第三章 第六节 酶抑制剂
酶的抑制剂名词解释药理学
酶的抑制剂名词解释药理学酶的抑制剂：探索药物开发的奥秘引子：药物的发现和开发是一个综合性的学科，在这其中，药理学作为重要的组成部分，一直被广泛研究和应用。
而在药理学中，酶的抑制剂是一类重要的药物，对于人们的健康保健和疾病治疗具有重要意义。
本文将对酶的抑制剂进行名词解释和药理学探究，探讨其在药物开发中的重要性和应用。
一、酶的抑制剂的定义与作用机制酶是生物体内重要的催化剂，对于维持生命活动起着至关重要的作用。
而酶的抑制剂作为一类药物，指的是能够干扰酶的正常催化活性，从而达到治疗或预防疾病的目的。
酶的抑制剂可以通过多种途径影响酶的活性，包括竞争性抑制、非竞争性抑制和不可逆抑制等。
通过选择性地与特定酶的活性部位结合，酶的抑制剂能够降低酶的催化效率，改变代谢途径，从而干扰疾病的发展和进展。
二、酶的抑制剂的分类及临床应用1. 竞争性抑制剂竞争性抑制剂是一类与底物分子争夺酶活性部位的化合物。
它们与酶的活性部位结合，阻止底物进入，从而降低酶的催化作用。
临床上常用的ACE抑制剂（抑制血管紧张素转化酶）和HMG-CoA还原酶抑制剂（抑制胆固醇合成）就是竞争性抑制剂的典型代表。
这类抑制剂可以通过调节细胞信号传导、控制代谢途径来治疗高血压、高胆固醇等疾病。
2. 非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂是一类能够直接结合酶的其他部位，而不是活性部位的化合物。
它们改变酶的构象或产生空间阻隔，从而影响酶的催化活性。
这类抑制剂广泛应用于临床，例如鸟苷酸环化酶抑制剂可治疗白血病和风湿性关节炎。
3. 不可逆抑制剂不可逆抑制剂是指能够与酶的活性部位紧密结合，永久性地抑制酶的催化活性。
这类抑制剂具有较强的特异性和持久的作用，被广泛应用于抗癌药物的开发和治疗上。
典型的不可逆抑制剂有替尼（Imatinib），用于治疗慢性骨髓性白血病等恶性肿瘤。
三、酶的抑制剂在药物开发中的重要性和前景酶的抑制剂作为药物研究和开发的重要领域，正在受到越来越多的关注。
一方面，酶的抑制剂具有较好的特异性和选择性，能够精确干预特定酶的活性，减少不良反应和副作用。
第三章第六节酶抑制剂
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AMP降解代谢的过程
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当机体内嘌呤化合物代谢紊乱时，会导致尿酸增加。 尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。
黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风病是通过抑制黄嘌呤氧化 酶，降低尿酸的生物合成。
许多黄嘌呤氧化酶抑制剂都是酶催化底物的类似物， 如Xanthopterin黄蝶呤 、Isoxanthopterin异黄蝶 呤。
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例3，羟基甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制
剂
血液中胆固醇水平增高，会引起动脉粥样硬化和冠心病。 然而许多高胆固醇症患者即使降低膳食的胆固醇摄入量， 也不能降低血中胆固醇水平，这是因为体内2／3的胆固醇是
人体自身合戊的。 因此，为预防和治疗动脉粥样硬化症就需要从根本上降低胆
