抗凝药物的发展
抗凝药物知识、原理与分析
参加因子：
VIII、IX、XI、XII
V、X、 II、I
抗凝药物知识、C原理a2与+分、析PF3
III、VБайду номын сангаасI
各种凝血因子的生理作用及病理表现
凝血 因子
同义名称
Ⅰ 纤维蛋白原
Ⅱ 凝血酶原
Ⅲ 组织因子；组织凝血活素
Ⅳ 钙离子
Ⅴ 易变因子；血浆加速球蛋 白
Ⅵ 血清加速球蛋白 Ⅶ 前转变素 Ⅷ 抗血友病球蛋白
抗凝药物的认识
心内八病房
抗凝药物知识、原理与分析
背景知识
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成 （DVT）、肺栓塞（PE），是继急性冠脉综合 征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。
在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状 性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前 列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/ 年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。
维在柯静氏脉三血角栓，栓显塞示症了发血生流中异的常作（用循环淤滞）抗、凝血药物管知壁识异、常原（理血与分管析壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）
正常凝血过程（瀑布学说）
[内源性途径]
[外源性途径]
胶原等带负电荷表面
组织损伤释放
HMWK K
HMWK PK
XII
XIIa
IIa
XI
XIa
K
组织因子（III）
外源性凝血途径：感染、内毒素血症、缺血缺氧等 血管内膜损伤，以及生理性止血过程。
活化部分凝血活酶时间试剂引起的是内源性 凝血途径。 凝血酶原时间试剂引起的是外源性凝血途径。 凝血酶时间试剂引起的是共同凝血途径。
临床常用抗凝药物的应用-ppt课件
VK
维生素K拮抗剂 华法林
华法林1 通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关
新型口服抗凝药与华法林的药动学比较
一般出血风险
≥80
2天前
24小时前
> 50 ~ < 80
2-3天前
1-2天前
> 30 ~ ≤ 50
4天前
2-3天前（>48小时）
达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换
达比加群
VKAs
停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群
达比加群
VKAs
CrCl≥50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 30ml/min≤CrCl<50ml/min时，达比加群停药2天前给予华法林 二者使用时，INR>2时，停用达比加群 转换后的最初一个月，严密监测INR
2004
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
低分子肝素
1980s
II, VII, IX, X (Protein C,S)
华法林
1940s
Xa
口服直接 Xa抑制剂
2008
抗凝药物的发展历程
IIa
静脉直接 凝血酶抑制剂
1990s
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性
心力衰竭，NYHA心功能≥Ⅱ级
高血压
年龄≥75岁
糖尿病
先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞
以下情况禁忌应用： 重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min) 临床活动性出血或合并大出血风险的疾病 合并禁忌药物者（具体见后） 人工瓣膜
临床常用抗凝药物的应用
武汉市第一医院
欧阳方
抗凝药物的发展历程
1930s
1940s
普通肝素
(凝血酶间接抑制剂)
华法林
2002
1990s
1980s
静脉间接
静脉直接 Xa抑制剂
凝血酶抑制剂
低分子肝素
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选
《深静脉血栓形成的
内科住院患者静脉血
诊断和治疗指南
栓栓塞症预防中国专
2012 》 直接Ⅱa因子抑制剂（如阿
家建议（2015） 当高度怀疑或确定HIT诊
加曲班）：相对分子质量
低，能进入血栓内部，对
