酶抑制剂
第三章第六节酶抑制剂

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AMP降解代谢的过程
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当机体内嘌呤化合物代谢紊乱时,会导致尿酸增加。 尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积,引起痛风病。
黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风病是通过抑制黄嘌呤氧化 酶,降低尿酸的生物合成。
许多黄嘌呤氧化酶抑制剂都是酶催化底物的类似物, 如Xanthopterin黄蝶呤 、Isoxanthopterin异黄蝶 呤。
第三十页,编辑于星期五:十七点 二十四分。
例3,羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制
剂
血液中胆固醇水平增高,会引起动脉粥样硬化和冠心病。 然而许多高胆固醇症患者即使降低膳食的胆固醇摄入量, 也不能降低血中胆固醇水平,这是因为体内2/3的胆固醇是
人体自身合戊的。 因此,为预防和治疗动脉粥样硬化症就需要从根本上降低胆
情绪调节等)。 G蛋白偶联受体可以被划分为六个类型, 分属其中的G蛋白偶联受体的基因序列之间没有同源 关系: A 类 (或 第一类) (视紫红质样受体) B 类 (或 第二类) (分泌素受体家族) C 类 (或 第三类) (代谢型谷氨酸受体) D 类 (或 第四类) (真菌交配信息素受体) E 类 (或 第五类) (环腺苷酸受体) F 类 (或 第六类) (Frizzled/Smoothened家族)
R
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可帕可定(Compactin)、麦维诺林(Mevinolin)和 辛维诺林(Synvinolin)以及后来发现的依他他定 (Eptastatin)都是从霉菌产物中分离出的该还原 酶的强效抑制剂。
这4个化合物是羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶的结构相
似的强效抑制剂,结构的差别只是甲基或羟基的不同, 但对生物活性及安全性有很大的影响。
酶的抑制剂名词解释

酶的抑制剂名词解释
酶的抑制剂是一种能够抑制酶的活性的化合物。
酶是一种由聚合物组成的蛋白质分子,能够促进有机分子的化学反应。
酶抑制剂可以有效地调节有机体的生理过程,并且有助于治疗某些疾病。
酶的抑制剂主要分为两类:抑制类和非抑制类。
抑制剂类包括抑制性抑制剂、可逆抑制剂和不可逆抑制剂。
抑制性抑制剂能够直接抑制酶的活性,从而阻碍酶催化有机反应的过程;可逆抑制剂则可以有效地抑制酶的活性,但当酶抑制剂与酶分子结合时,可以被另一种物质分解,从而解除抑制;而不可逆性抑制剂则通过与酶分子本身结合,从而使酶永久失去活性。
非抑制类抑制剂主要是促进性抑制剂,它们主要通过抑制特定的竞争性抑制剂,增加有利于反应的特定化合物的度,从而促进反应的进行。
针对不同的酶、不同的反应,可以选择相应的抑制剂。
例如,用于抑制酶参与的代谢途径可以选择抑制性抑制剂,而用于催化特定反应的酶,可以选择促进性抑制剂。
抑制剂的应用非常广泛,例如可以用于抑制靶酶的活性,以治疗某些疾病,这类抑制剂称为药物酶抑制剂;另外也可以用于抑制饲料中需要反应的酶,以调节饲料中营养物质的含量,这就是饲料抑制剂。
此外,也可以采用特定的抑制剂来控制发酵过程,保持产品的质量和口感,以及在食品添加剂中引入特定的抑制剂来防止食品变质或加快食品熟化过程。
因此,抑制剂在化学、生物和其他领域的应用非常广泛。
它们不仅可以用于治疗疾病,而且可以用于调节饲料中营养物质的含量,以及用于控制发酵和食品添加剂的应用。
因此,酶的抑制剂不但能够抑制酶的活性,而且还能起到调节有机体生理过程、治疗某些疾病和改善食品工业应用的作用。
名词解释酶抑制剂

名词解释酶抑制剂
