗可取得明 显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺，CsA等强力 免疫抑制药。
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➢目前免疫抑制剂分五大类:
• 肾上腺皮质激素类 • 真菌代谢产物类 • 细胞毒类 • 生物制剂类 • 其他类
免疫抑制剂
一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组 织损伤得以减轻的化学或生物物质，同时因为其 具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。
免疫抑制剂的发展历程
症状
• 病人血清中常可检出高滴度自身抗体 • 出现与免疫反应有关的病理变化，病变部位有淋巴细胞
和浆细胞浸润为主的慢性炎症 • 大多数原因不明，可能与遗传、感染、药物及环境等因
素有关 • 病程一般较长，多为发作与缓解反复交替出现 • 一般女性多于男性
特点
➢这类疾病有一个共同点，都需用免疫抑制疗法来抑制 针对自身机体的免疫反应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 2 真菌代谢产物类
• 环孢素(cyclosporin,CsA) • 他克莫司(tacrolimus,FK506) • 雷帕霉素(rapamycin) • 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽
2·1 环孢素(cyclosporin,CsA)
• 环孢素是一选择性作用于T细胞的免疫抑制药
• 对T细胞激活的早期有强烈抑制作用,阻断淋巴细胞在抗原 刺激下的增生、分化和成熟,减少IL-2产生,抑制T细胞和NK 细胞的细胞毒杀伤活力
免疫抑制剂的应用及作用机理
前言
• “免疫”是人体极其重要的自卫功能。人体依靠自身的免疫力，能 抵御种类庞大的的各种疾病。免疫力由两大部分组成，一是细胞免 疫，一是体液免疫。前者由T细胞组成，后者由免疫球蛋白组成
• 当异体物质入侵，如细菌和各种异性蛋白侵入机体和危害机体健康 时，免疫细胞就会将它们包围、分解、吞噬予以消灭和清除，免疫 球蛋白大量制造变成抗体加强对入侵者对抗。这就是正常人的免疫 力和免疫的表现方式
• 抑制TH细胞,增强TS细胞功能,是目前器官移植中最主要的 防治排斥反应的药物
• 用于再障、ITP、MDS等免疫抑制治疗 • 用药期间应监测血药浓度、肾功能和血压
2·2 他克莫司(tacrolimus,FK506)
• 他克莫司 免疫抑制作用比CsA强10~100倍
• 作用机制：
• 抑制T细胞活化基因如IL-2、IL-4、TNF-α、INF-α等的转录活性,抑制T细胞活化 • 国外用于包括骨髓移植术后的抗排斥反应
3 细胞毒类药物
• 细胞毒性药物 既可用来抑制免疫，又用于治疗 癌症 。可用于骨髓移植抗排斥反应和治疗自身 免疫性疾病。常用药物如下：
环磷酰胺 甲氨喋呤 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP) 麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)
3·1 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)
• 正常的免疫是适度及时的，在高级神经中枢调节控制下进行。如调 控失常，出现和发生不正常的免疫反应，不仅对机体无益，甚而会 损害机体，形成自身免疫性疾病
临床常见自身免疫病
• 器官特异性自身免疫病：组织器官的病理损害和功能障 碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官
• 慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型 糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴 慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝 硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、原 发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等
1 肾上腺皮质激素
• 肾上腺皮质激素 对免疫反应的多个环节有抑制作用
• 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈 • 抑制介质如花生四烯酸的产生,抑制T淋巴细胞增殖,抑制T
细胞依赖的免疫活性,抑制移植物抗宿主反应 • 抑制编码IL-1、IL-2、IL-6、α-干扰素和TNF-α等细胞因
子基因的表达 • 抑制B细胞增殖及其转化为浆细胞,使抗体产生减少 • 对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用,其非特异性抗炎作用
亦参与免疫抑制作用
1·1 泼尼松(prednisone)
• 泼尼松 为人工合成的激素类似物。
本身无生物活性,在肝内转化为泼尼松龙后才有活性 用于特发性血小板减少性紫癜(ITP) 、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等疾病,
亦是异基因骨髓移植防治排斥反应的常用药 临床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的联合化疗药物之一
• 副作用： 多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高 等
1·3 地塞米松(dexamethasone)
• 地塞米松 抗炎、抗过敏效应更强,但HPA抑制作用强
• 临床主要短期应用于ITP、自身免疫性溶血性贫血、过 敏性紫癜等,待疾病控制后改为口服泼尼松
• 作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤 等
• 毒性较大,主要有肾、神经、胃肠道及心血管毒性
2·3 雷帕霉素(rapamycin)
• 雷帕霉素 主要抑制T细胞活性,免疫抑制活性优于CsA和 FK506。对急、慢性排斥反应、GVHD均可能有疗效
• 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽(cyclomunine) 等 真菌代谢物提取物,亦有免疫抑制作用
• 系统性自身免疫病
• 由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等导致全身多器官 损害，称系统性自身疫病。又称为胶原病或结缔组织病， 这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎 及随后产生多器官的胶原纤维增生所致
• 系统性自身免疫病：
• 系统性红斑狼疮、口眼干燥综合征、类风湿性关节炎、强 直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿 病
早期的免疫抑制 方案为破坏性的 全身放射性疗法
20世纪初
各类激素应用于 器官移植后的免 疫抑制
20世纪40年代
各类高效免疫抑 制剂应用于器官 移植
20世纪70年代
需要免疫抑制剂的状态
• 自身免疫性疾病中有重要脏器受损者，如肾损害、 中枢神经受损、血管炎、免疫因素所致的肌肉病 变。 • 单纯激素治疗未达满意效果 • 替代激素，作为维持治疗药物 • 因毒副作用，不同免疫抑制剂之间的替换
• 环磷酰胺为烷化剂
选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,限制其转化为免疫母细 胞,对B细胞作用更显著,使B细胞减少,抗体产生受抑制
抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应,抑制迟发型超 敏反应和自身免疫性疾病