血栓中凝血酶的抑制能力 强于《普抗通凝肝药用素物》。的H临IT床及应存在
项目
华法林
达比加群酯
利伐沙班
前体药
否
是
否
作用标靶
维生素k
凝血酶
Ⅹa 因子( fⅩa)
半衰期
40 h
14 ～17 h
5 ～13 h
达峰时间
72～96h
2h
2. 5 ～4 h
生物利用度
90%~95%
6%
66%~100%
蛋白结合率
99%
35%
92%~95%
监测
INR
无需监测
无需监测
用法用量
qd
110/150mg qd/bid
➢这是继华法林之后50年来上市的首个新 型口服抗凝血药物，具有里程碑意义
抗血栓药物的研究进展
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
新型抗凝药物的使用进展 ppt课件
口服 IIa 抑制剂 2004
口服Xa 抑制剂
2008
1980s 1940s
1930s 抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全
3
抗凝药物概述
目前临床常用抗凝药物
项目
注射用抗凝药物
口服抗凝药物
代表药物
低分子 肝素
磺达 肝癸钠
华法林钠
达比加群
依度沙班
阿哌沙班
利伐沙班
作用靶点
II、X
X
II、VII、IX、 X、蛋白C、 蛋白S
新型口服抗凝药物进展
1
主要内容
抗凝药物概述
传统口服抗凝药物 （华法林） 新型口服抗凝药物 （NOAC）
NOAC vs 华法林
达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
NOAC在房颤患者中的指南推荐 NOAC的潜在局限性
2
抗凝药物概述
抗凝药物的发展历程：
静脉间接Xa 抑制剂
VKA 普通肝素 低分子肝素 2002
2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上 市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风 险。
28
NOAC vs 华法林
4种NOACs vs 华法林的荟萃分析
将4种NOAC vs 华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析，探索其预
防房颤卒中的有效性及安全性
达比加群 dabigatran (Pradaxa® )
利伐沙班 rivaroxaban (Xarelto® )
阿哌沙班 apixaban (Eliquis® ) 依度沙班 edoxaban (Savaysa® )
抗凝治疗的最新研究进展
抗凝治疗的最新研究进展抗凝治疗是一种常见的临床治疗方法，主要用于预防和治疗血栓性疾病。
随着医学科技的不断进步，抗凝治疗的研究也在不断取得新的进展。
本文将就抗凝治疗的最新研究进展进行详细探讨。
在过去的几年里，抗凝治疗领域涌现出了许多新的药物和疗法。
其中，最受关注的是直接口服抗凝剂（DOACs）。
DOACs相比传统的维生素K拮抗剂（如华法林）具有许多优势，包括快速起效、无需经常监测、副作用少等。
大量研究表明，DOACs在预防和治疗血栓性疾病方面具有与维生素K拮抗剂相媲美甚至更好的效果。
除了DOACs之外，一些新型抗凝药物也在不断涌现。
例如，选择性凝血因子抑制剂、抗凝酶等。
这些新型药物具有更好的靶向性和安全性，为抗凝治疗提供了更多的选择。
此外，近年来的研究还发现，个体化治疗在抗凝治疗中的作用越来越重要。
通过基因检测等方法，可以针对患者的遗传特征和代谢情况来选择最合适的抗凝药物和剂量，从而提高治疗效果，降低不良反应的发生率。
在抗凝治疗的实践中，也出现了一些新的治疗策略。
比如，联合应用多种抗凝药物进行治疗，可以发挥不同药物的优势，达到更好的抗凝效果。
另外，一些新型的治疗装置，如可穿戴设备和智能药盒等，也为抗凝治疗提供了便利。
总的来说，抗凝治疗在不断发展和完善，新的药物、治疗策略和技术的出现为患者提供了更好的治疗选择。
然而，也需要注意，抗凝治疗仍存在一些问题和挑战，如出血风险、药物相互作用等，需要在实践中不断总结经验，提高治疗的安全性和有效性。
未来，随着科学技术的不断进步，相信抗凝治疗领域会有更多的新突破，为预防和治疗血栓性疾病带来更多希望。
希望通过本文的介绍，读者对抗凝治疗的最新研究进展有所了解，为临床实践提供参考和启示。
抗凝
.MKT.07.2017.3216
LANCET专家建议： 对于伴发冠脉疾病的房颤患者推荐首选利伐沙班