酶抑制剂是一类化学物质或化合物,能够抑制酶的活性,从而干扰或阻断酶催化的生物化学反应。
酶抑制剂通常通过与酶分子发生相互作用,改变酶的构象或影响酶的活性中心,从而影响酶的功能。
酶抑制剂可分为两类:可逆性酶抑制剂和不可逆性酶抑制剂。
1.可逆性酶抑制剂:这类抑制剂与酶发生非共价性相互作用,如氢键或范德华力,使酶的活性受到抑制。
可逆性抑制剂与酶的结合通常是可解离的,当抑制剂被移除时,酶的活性可恢复。
可逆性抑制剂常常是酶底物的类似物或结构类似物。
2.不可逆性酶抑制剂:这类抑制剂与酶发生共价键结合,使酶的活性受到永久性破坏。
不可逆性抑制剂与酶的结合是不可逆的,无法通过简单的物理方法解离。
不可逆性抑制剂通常是通过与酶的活性中心发生特定反应,如酯化、烷基化或磷酸化等。
酶抑制剂与激活剂

酶抑制剂与激活剂酶抑制剂和激活剂是生物化学领域中重要的研究课题。
酶抑制剂可以通过阻止酶催化反应的发生或减缓其速率来发挥作用,而激活剂则可以提高酶催化反应的速率。
这两种化合物在许多领域中都有重要的应用,包括药物研发、农业生产以及食品加工等。
一、酶抑制剂酶抑制剂是一类能够与酶结合并减慢酶催化反应速率的化合物。
酶抑制剂可以通过以下几种方式来实现对酶的抑制作用:1. 竞争性抑制剂:竞争性抑制剂与酶底物结合的活性位点竞争,从而减慢底物与酶结合的速率。
竞争性抑制剂通常具有与底物类似的结构,从而与酶底物结合的位点相似。
2. 非竞争性抑制剂:非竞争性抑制剂与酶结合的非活性位点互相竞争,从而改变酶的构象并减慢酶催化反应的速率。
3. 不可逆性抑制剂:不可逆性抑制剂与酶结合后,形成永久性的复合物,从而完全抑制酶的活性。
不可逆性抑制剂通常与酶的功能位点结合,破坏酶的结构或功能。
酶抑制剂在医药领域中有重要的应用。
例如,抗生素就是一类特定的酶抑制剂,通过抑制细菌细胞内的酶活性来杀死细菌。
此外,许多药物都是通过与特定酶结合来实现治疗效果,如抑制病毒复制或减慢肿瘤生长等。
二、酶激活剂酶激活剂是一类能够提高酶催化反应速率的化合物。
酶激活剂可以通过以下几种方式来实现对酶的激活作用:1. 温度激活:酶催化反应速率通常随着温度的升高而增加。
适当提高反应温度可以增加酶的催化效率,从而加快反应速率。
2. 辅酶激活:许多酶催化反应需要辅酶的参与。
辅酶作为酶的辅助因子,可以提供必要的化学基团或电子从而加速酶的催化反应。
3. 金属离子激活:某些酶的活性需要特定的金属离子的参与。
金属离子可以改变酶的构象或提供化学催化位点,从而激活酶催化反应。
酶激活剂在许多领域中都有应用。
例如,在食品加工过程中,酶激活剂可以用于增强酶的催化效率,从而提高食品生产的效率和品质。
此外,在农业生产中,酶激活剂也被用于增加植物对养分的吸收效率。
结论酶抑制剂和激活剂在生物化学领域中发挥着重要作用。
酶抑制剂

不可逆的竞争性抑制剂
已用于临床的品种包括: 舒巴坦(sulbactam) 克拉维酸(clavulanic acid) 他唑巴坦(tazobactam) 都属于不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂。
6 APA
O R1 C
H N
H C6 B C O
H C5
4
S
1
CH3
2
C
3
A
CH3 O R2
N
C C H O
HMG-CoA还原酶抑制剂 即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 (hydroxymethylglutaryl coenzyme inhibitor)肝细胞合成胆固醇过程中的限速 酶,作用是催化生成甲羟戊酸,抑制HMGCoA还原酶能阻碍胆固醇合成。 是近年来上市的一类新型降血脂药物,这 类药物通过抑制HMG-COA还原酶而阻断或 减少体内胆固醇的合成,用此类药物治疗 高血脂病时同时可降低冠心病和心肌梗死 的发病率和死亡率,这类药物的发现,是 长期以来寻找降血脂药物研究的一个突破 性进展。