情绪调节等）。 G蛋白偶联受体可以被划分为六个类型， 分属其中的G蛋白偶联受体的基因序列之间没有同源 关系： A 类 (或 第一类) (视紫红质样受体) B 类 (或 第二类) (分泌素受体家族) C 类 (或 第三类) (代谢型谷氨酸受体) D 类 (或 第四类) (真菌交配信息素受体) E 类 (或 第五类) (环腺苷酸受体) F 类 (或 第六类) (Frizzled/Smoothened家族)
R
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可帕可定(Compactin)、麦维诺林(Mevinolin)和 辛维诺林(Synvinolin)以及后来发现的依他他定 (Eptastatin)都是从霉菌产物中分离出的该还原 酶的强效抑制剂。
这4个化合物是羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶的结构相
似的强效抑制剂，结构的差别只是甲基或羟基的不同， 但对生物活性及安全性有很大的影响。
酶的抑制剂名词解释
酶的抑制剂名词解释
酶的抑制剂是一种能够抑制酶的活性的化合物。
酶是一种由聚合物组成的蛋白质分子，能够促进有机分子的化学反应。
酶抑制剂可以有效地调节有机体的生理过程，并且有助于治疗某些疾病。
酶的抑制剂主要分为两类：抑制类和非抑制类。
抑制剂类包括抑制性抑制剂、可逆抑制剂和不可逆抑制剂。
抑制性抑制剂能够直接抑制酶的活性，从而阻碍酶催化有机反应的过程；可逆抑制剂则可以有效地抑制酶的活性，但当酶抑制剂与酶分子结合时，可以被另一种物质分解，从而解除抑制；而不可逆性抑制剂则通过与酶分子本身结合，从而使酶永久失去活性。
非抑制类抑制剂主要是促进性抑制剂，它们主要通过抑制特定的竞争性抑制剂，增加有利于反应的特定化合物的度，从而促进反应的进行。
针对不同的酶、不同的反应，可以选择相应的抑制剂。
例如，用于抑制酶参与的代谢途径可以选择抑制性抑制剂，而用于催化特定反应的酶，可以选择促进性抑制剂。
抑制剂的应用非常广泛，例如可以用于抑制靶酶的活性，以治疗某些疾病，这类抑制剂称为药物酶抑制剂；另外也可以用于抑制饲料中需要反应的酶，以调节饲料中营养物质的含量，这就是饲料抑制剂。
此外，也可以采用特定的抑制剂来控制发酵过程，保持产品的质量和口感，以及在食品添加剂中引入特定的抑制剂来防止食品变质或加快食品熟化过程。
因此，抑制剂在化学、生物和其他领域的应用非常广泛。
它们不仅可以用于治疗疾病，而且可以用于调节饲料中营养物质的含量，以及用于控制发酵和食品添加剂的应用。
因此，酶的抑制剂不但能够抑制酶的活性，而且还能起到调节有机体生理过程、治疗某些疾病和改善食品工业应用的作用。
常用西药分类
第一章抗感染类药物第一节抗生素类药物1.青霉素类（青霉素、氨苄（bidn）西林、阿莫西林）2.头孢菌素类（头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢拉定）3.B-内酰胺酶抑制剂（苏巴坦）4.氨基糖苷类（庆大霉素、阿米卡星）5.四环素类（四环素、金霉素、半诺环素）6.酰胺醇类（氯霉素）7.大环内酯类（红霉素、麦迪霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）8.其他抗菌抗生素（多粘菌素E）第二节合成的抗菌药1.磺胺类（环胺嘧啶）2.硝基呋喃类（呋喃妥因）3.喹诺酮类（诺氟沙星）4.硝咪唑类（甲硝唑、替硝唑）第三节抗结核病药1.抗结核病药（异烟肼、利福平）第四节抗麻风病药1.抗麻风病药（氨苯砜）第五节抗病毒药1.抗病毒药（阿昔洛韦、利巴韦林）第六节抗真菌药1.抗真菌药（咪康唑）第七节抗寄生虫病药物1.