微生物来源的酶抑制剂
海洋来源链霉菌FIM090041产生的神经氨酸酶抑制剂
（ 福建省微生物研究所 福建省新药（ 微生物） 筛选重点实验 室，福州 ３ ０ ０ ） ５ ０ ７
摘要 ： 目的 筛选神经氨酸酶抑制剂 ，发现潜在 的抗流感 药物 先导化合物。方法 利用神经氨酸酶抑制剂 高通量筛选 方 法 ，从海洋微生物菌库中筛选产生神经氨酸酶抑制剂 的菌株 ，采用 多种色谱技术分离纯化获得活性化合物 ，通过紫外 、质 谱、 核 磁共振等现代 波谱学方法鉴 定其 结构 。结果 分离到两 个吲哚生物碱类 活性化合物１ 和化合物２ ，结构解 析确定它们分 别与 Ｓ ２ ８ １ Ｆ ５ ３Ｂ同质 ，对神经氨酸酶的Ｉ 为６ ． ｍｏ Ｌ ｌ２ ． ｍｏ Ｌ Ｆ ５３ Ａ￥ Ｓ ２ ８ ｃ ７８ ｌ ￣ １２８ ｌ ，Ｋｉ １．￣ ｌ 和２ ． ｍｏ Ｌ。结论 本文首次报 ｐ ／ ｐ ／ 为 ３ ｔ ／ ５ ｍｏ Ｌ １ ｐ ｌ ６ ／ 道该化学结构类 型化合物对神经氨酸酶具有一定 的抑制作用。 关键 词：神经氨酸酶抑制剂 ；吲哚生物碱 ；流感；链霉菌 中图分类号：Ｑ９ ６ ３ 文献标识码 ：Ａ
（ｕｉ ｒｖｎ ｉｌ ｙＬ ｂ ｒｔｒ ｆ ｃｅｎｎ ｒ ｏ ｅ Ｍｉ ｏ ｉ ｒｄ ｃｓＦｊ ｎＩｓ ｔｔｏ ｃｏｉｌｇ ， ｕ ｈｕ３０ ０ ） Ｆｊ ｎＰｏ ｉｃ ａｏａ ｙｏ ｒｅｉｇｆ ｖｌ ｃ ｂａ Байду номын сангаасｏｕ ｔ ｕｉ ｔｕｅ ｆ ｒｂｏｏ ｙＦ ｚｏ ５ ０ ７ ａ ａ Ｋｅ ｏ Ｓ ｏＮ ｒ ｌ ， ａ ｎ ｉ Ｍｉ
Ｎｅ ａ ｉ ｉ ｓ ｎｈ ｂｉｏ ｓｐｒ ｄｕｃ ｄ ｂｙ ｔ ａ ｉ ｒｖ ｄ ｕｒ ｍ ｎ ｄａ ｅｉ ｉ ｔ ｒ ｏ ｅ ｈｅｍ ｒｎｅｄｅ ｉ ｅ Ｓｔｅ ｏ ｒｐｔ ｍｙｃ ｓｓ ＦＩ ０ ０ ４ ｅ ｐ． Ｍ ９ ０ １
Ｊ ａ ｇ Ｈｏ ｇ ｌｉ Ｗ ａ ｇ Ｃｈ ａ － ｉ Ｊａ ｇ Ｎｉ ｇ ｙ ， ｅ ｉ ｇ ｈ ｎ ， ｅ ｇ Ｆ ｉ Ｘｉ ｎ ｎ ｉｎ ｎ ｉｎ ｎ —ｅ ， ｎ ｕ ｎ ｘ ， ｉｎ ｎ — ｕ Ｃｈ ｎ Ｍ ｎ — ｏ ｇ Ｐ ｎ ｅ， ｅ Ｙａ ｇ ａ ｄ Ｊａ ｇ Ｈｏ ｇ
微生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂国内外生产情况及市场分析
１１ 阿卡波糖 （ ｒａ ｏ ｅ） ． ａｃ ｂ ｓ
１ ６６年 ， 野 尻 霉 素 （ ０ ｉ ９ Ｎ ｉｒ ｍＹＣ ｎ ｉ ｉ ）， 从 ｓ ．
ｒｏｓｅ ｃｈ ｏｍｏ ｎ Ｒ ６８ Ｓ，ｌ ｅ ｕｌ ｅ Ｆ ２５ ０ ｒ ｇｅ ｅｓ －４ ａｖ ｎｄ ａ Ｓ 一４
２型 糖 尿 患 者 ， 餐 后 高 血 糖 不 仅 极 易 诱 发 各 种 并 发
ＡＣ ｔ ｎ ｐ ａ ｅ “ ａ ｅ Ｓ Ｓ 酵 液 中 分 离 得 到 阿 卡 ｅ ｊ ｏ ｌ ｄ ｓ ｔｈ Ｄ ｊ 发
症 ，还 极 大 地 提 高糖 尿 病 的死 亡 率 。故 降 低 餐 后 血糖
是预 防糖 尿 病 、减 少 并 发 症 和 降 低 死 亡 率 的 重 要 措 施 之 一 。临 床 应 用 中 ， ａ一 萄 糖 苷 酶抑 制 剂 类 药 物 不 葡
下。
１２ 伏格列波糖 ． 伏 格 列 波 糖 （ ｏ ｌｂ ｓ ） 商 品 名 倍欣 ， 是 日本 ｖ ｇｉｏ ｅ ， 武 田开 发 研 制 的 新 一 代 ａ一 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 ， 它 是 葡 从放 线 菌 培 养 液 中发 现 的 氨 基糖 类 似 物 。 口服 后 能竞 争拮抗 性地抑 制肠道 内双糖类 水解酶 （ ａ一 萄 糖 苷 葡