患者特性 ≥80岁 药物 达比加群 110mg 阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班 卒中史 既往消化道出血 高卒中风险，低出血率 高卒中风险，高出血率 伴冠状动脉疾病 阿哌沙班，利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 150mg 达比加群 110mg，阿哌沙班，依 度沙班 利伐沙班 注意事项 达比加群150mg与患者出血相关 无安全性问题 利伐沙班较华法林减少卒中复发最多，但 其纳入既往卒中患者人数也最多 与华法林相比，唯一可减少消化道出血的 NOAC 达比加群150m可最大量降低缺血性卒中 安全性显著优于华法林 唯一可降低急性冠脉疾病死亡率的NOAC
.MKT.07.2017.3216
国内外指南一致推荐： 抗凝应贯穿房颤合并冠心病治疗的始终
月 0 1 2 3 6 12
终身
房颤+ 稳定性 CAD 房颤+ ACS(无 PCI) 房颤+ 择期PCI
抗凝
抗凝
单一抗板（氯吡咯雷）
抗凝
双联抗 板
1种抗血小板药物*
房颤+ 急诊PCI
抗凝
双联抗板# 1种抗血小板药物&
Xa
• 1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血，KP Link 从中提取出香豆素 • 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 • 1954年华法林被批准用于临床
80年代低分子肝素进入临床
2002 1990s 1940s 1930s
低分子量肝素 普通肝素 华法林
2004
2008
口服直接 Xa抑制剂
* 1、2014-ESC/EHRA – 房颤合并ACS 或 PCI的抗栓治疗 专家共识 2、2015-EHRA-NOAC在房颤患者中的临床应用指南 3、2016-ESC-房颤管理指南 5、2015-中国房颤治疗建议
抗血栓药物市场分析
抗血栓药物市场分析一、市场概况抗血栓药物是一类用于预防和治疗血栓形成的药物。
随着人们生活方式的改变和老龄化人口的增加，血栓相关疾病的发病率逐渐增加，从而推动了抗血栓药物市场的发展。
本文将对抗血栓药物市场的规模、增长趋势以及竞争格局进行详细分析。
二、市场规模根据市场调研数据显示，2022年全球抗血栓药物市场规模达到100亿美元。
估计到2025年，市场规模将达到150亿美元，年复合增长率为5%。
亚太地区是抗血栓药物市场的最大消费地区，占领全球市场份额的40%。
三、市场增长趋势1. 人口老龄化趋势：随着人口老龄化趋势的加剧，抗血栓药物的需求将持续增长。
老年人群体中心血栓症的发病率较高，因此他们成为抗血栓药物市场的主要消费者。
2. 新药研发和创新：医药科技的进步推动了抗血栓药物的研发和创新。
新一代抗血栓药物的问世，如直接口服抗凝血酶抑制剂（DOACs），改善了患者的治疗体验，进一步推动了市场的增长。
3. 市场竞争格局：目前，抗血栓药物市场主要由制药巨头控制，如辉瑞、拜耳和默克等。
然而，一些新兴企业也在市场中崭露头角，通过创新产品和市场推广策略来挑战传统巨头的地位。
四、市场细分1. 抗凝血药物：抗凝血药物是抗血栓药物市场的主要细分领域。
华法林、阿司匹林和肝素等是常用的抗凝血药物。
2. 抗血小板药物：抗血小板药物主要用于预防心血管疾病相关的血栓形成。
常见的抗血小板药物包括阿司匹林和氯吡格雷等。
3. 抗凝血酶药物：抗凝血酶药物主要用于溶解已形成的血栓。
常见的抗凝血酶药物包括组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和尿激酶等。
五、市场前景1. 市场机会：随着医疗技术的不断进步，抗血栓药物市场将迎来更多的机会。
例如，基因检测技术的应用可以匡助医生更好地选择合适的抗血栓药物，个性化治疗将成为未来的发展趋势。
2. 挑战与风险：抗血栓药物市场面临着一些挑战和风险。
例如，副作用和安全性问题是患者和医生所关注的重要问题，药物的不良反应可能限制市场的增长。
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治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
Xa因子抑制剂的临床－DVT预防和治疗
骨科预防血栓的效果较低分子肝素（克 赛）更好,总的危险性降低了 55.2%(P=0.000000000000000001).
璜达肝癸钠（安卓）的主要成分药理作用
主要成分为璜达肝癸钠 ，为全球独家生产的化学制剂， 化学合成,成分单一。
药理作用与肝素和低分子肝素不同，安卓®选择性抑 制Xa因子，抗凝作用更容易掌控，达到疗效与安全的 完美平衡。
- 与UFH和LMWH抗凝药物不同,化学合成保证了产品的 稳定性,减少了个体差异.
药、10min起效 通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用，但非特异性，
血浆蛋白可与AT-Ⅲ竞争性结合，从而减弱其抗凝活 性，导致UFH生物利用度下降.