抗疟疾病药物（青蒿素）第二章麻醉药及其辅助药物第一节全身麻醉药（硫喷妥钠）第二节局部麻醉药（利多卡因、苯佐卡因）第三节骨骼肌松弛药（泮（pdn）库溴铵）第三章神经类药物第一节中枢兴奋药（甲氯芬酯、茴拉西坦）第二节镇痛药（哌替啶、曲马朵）第三节解热、镇痛、抗炎药1.解热镇痛药（对乙酰氨基酚（扑热息痛））2.抗炎镇痛药（双氯芬酸、布洛芬）3.抗痛风药（别嘌醇）4.抗偏头痛药（麦角胺咖啡因片）第四节镇静催眠药1.巴比妥类（戊巴比妥）2.苯二氮卓类（氯西泮）3.其它类（加兰他敏）第五节抗癫痫药（苯妥英钠、卡马西平）第六节抗震颤麻痹药（卡比多巴、苯海拉明）第七节治眩晕药（倍他司汀（ting））第八节脑代谢及循环改善剂（长春西丁）第四章精神类药物第一节抗精神病药1.吩噻嗪类（氯丙嗪、氟哌啶醇）2.硫杂蒽类（氯哌噻吨）3.其他抗精神病药（氯氮平）4.长效抗精神病药（哌泊噻嗪棕榈酸酯）第二节抗焦虑药1.抗焦虑药（硝西泮、艾司唑仑）第三节抗情感障碍药（丙咪嗪）第五章抗肿瘤类药物1.烷化剂（环磷酰胺）2.抗代谢药（甲氨喋呤）3.抗肿瘤抗生素（丝裂霉素）4.抗肿瘤植物成分（紫杉醇）5.抗肿瘤激素类（亮丙瑞林）6.其他抗肿瘤药及辅助治疗药（顺铂）第六章心血管类药物第一节抗心绞痛药物1.硝酸脂类药物（硝酸甘油）2.钙拮抗药（维拉帕米、硝苯地平）3.其他抗心绞痛药物（普尼拉明）第二节抗心律失常药1.膜反应抑制剂（奎尼丁）1.8-受体阻滞剂（盐酸艾司洛尔）3.动作电位时间延长剂（胺碘酮）4.其他抗心律失常药（苄普地尔）第三节抗高血压药1.交感神经抑制剂（可乐定、乌拉地尔）2.血管扩张剂（硝普钠）3.钙离子拮抗剂（尼莫地平）4.血管紧张素转换酶抑制剂（马来酸依那普利）第四节抗心力衰竭药物1.洋地黄类药物（洋地黄毒苷）2.非洋地黄类正性肌力药物（氨力农）第五节抗休克药物（肾上腺素）第六节调血脂药物（烟酸）第七节抗血小板药物（川芎嗪）第八节抗凝溶栓（shudn）药物（肝素钠、尿激酶）第七章呼吸类药物第一节祛痰药1.祛痰药（盐酸溴己新）第二节镇咳药1.镇咳药（苯丙哌林）第三节平喘药1.8-肾上腺素受体激动剂（盐酸克伦特罗）2.M胆碱受体拮抗剂（异丙托溴铵）3.磷酸二酯酶抑制剂（氨茶碱）4.过敏介质阻释剂（奈多罗米）5.肾上腺皮质激素（丙酸倍氯米松）第八章消化类药物第一节抗酸及抗溃疡病药（雷尼替丁）第二节胃肠解痉药（溴丙胺太林）第三节止吐药及催吐药（多潘立酮）第四节泻药及止泻药（硫酸镁、比沙可啶）第五节肝胆胰疾病辅助用药（谷氨酸钠、美他多辛）第六节酶及菌制剂（胃蛋白酶）第九章泌尿系统类药第一节利尿药1.高效利尿药（呋噻米）2.中效利尿药（氢氯噻嗪）3.低效利尿药（螺内酯）4.尿酸化药（氯化铵）5.黄嘌呤类（茶碱）第二节脱水药1.脱水药（山梨醇）第三节防治尿结石的药物（消石丸）第四节泌尿道平滑肌解痉药（盐酸黄酮哌酯）第五节治疗尿崩症用药（垂体后叶粉鼻吸入剂）第六节治疗遗尿药（甲氯芬酯）第七节治疗前列腺肥大药物（非那甾胺）第十章激素及其有关药物第一节脑垂体激素及有关药物（缩宫素）第二节肾上腺皮质激素及促性激素（氟轻松）第三节盐皮质激素（去氧皮质酮）第四节性激素及促性激素1.雄激素及同化激素（苯丙酸诺龙）2.雌激素及其类似合成药物（雌二醇）3.孕激素类（甲羟孕酮）4.促性腺激素（戈那瑞林）第五节甲状腺激素类药物及抗甲状腺1.甲状腺激素类药物（促甲状腺素）2.抗甲状腺药（丙硫氧嘧啶）第十一章调血糖药物第一节降血糖类1.磺酰脲类（甲苯磺丁脲、格列吡嗪）2.双胍类（二甲双胍）3.葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）4.胰岛素抑制剂（高血糖素）5.胰岛素分泌剂（基因重组胰岛素生长因子-1）如有侵权请联系告知删除，感谢你们的配合！。