2.蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂通过与艾滋病毒蛋白酶的活性 部位结合而抑制其活性,阻止病毒感染期 间活性部位激活的艾滋病毒蛋白质合成。 病毒不能合成必需的小分子蛋白,就不能 顺利完成病毒装配,因此阻断了病毒在细 胞间的传播。抑制剂必须能够在蛋白酶立 体结构内特定位点与蛋白酶结合,否则抑 制剂就不能发挥作用。由于抑制剂具有特 异性,某一特定的抑制剂不能作用于所用 的酶类,而是仅作用于某一种或某一类酶 类
四,按与酶作用机制分类 1.不可逆抑制作用 这类抑制剂与酶的某些基团以共价的方式结合, 一经结合后就很难自发分解,不能用透析或超滤 等物理方法解除抑制而使酶恢复活性。它的抑制 程度随着抑制剂的浓度以及抑制时间的增强而增 强。 这类抑制剂又可分为非专一性不可逆抑制和专一 性不可逆抑制两类,属于前一类的有碘乙酸,二 四二硝基氟苯,酸酐,磺酰氯等。这类抑制剂主 要作用于酶分子上的不同基团或作用于几类不同 的酶。属于后一类的抑制剂通常只作用于酶蛋白 分子中的一种氨基酸侧链或仅作用于一类酶,例 如,二异丙基氟磷酸(DPP)和有机磷化合物专 一作用于丝氨酸的羟基,是胆碱酯酶的不可逆抑 制剂,含汞,含砷的有机物是含巯基酶的不可逆 抑制剂。
酶抑制剂原理

酶抑制剂原理酶抑制剂是一类能够干扰酶活性的化合物或物质,其通过与酶结合,从而改变其构象或阻碍其催化过程,从而抑制特定的酶活性。
这种抑制作用可以有选择性地针对某一种酶或一类酶,并且具有广泛的应用领域,包括药物研发、疾病治疗和农业生产等。
酶抑制剂的原理主要有三种:竞争性抑制、非竞争性抑制和抗体抑制。
下面将分别介绍这三种原理及其应用。
1. 竞争性抑制竞争性抑制是指抑制剂与底物争夺酶活性位点的结合,从而阻碍底物的结合和反应进行。
这种抑制剂与酶活性位点的结合是可逆的,因此可以通过增加底物浓度来减少抑制作用。
竞争性抑制剂的结构与底物相似,因此可以与酶活性位点形成相似的结合方式。
例如,甲磺酸抑制剂是一类常见的竞争性抑制剂,它们与乙酰胆碱酯酶的活性位点结合,从而抑制其催化底物乙酰胆碱的降解。
2. 非竞争性抑制非竞争性抑制是指抑制剂与酶的其他位点结合,从而改变酶的活性位点的构象或阻碍底物的结合。
与竞争性抑制不同,非竞争性抑制剂的结合是不可逆的,因此无法通过增加底物浓度来减少抑制作用。
非竞争性抑制剂可以通过改变酶的构象来阻碍底物结合,也可以与酶的辅助结构相互作用。
例如,某些药物抑制剂可以与酶的辅助蛋白结合,从而改变酶的构象,使其无法与底物结合。
3. 抗体抑制抗体抑制是一种特殊的酶抑制原理,它利用抗体与酶结合来抑制其活性。
抗体是一种特异性非常高的蛋白质,可以与特定的抗原结合。
当抗体与酶结合时,可以改变酶的构象或阻碍其活性位点的结合。
抗体抑制可以通过免疫反应来实现,通过免疫原的注射来诱导机体产生特异性抗体,然后将这些抗体提取并用于抑制特定酶的活性。
抗体抑制具有高度的特异性和选择性,因此在生物医学研究和药物开发中得到了广泛应用。
在药物研发方面,酶抑制剂可以作为药物靶点来设计和开发新的药物。
例如,通过抑制病原体特定酶的活性,可以阻断其生长和繁殖,从而实现抗菌药物的设计。
此外,许多疾病的发生和发展与特定酶的异常活性有关,因此通过设计和开发特异性酶抑制剂,可以实现对这些疾病的治疗。
酶抑制剂的英文名词解释

酶抑制剂的英文名词解释酶抑制剂(Enzyme Inhibitor)是指一类针对酶催化活性发挥抑制作用的化学物质。
酶抑制剂可以通过多种途径干扰酶的正常功能,从而调控生物体内的代谢过程和信号传导。
在药物研究和开发中,酶抑制剂被广泛应用于新药发现和治疗疾病的方法。
一、酶抑制剂的分类酶抑制剂通常被分为三种类型:可逆抑制剂、不可逆抑制剂和调节剂。
1. 可逆抑制剂(Reversible Inhibitors)可逆抑制剂是指与酶发生非共价结合的化合物,其与酶结合的作用可以被逆转。
根据结合位置的不同,可逆抑制剂又可分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和混合性抑制剂。
- 竞争性抑制剂(Competitive Inhibitors):竞争性抑制剂与酶活性中心相似的底物结合,从而阻止底物结合并发挥酶的催化作用。