普通肝素（UFH）
费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用. 半衰期较短，约1小时. 个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶
骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向.
Xa因子抑制剂的临床－ACS治疗
安卓® ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）出 血减少至少50%。
安卓® ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）疗 效高至少17%
OASIS-6证明安卓可有效用于STEMI的患者， 而低分子肝素没有此适应症。
Xa因子抑制剂
新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素， 具有新的里程碑意义.
低分子肝素钙的特点
1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛. 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱. 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利. 4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子
肝素钙更有利. 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差. 6、不含防腐剂. 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗
LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt. :
• 对因子Xa具有高度特异性的作用 • 与血浆蛋白和血小板的相互作用少
抗Xa /抗IIa比值比UFH高3倍:
• 是强效的抗血栓药物 • 疗效好，出血危险性小
与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高
• 每日注射1－2次 • 临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好 • 不需要监测
- 与UFH和LMWH抗凝药物不同,完全化学合成,不含来 源于动物的成分,减少了生物源性污染的风险.
磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证
> 50 000 例患者
预防VTE
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO
响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性 半衰期较长，为UFH的2—4倍 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监
测，即使在门诊治疗也非常安全 出血危险性小
其他抗凝药物
华法林钠 VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和 蛋白C、蛋白S等。
水蛭素 TFPI 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶
与UFH比较LMWH的优势
血栓形成作用，更小的危险性. 8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.
Xa因子抑制剂----璜达肝癸钠
1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗 2005: 璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 璜达肝癸钠被批准用于ACS 2008: 璜达肝癸钠在中国上市(2008年10月)
血液
癌症、感染、避孕等药物、血 液病、肾病综合征、遗传病、 炎性肠病、抗磷脂抗体综合征
血栓栓塞事件的处理策略
血栓形成
血栓溶解
凝血
抗凝
纤溶
抗纤溶
体内促栓、抗栓平衡
抗凝的三个阶段
普通肝素
1936开始用于临床
低分子肝素
1980开始用于临床
Xa因子抑制剂 2004开始用于临床
{针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始 在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶 段)?......}
肝素的抗凝机理
ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍 抗凝血活酶共6种其中AT-Ⅲ活性最强，占体内
总抗凝作用50-67% 肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使
其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易 于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的 灭活（达1000倍）
普通肝素（UFH）
1916年由Maclean发现. 有污染风险 1936年作为抗凝剂首次用于人类. 多数为从猪肠粘膜中提取. 为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给
抗凝药物的发展
（普通肝素→戊糖）
青岛大学医学院附属医院 血管外科 王豪夫
血栓栓塞事件的流行病学
糖尿病
高血脂 高血压
肥胖
高龄
吸烟 缺乏运动
家族史
血栓形成的机制
血流
改变
血管壁
血液成分
血栓栓塞事件的危险因素
血流
卧床、手术后、产后、妊娠、 肥胖、休克、心衰
创伤、烧伤、下肢手术、脓毒
血管 血症、静脉曲张、导管
时间 诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松 可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和
100单位UFH。
低分子肝素（LMWH）
有污染风险
1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从 UFH长链中获得.
分子量4000—6500D ,主要分钠盐和钙盐. 能特异性地与抗凝血酶Ⅲ结合，不受血浆蛋白的影
安卓® DVT预防效果显著，安卓®比低分子肝素减少至少50%的 骨科大手术后DVT/PE的发生，且不增加出血风险。
安卓® ACS抗凝治疗较低分子肝素出血减少至少50%，疗效高至 少17%，且可用于STEMI的患者。
与血小板无相互作用，临床上无显著HIT风险。
一日一次，无需根据体重调整剂量。
化学合成药物成分稳定单一,无肝素和低分子肝素存在的生物污染 风险。
临床效果和安全性又向前跨了一大步. Ⅻ因子 即接触因子，内源性凝血的启动因子。
当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术， 或者血管腔内操作时，必然招致Ⅻ因子激活， 此时建议应用UFH。
璜达肝癸钠（安卓）有何优势
新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意 义.
临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制Xa因子，抗凝 作用更强,出血风险更少,更容易掌控。