名词解释酶抑制剂
名词解释酶抑制剂
酶抑制剂是一类化学物质或化合物，能够抑制酶的活性，从而干扰或阻断酶催化的生物化学反应。
酶抑制剂通常通过与酶分子发生相互作用，改变酶的构象或影响酶的活性中心，从而影响酶的功能。
酶抑制剂可分为两类：可逆性酶抑制剂和不可逆性酶抑制剂。
1.可逆性酶抑制剂：这类抑制剂与酶发生非共价性相互作用，如氢键或范德华力，使酶的活性受到抑制。
可逆性抑制剂与酶的结合通常是可解离的，当抑制剂被移除时，酶的活性可恢复。
可逆性抑制剂常常是酶底物的类似物或结构类似物。
2.不可逆性酶抑制剂：这类抑制剂与酶发生共价键结合，使酶的活性受到永久性破坏。
不可逆性抑制剂与酶的结合是不可逆的，无法通过简单的物理方法解离。
不可逆性抑制剂通常是通过与酶的活性中心发生特定反应，如酯化、烷基化或磷酸化等。
内科护理学第三章第六节冠心病(心绞痛、心肌梗死)病人的护理
病人的护理
内科护理学第三章第六节
授课教师：
2023年9月
01 冠心病概述 02 稳定性心绞痛 03 急性心肌梗死
目录 content
PART -01
冠心病概述
定义
冠状动脉粥样硬化性心脏 病是指冠状动脉粥样硬化使 血管管腔狭窄或阻塞或（和） 因冠状动脉痉挛导致心肌缺 血缺氧或坏死而引起的心脏 病，统称冠状动脉性心脏病， 简称冠心病，亦称缺血性心 脏病。
健康教育
1．告诉病人应注意饮食，保持大便通畅，戒烟酒，肥胖者控制体重 2．指导病人避免诱发心绞痛的因素及发作时应采取的方法 3．坚持按医嘱服药自我监测药物副作用，硝酸甘油应放在棕色瓶中，6个月更换1次，外出时随身携 带，平时应放在易取之处 4．定期进行心电图、血糖、血脂检查，积极治疗高血压、糖尿病、高脂血症。 5．告诉病人洗澡时应让家属知道，且不宜在饱餐或饥饿时进行，水温勿过冷过热，时间不宜过长， 门不要上锁，以防发生意外。 6．嘱病人如疼痛比以往频繁、程度加重、服用硝酸甘油不易缓解，伴出冷汗等，应即刻由家属护送 到医院就诊，警惕心肌梗死的发生
1.病理性Q波 2.S-T段抬高呈弓背向上 3.T波倒置
辅助检查
心 电 图 特 征 性 改 变
辅助检查
数小时内：无异 常或出现异常高 大的双支不对称 的T波
数小时后：ST段 明显弓背向上抬 高
心电图演变过程呈动态改变
数小时至2日：出 现病理性Q波
辅助检查
下壁心梗
辅助检查
血清酶及其他标志心肌坏死的物质的测定 （1 ）血肌钙蛋白测定 （2 ）血清心肌酶 （3 ）血和尿肌红蛋白测定
辅助检查
超声心动图检查
心肌梗死或心绞痛的血流阻塞至少达75%
酶抑制剂与激活剂
酶抑制剂与激活剂酶抑制剂和激活剂是生物化学领域中重要的研究课题。
酶抑制剂可以通过阻止酶催化反应的发生或减缓其速率来发挥作用，而激活剂则可以提高酶催化反应的速率。
这两种化合物在许多领域中都有重要的应用，包括药物研发、农业生产以及食品加工等。
一、酶抑制剂酶抑制剂是一类能够与酶结合并减慢酶催化反应速率的化合物。
酶抑制剂可以通过以下几种方式来实现对酶的抑制作用：1. 竞争性抑制剂：竞争性抑制剂与酶底物结合的活性位点竞争，从而减慢底物与酶结合的速率。
竞争性抑制剂通常具有与底物类似的结构，从而与酶底物结合的位点相似。
2. 非竞争性抑制剂：非竞争性抑制剂与酶结合的非活性位点互相竞争，从而改变酶的构象并减慢酶催化反应的速率。
3. 不可逆性抑制剂：不可逆性抑制剂与酶结合后，形成永久性的复合物，从而完全抑制酶的活性。
不可逆性抑制剂通常与酶的功能位点结合，破坏酶的结构或功能。
酶抑制剂在医药领域中有重要的应用。
例如，抗生素就是一类特定的酶抑制剂，通过抑制细菌细胞内的酶活性来杀死细菌。