竞争性抑制剂的结合可以通过增加底物浓度来逆转。
- 非竞争性抑制剂(Non-competitive Inhibitors):非竞争性抑制剂与酶的活性部位以外的部位结合,造成酶构象的改变,导致底物无法结合并发挥酶的催化作用。
与竞争性抑制剂不同,非竞争性抑制剂的结合不能被底物浓度的增加所逆转。
- 混合性抑制剂(Mixed Inhibitors):混合性抑制剂同时结合于酶的活性部位和其他部位,其对酶的抑制作用具有一定程度的可逆性。
2. 不可逆抑制剂(Irreversible Inhibitors)不可逆抑制剂指的是与酶发生共价结合的抑制剂。
与可逆抑制剂不同,不可逆抑制剂的结合作用无法通过简单的物理过程逆转。
不可逆抑制剂常常通过与酶发生化学反应形成共价键,从而破坏酶的结构和功能。
因其具有持久的抑制效应,不可逆抑制剂常常被用于治疗恶性肿瘤等严重疾病。
3. 调节剂(Modulators)调节剂是指对酶的催化活性具有正向或负向调节作用的化合物。
正向调节剂可以增加酶的催化活性,而负向调节剂则可以减少酶的催化活性。
调节剂通常与酶的调控机制密切相关,能够帮助细胞调节代谢平衡和生物信号传导。
酶抑制剂名词解释

酶抑制剂名词解释
酶抑制剂是一类药物,能够阻止酶的催化作用,从而抑制生物体内某些化学反应的速率。
酶抑制剂通常被应用于代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、癌症等疾病的治疗中。
酶抑制剂的种类繁多,包括化学药物、生物药物、小分子药物等。
其中,化学药物是最常见的酶抑制剂,包括非甾体抗炎药、激素类药物、抗代谢药物等。
生物药物则是利用与酶结合的方式阻止酶的催化作用,如多肽类酶抑制剂、蛋白质类酶抑制剂等。
小分子药物则是通过与酶的亲和力来抑制酶的作用,如酶伴侣抑制剂、糖基酶抑制剂等。
酶抑制剂的应用范围广泛,不仅能够用于治疗代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、癌症等疾病,还能够用于其他疾病的治疗中,如抗生素治疗、糖尿病治疗等。
此外,酶抑制剂还能够用于食品加工、制药工业等领域。
尽管酶抑制剂在治疗疾病方面有着广泛的应用前景,但是酶抑制剂也有一些潜在的风险和不良反应。
因此,在应用酶抑制剂时,需要遵循医生的建议,严格按照剂量和使用方法进行治疗。
此外,也需要对酶抑制剂进行充分的研究,以确保其安全性和有效性。
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四面体过渡态类似物
腺苷脱氨酶(adenosine deaminase)是设计过渡态抑制剂的典型 靶酶。它将腺苷转变为肌苷的过程是通过水合作用形成四面体过 度态进行的
作用活性位点的不可逆抑制剂
这类抑制剂通常呈现两个特征:一是分子中具有与酶可逆结合的 部分,这部分称为识别基团;二是在识别基团上连接或修饰有反 应活性的化学基团或原子。按此概念而设计的第一个抑制剂是α糜蛋白酶(α-Chymotrypsin)抑制剂——对甲苯磺酰基-L-苯丙氨 酰-氯代甲基酮(TPCK)。
(3)反竞争性抑制剂(uncompetitive inhibition):或称混合型抑制剂, 它必须在酶先与底物作用形成复合物以后再与ES结合,同时改变酶促反 应中的米氏常数和最大反应速率。
可逆性酶抑制剂实例
(1)羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase) 是调节内源性胆固醇的决定性靶点。选择性抑制该酶的化合物,能阻断胆固 醇的生物合成和达到防治高脂血症及动脉粥样硬化症的目的。最早由青霉菌 属中分离得到的美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)以及后来 发现的美伐他汀的微生物氧化产物普伐他汀(pravastadin)及对洛伐他汀改 造得到的新伐他汀(simvastatin)均为强效的HMG-CoA还原酶的可逆竞争性 抑制剂.