此外，许多药物都是通过与特定酶结合来实现治疗效果，如抑制病毒复制或减慢肿瘤生长等。
二、酶激活剂酶激活剂是一类能够提高酶催化反应速率的化合物。
酶激活剂可以通过以下几种方式来实现对酶的激活作用：1. 温度激活：酶催化反应速率通常随着温度的升高而增加。
适当提高反应温度可以增加酶的催化效率，从而加快反应速率。
2. 辅酶激活：许多酶催化反应需要辅酶的参与。
辅酶作为酶的辅助因子，可以提供必要的化学基团或电子从而加速酶的催化反应。
3. 金属离子激活：某些酶的活性需要特定的金属离子的参与。
金属离子可以改变酶的构象或提供化学催化位点，从而激活酶催化反应。
酶激活剂在许多领域中都有应用。
例如，在食品加工过程中，酶激活剂可以用于增强酶的催化效率，从而提高食品生产的效率和品质。
此外，在农业生产中，酶激活剂也被用于增加植物对养分的吸收效率。
结论酶抑制剂和激活剂在生物化学领域中发挥着重要作用。
酶的抑制剂研究及其应用
酶的抑制剂研究及其应用酶是一类在生物体内起到催化作用的蛋白质，能够催化体内各种代谢反应发生。
酶的作用被广泛应用于化学、医学、农业、食品加工等各个领域。
而酶抑制剂则是能够抑制酶催化作用的一类化合物，它们可以在治疗疾病、抗癌治疗、农药研发等方面发挥巨大作用。
一、酶抑制剂的分类根据酶抑制剂的作用机制，可以将其分为三类：可逆性酶抑制剂、不可逆性酶抑制剂和过渡态模拟剂。
1、可逆性酶抑制剂：可逆性酶抑制剂是一种通过与酶催化活性位点结合，从而抑制酶催化作用的化合物。
可逆性酶抑制剂通常具有低毒性、副作用较小等特点。
根据其结合方式，可逆性酶抑制剂又可以分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和混合抑制剂等。
2、不可逆性酶抑制剂：不可逆性酶抑制剂是指一类通过与酶活性部分共价结合的化合物，从而使酶失去活性的物质。
不可逆性酶抑制剂具有作用持久、效果可靠等优点，但也存在一定的毒副作用。
3、过渡态模拟剂：过渡态模拟剂是基于酶催化反应的特点，通过与过渡态结构类似的化合物与酶催化活性部位结合，从而发挥抑制作用。
过渡态模拟剂具有较强的选择性和高效性等特点。
二、酶抑制剂的应用1、药物研发：酶抑制剂的应用于药物研发，主要是针对一些具有酶促反应的疾病，比如高血压、心脏病、糖尿病等。
以高血压为例，常用的药物如硝苯地平、贝尼地平等就属于钙通道阻滞剂，它们能够通过抑制钙离子的进入，从而达到放松血管、降低血压的作用。
2、农药研发：酶抑制剂还被广泛应用于农药的研发中。
在现代农业生产中，为了提高农作物的产量和质量，常常使用化学农药进行病虫害防治。
但是，长期使用化学农药可能会导致环境污染和人畜食品中毒等问题。
而酶抑制剂则可以提高农药的选择性和作用效果，减少化学农药的使用量，对环境和人体的危害也相应减少。
3、抗癌治疗：目前，抗癌治疗中的放疗和化疗都具有毒副作用，对身体健康的影响也非常大。
而酶抑制剂的研究，为新型抗癌药物的开发提供了新的方向。
比如一些通过抑制癌细胞的基因表达来实现治疗的新药物，都属于酶抑制剂的范畴。
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在人体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶 酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。 在制造核酸（核糖核酸、脱氧核糖核酸）上扮演重 要的角色 。
嘌呤核苷酸（嘌呤环）的合成
生物体内能利用二氧化碳、甲酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作为合成 嘌呤环的前体。嘌呤环的N-1来自天冬氨酸的氨基；N-3、N-9来自谷氨酰胺的酰 胺基；C-2、C-8的来自甲酸盐；C-6来自CO2；C-4、C-5、N-7来自甘氨酸。
基因位点； 受体； 酶； 离子通道； 核酸等生物大分子。
选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作 为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体 （2012诺贝尔奖）靶点占绝大多数。
G-蛋白偶联的受体
一种以三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。含有7个 穿膜区，是迄今发现的最大的受体超家族，其成员 有1000多个。与配体结合后通过激活所偶联的G蛋 白，启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应 （感光，嗅觉，免疫，行为情绪调节等）。 G蛋白 偶联受体可以被划分为六个类型，分属其中的G蛋 白偶联受体的基因序列之间没有同源关系： A 类 (或 第一类) (视紫红质样受体) B 类 (或 第二类) (分泌素受体家族) C 类 (或 第三类) (代谢型谷氨酸受体) D 类 (或 第四类) (真菌交配信息素受体) E 类 (或 第五类) (环腺苷酸受体) F 类 (或 第六类) (Frizzled/Smoothened家族)
二氢叶酸的合成途径
磺胺与对氨基苯甲酸竞争性地与酶相互作用，是由于电性的 相似性和分子中原子间距离相近，因而发生竞争性结合。 它对该酶的抑制作用可用加入底物的方法加以解除。除与合 成酶结合外，磺胺还可以与蝶啶结合，生成蝶酸的类似物， 它没有一碳基团载体的功能。 虽然生成这种类似物的过程可以竞争对氨基苯甲酸与蝶啶的 缩合，但磺胺类作为竞争性拮抗剂与负责活化蝶啶和与对氨 基苯甲酸缩合的合成酶有很强的结合作用。 所以，磺胺类作为抗菌药主要是由于阻止了叶酸的合成。因 而切断了内源性物质生物合成中一碳其团的供给。这也可以 解释为什么磺胺类只抑制微生物生长，而且只有当介质中的 对氨基苯甲酸和叶酸被用完后。才开始抑菌作用，这种延迟 的作用取决于介质中两者的存在量。
４、酶抑制剂作用的类型 不可逆抑制作用
可逆抑制作用
二、酶抑制剂的设计与筛选
一、酶抑制剂的设计 １、基于过渡态底物类似物结构的设计。 化学结构类似于过渡态底物的物质其对底物 的亲和力远远大于底物本身，就会形成竞争型 抑制剂。
过度态底物类似物
２、基于Kcat型不可逆抑制机制进行设计。 具有天然底物的类似结构，而且还潜藏着一 种化学活性基团，在酶的作用下可被激活，并 与酶活性部位的必须基团发生共价结合，进而 导致酶失活。如：降优宁、多巴等。 人工合成的各种酶的自杀性底物(抑制剂） 已经广泛地应用于肿瘤、高血压、痛风、癫痫 和震颤麻痹症。
靶酶HMG-CoA还原酶
羟基甲基戊二酰辅酶A （HMG-CoA） 还原酶
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A经羟基甲基戊二酰辅酶A 还原酶催化还原生成甲羟戊酸，该反应是胆固醇生物 合成的限速步骤，HMG-CoA还原酶是合成的胆固醇的 限速酶，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可竞争性抑 制HMG-CoA还原酶，而降低体内的内源性胆固醇水平。 该酶抑制剂是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的一 类药物，是正常底物HMG-CoA的底物类似物。