大多数磷酰基转移过程的过渡态,都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ,3ˊ-环磷酸经过 渡态水解成尿苷-3ˊ-磷酸。氧化矾-尿苷复合物与过渡态十分相似, 故为该酶促反应的抑制剂。
四面体过渡态类似物
许多蛋白酶和酯酶的催化反应是先与底物形成酰基酶中间体, 然后水解成产物。反应中ES复合物通过四面体过渡态而分解。 这种过渡态很可能与α-糜蛋白酶催化时形成的四面体中间体 十分相似:
不可逆酶抑制剂类药物和临床应用
四、设计原理与方法
近代酶抑制剂的合理设计方法,主要为以下几个方面:过渡
态类似物可逆抑制剂、作用活性位点的不可逆抑制剂、基于 机制的酶失活剂、伪不可逆抑制剂和双配体类似物抑制剂。
过渡态类似物可逆抑制剂
过渡态类似物(Transitiontate analogs)是一类特异的竞争性抑 制剂。其结构类似于酶反应中不稳定过渡态的底物部分。这类抑 制剂的设计,首先要选择合适的酶作为靶酶,随后确定所选择靶 酶的反应机理和可能的过渡态结构,最后测试该过渡态类似物的 化学稳定性。过渡态类似物有4类: 1、负碳离子样的过渡态类似物 2、正碳离子样的过渡态类似物 3、磷酰基转移的过渡态类似物 4、四面体过渡态类似物
正碳离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸异构酶(tsopenteny diphosphate isomerase)抑 制剂可通过过渡态类似物进行设计。2-(二甲氨基)-1-乙基二磷酸 与底物的正碳离子样过渡态在立体形状上类似,因而可作为异戊烯 基二磷酸异构酶的过度态类似物抑制剂。
磷酰基转移的过渡态类似物
2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶,并维持一定的浓度,
才能起到抑制作用,故应按PBDD的原理进行设计。
3、抑制剂应有特异性,即其作用仅限于靶酶或具有高选择
性。
三、酶抑制剂的类型
根据成键方式的不同,将酶抑制剂分为共价键结合
和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂(I) 与酶(E)结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂 与不可逆性抑制剂两大类。
②基于机理的酶失活剂(Mechanism-based-enzyme-inactivators)或称催化常数 抑制剂(Kcat inhibitor),又称酶的自杀性抑制剂。 ③伪不可逆抑制剂(pseudoirreversible inhibitors)。
作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点
3、甲硫氨酸腺苷转移酶
伪不可逆抑制剂
伪不可逆抑制剂(Pseudoirreverible 1、β-葡糖苷酶 2、糜蛋白酶
inhibitors)是介于 可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂之间的另一种类型抑制剂。
Questions
1、酶抑制剂的特点 2、酶抑制剂的类型 3、酶抑制剂的合理设计方法
3、β—内酰胺酶抑制剂
双配体类似物抑制剂
将两个或多个底物通过共价连接或采用合适的类似物连接成单个分子,与酶活
该酶分子特异性抑制剂。结合两个底物的抑制剂称为双配体类似物 (Bisligends analogue inhibitors)。
1、L-天冬氨酸氨甲酰转移酶 2、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶
负碳离子样的过渡态类似物
有些酶催化反应系通过类似于烯醇离子的过渡态进行。这一过程可 被和烯醇离子电荷分布相似的羧酸负离子所抑制,乙醇酸磷酸酯 (phosphoglycolic acid)就是被设计的结构稳定的过渡态类似物, 磷酸丙糖异构酶(triose phosephate ismerase)所以其可用作该酶 的抑制剂。
不可逆抑制剂
不可逆抑制剂(Irreversible inhibitors)都具有反应活性的官能团,可与酶上的 功能基形成共价键,使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失去活性, 即使加入大量底物也不能解除这种失活状态。根据不同作用机理,将不可逆抑制 剂分为3类:
①作用于活性位点的不可逆抑制剂(Active-site-directed irreversible inhibitors, ASDII)或称亲和标记抑制剂(Affinity lablling inhibitor)。
基于机理的酶失活剂
这类酶抑制剂分子中没有反应 Nhomakorabea性的官能团存在,其亲电活性是在酶的催 化过程中实现的。它的抑制活性取决于与其作用酶的性质,与机理相关, 称为基于机理的酶失活剂(Mechanism-based enzyme inactivators)又称 为酶的自杀性抑制剂或催化常数抑制剂 1、黄素参与的单胺氧化酶抑制剂 2、依赖磷酸吡多醛的酶的抑制剂
可逆性抑制剂
(1)竞争性抑制剂(Competitive inhibitors):在化学结构上竞争性 抑制剂多数与底物相似 与底物竞争酶上的活性部位,形成无活性的酶 抑制剂复合物(EI)减少了酶和底物的相互作用。临床上使用的药物有 许多属于这种类型。
(2)非竞争性抑制(non-competitiveinhibition):底物和抑制剂可同 时与酶结合,两者没有竞争作用。底物和这类抑制剂与酶结合的部位和 方式的不同,增加底物的浓度不能改变其被抑制的状态。在非竞争性抑 制剂的作用下,最大反应速率减小,而米氏常数KM不变。
酶抑制剂
Enzyme inhibitors
PPT设计:邱艳丽 潘洁
酶抑制剂
1.概念 2.酶抑制剂的特征 3.酶抑制剂的类型 4.设计原理和方法
一、酶抑制剂(Enzyme inhibitors)
限制酶催化底物的反应能力的化学物质称为酶抑制
剂(Enzyme inhibitors)
可逆性酶抑制剂实例
5α-还原酶抑制剂(5α-Reductas inhibitor)能选择性阻断二氢睾酮的合成,非那雄胺 (finasteride)是4-氮杂类甾体化合物,为Ⅱ型的5α-还原酶抑制剂,主要作用在前列腺部位, 对体内雄激素受体没有明显亲和力,不影响其他内分泌功能,已为治疗前列腺增生的药物。 依立雄胺(epristeride)能选择性地抑制存在于前列腺中的Ⅱ型酶(Ki=0.7~2nmol),对Ⅰ型酶抑 制作用相对较弱(Ki=400~450nmol)。酶动力学研究表明,它为非竞争性抑制剂,抑制作用不因T浓 度的增加而消弱,对其他关键酶几乎不显示抑制活性,不与雄激素、雌激素、孕激素及皮质激素的 受体结合,为一个特异的Ⅱ型5α-还原酶抑制剂。
过去常将酶抑制剂纳入抗代谢物类,但两者仍有区别,抗代谢物强调 的是阻断代谢途径,而不是抑制酶的活性。酶的抑制剂通常用于降低 酶的活性,从而减少代谢物的生成,在一系列酶催化反应中,一般以 抑制决定速率步骤的酶效果最好。
二、酶抑制剂的特点
1、结构上应相似于该酶底物或反应中间体甚至产物,通过
与底物相似的方法与酶结合。