研究实例
竞争性可逆抑制剂
竞争性可逆抑制剂
底物的类似物
例一，黄嘌呤氧化酶抑制剂
已知AMP的一个降解途径是腺苷酸脱氨酶使AMP脱氨，生 成IMP肌苷酸进而水解成次黄嘌呤，后者被含钼和铁的 黄素蛋白的黄嘌呤氧化酶催化氧化成黄嘌呤。 这两个反应中的氧化剂都是氧分子，它被还原成H2O2， H2O2立刻被过氧化氢酶分解成为H2O和氧，重新被利用。 嘌呤分解代谢产物尿酸有酮式和烯醇式，其烯醇式具有 酸性，经常以钾盐或钠盐形式从尿中排出。由此可见， 此酶是人体内核酸分解代谢的末端酶，在嘌呤碱基的分 解过程中起重要作用。
第六节
酶抑制剂
一、酶抑制作用与酶抑制剂 １、酶抑制作用 由于酶分子上的某些必须基团化学性质的 改变，而引起酶活力的下降或丧失，但不使酶 蛋白变性的现象。 ２、酶抑制剂 凡是能作用于酶并可引起酶催化反应速度 降低的物质称为抑制剂。
３、酶抑制剂的重要作用
以人或动物体内的目标酶分子作为药物的靶标：
AMP降解代谢的过程
当机体内嘌呤化合物代谢紊乱时，会导致尿酸增 加。尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起 痛风病。 黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风病是通过抑制黄嘌 呤氧化酶，降低尿酸的生物合成。 许多黄嘌呤氧化酶抑制剂都是酶催化底物的类似 物，如Xanthopterin黄蝶呤 、Isoxanthopterin 异黄蝶呤。
（1）第一代口服CAIs
乙酰唑胺(acetazolamide)(1)最早用作利尿药，1954 年作为第一个临床用于抗青光眼的口服CAI上市，其脂 溶性低，口服吸收后眼内分布少，因而其使用剂量大 (每天1000mg)，致使其血药浓度很高， 由于其作用专 一性不强而抑制非眼部CA，产生明显的副作用。 醋甲唑胺(methazolamide)(2)脂溶性高，作用强，代 谢缓慢，所以其使用剂量减少，每12小时给予25或 50mg，为临床常用的口服抗青光眼药物。
HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机理 （底物类似物）
其中洛伐他汀(Lovastatin，8-44)对原发性高胆固醇血症 有显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡率。 新伐他汀(Simvastatin，8-45)结构与(8-44)相似，但疗效 强，作用时间长，一日一次服药。两者均为前体药物，须 在体内(主要在肝脏)水解转化为-羟基酸后方显效。 普伐他汀(Pravastatin，8-46)为内酯切断后的羧酸形式， 在抑制肝细胞胆固醇的生物合成方面，与洛伐他汀基本相 同。可能成为安全性、耐受性及疗效都好的药品。
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可帕可定(Compactin)、麦维诺林(Mevinolin) 和辛维诺林(Synvinolin)以及后来发现的依 他他定(Eptastatin)都是从霉菌产物中分离 出的该还原酶的强效抑制剂。 这4个化合物是羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶的 结构相似的强效抑制剂，结构的差别只是甲基 或羟基的不同，但对生物活性及安全性有很大 的影响。 构效关系研究表明，侧链-甲基丁酰基是必 需基团，例如可帕可定脱去-甲基丁酰称作 莫那可林J(Monacolin J)对于羟基甲基戊二 酞辅酶A还原酶的抑制作用降低到原来的1/30。
基于Kcat型不可逆抑制
PLP：为转氨酶的辅基，维生素B6
根瘤毒素
PLP：为转氨酶的辅基，维生素B6
二、酶抑制剂的筛选
１、组合化学法 借助组合合成仪同时合成出大量不同化合 物，并利用高通量群集筛选技术得到最有潜力 的先导物。具有高效，微量，高度自动化，筛 选周期短等优点。
２、高通量筛选法 分子生物学、细胞生物学、计算机自动化 控制等多种技术的集合使用。（如各种生物芯 片、计算机辅助筛药技术）。 生物芯片：是指将大量不同的生物分子探针 （多肽，核酸）集成到一块（1-2平方厘米） 的载体材料上，而获得的高通量、集成化、并 行化和微型化的检测分析平台。
例3，羟基甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶
抑制剂
血液中胆固醇水平增高，会引起动脉粥样硬化和冠心病。 然而许多高胆固醇症患者即使降低膳食的胆固醇摄入量， 也不能降低血中胆固醇水平，这是因为体内2／3的胆固 醇是人体自身合戊的。 因此，为预防和治疗动脉粥样硬化症就需要从根本上降 低胆固醇水平，特别是降低低密度脂蛋白(LDL)的水平。 胆固醇富含于低密度蛋白颗粒中，肝脏中的LDL受体可 以调节血液中LDL的水平。 虽然甲状腺素类化合物可提高LDL受体活性，被用作降 血胆固醇药物，但会引起心血管副作用，不能广泛应用。 如果能够抑制胆固醇在肝脏中的从头合成，这对降血脂 是最为有效的。
碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂(Carbonic Anhydrase Inhibitors， CAIs)可抑制CA的活性，从而减少HCO3-、Na+、Cl-和 H2O进入房水，使房水生成减少，起到降低眼内压作 用，临床上用于治疗青光眼。 作为抗青光眼药物的CAIs，按其发展过程可分为三 代， 即:第一代口服CAIs；第二代局部用CAIs；第三代长 效无刺激局部用CAIs(研究中)。
双氯非那胺(diclofenamide)(3)具双磺酰胺结构，对 CA的抑制作用强，临床上主要用于治疗原发性青光 眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其 适用于对乙酰唑胺有耐药性的病人。 此外，还有依索唑胺(ethoxzo-lamide)(4)，它的CA 抑制活性为乙酰唑胺的10倍。
黄 酮 类 化 合 物
各种黄酮化合物的抑制活性
例二，二氢蝶酸合成酶抑制剂
磺胺类抗菌药是经典的竞争性抑制剂的典型实例， 它作为底物对-氨基苯甲酸的类似物，与7,8-二氢蝶 酸合成酶发生紧密的粘合，复合物的离解常数是 1×10-7M。 二氢蝶啶二磷酸酯与对-氨基苯甲酸在7,8-二氢蝶酸 合成酶的催化下缩合成蝶酸，蝶酸再与谷氨酸缩合 生成叶酸。 因此，磺胺抑制了二氢蝶酸合成酶而阻断二氢叶酸 的合成。
由于酶参与一些疾病发病过程，在酶催化下产生一些病理 反应介质或调控因子，因此酶成为一类重要的药物作用靶点 。药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活 作用。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物 ，有50%是酶抑制剂。例如： 奥美拉唑通过抑制胃黏膜的H﹢-K﹢ATP酶，抑制胃酸分泌； 喹诺酮类抑制DNA回旋酶，影响DNA合成而发挥杀菌作用； 卡托普利抑制血管紧张素Ⅰ转换酶； 西咪替丁抑制肝药酶。