低 ， 增 强 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 ， 减 少 胰 岛 素 的 分 泌 。 对 预 防 和 延 缓 糖 尿 病 并 发 症 的 发 生 具 有 很 好 的 作 用 … 。 国 内 以 仿 制 药 为 主 ， 近 几 年 其 市 场 份 额 呈 上 升 趋势。
合 成 步 骤 烦 琐 、 成 本 高 、 效 率 低 ，进 展 较 为 缓 慢 。 国 内 受 技 术 和 成 本 限 制 ， 大 多 是 从 中 草 药 ， 如 甘 草 Ｉ —ｌ Ｉ 、茶 叶 、桑 、 虎 杖 和 五 味 子 中筛 选 ， 张 哲 等 从 Ｉ 钝 顶 螺 旋 藻 中 分 离 。 目前 井 冈霉 素 产 生 菌 和 野 尻 霉
猪带绦虫丝氨酸蛋白酶抑制剂Ts-serpin-1对人巨噬细胞THP-1的免疫调节功能研究
中国兽医科学2021,51(02〉： 161-168Chinese Veterinary Science网络首发时间：2020-12-ll D01：10.16656/j.issn.l673-4696.2021.0024 中图分类号：S852.734 文献标志码：A文章编号：1673_4696(2021)02-016卜08猪带纟条虫丝氨酸蛋白酶抑制剂Ts-serpin-1对 人巨噬细胞THP-1的免疫调节功能研究毕研丽\刘仲蓉'郭爱疆\张少华、王帅”，才学鹏(1.中国农业科学院兰州兽医研究所家畜疫病病原生物学国家重点实验室，甘肃兰州730046;2.甘肃农业大学动物医学院，甘肃兰州730070;3.中国兽医药品监察所，北京100081)摘要：主要研究猪带绦虫丝氨酸蛋白酶抑制剂Ts-serpin-l(WormBase:TsM_000065700)对宿主THP-1 细胞的免疫调节作用通过设计特异性引物和RT-PCR扩增技术，获得Ts-serpin-1编码序列，用qRT-PCR 分析Ts-serpin-l基因在猜带線虫成虫和中綠期幼虫的表达情况；构建pCold-Ts-serpin-1原核表达栽体，诱导表达纯化重组蛋白Ts-serpin-1;用重组蛋白Ts-serpin-1处理THP-1细胞，采用qRT-PCR和ELISA方法检测Ts-serpin-1处理THP-1细胞后，各炎性细胞因子的变化情况，结果显示：获得的Ts-serpin-1目的基因长度为1149匕口，编码382个氨基酸，含有56卬丨11家族特有的反应中心环。
7^-36叩丨11-1基因在猪带绦虫 成虫和中绦期幼虫均表达，且成虫表达量显著高于幼虫。
重组蛋白Ts-serpin-1的分子质量约为43 ku,可抑 制THP-1细胞促炎性细胞因子IL-6、IL-10、IL- 12、TNF-a、丨FN-y和iNOS2的表达，促进抗炎性细胞因子 1L-10和TGF-y3的分泌表达。
一类微生物抑制或杀死其他种类微生物的作用称为拮抗作
抗生素一、发现一类微生物抑制或杀死其他种类微生物的作用称为拮抗作用。
拮抗作用是微生物界的普遍现象，早在微生物发现之前，人们已经利用拮抗作用治病，如我国人利用豆腐上的霉治疗疮，美洲人用发霉的面包治疗伤口化脓等。
随着微生物学的发展，人们认识到了拮抗作用的本质，开始有意识地研究。
本世纪初，已经分离出多种抗生素，但其效率不高，毒性较大，没有实用价值。
1929年，英国人Flemming 在培养葡萄球菌时，发现从空气中落到培养基上的一种青霉菌能抑制其周围的葡萄球菌生长。
他进一步研究发现青霉菌分泌一种抗菌物质，能抑制葡萄球菌生长，于是把它命名为青霉素。
他没有进行动物试验，青霉素也没有用于临床。
直到1940年，牛津大学研究小组提出“青霉素是一种化学治疗剂”，才将它应用于临床。
同年，瓦克斯曼发现链霉素，抗生素时代开始，陆续发现了许多抗生素，成功地治疗了肺炎、结核等传染病，使人类寿命显著提高。
此后三十年间，发现的抗生素有数千种，有上百种被广泛应用，抗生素已经成为一个独立的工业部门。
二、概念抗生素是能以低浓度抑制或影响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。
抗生素的概念是不断扩大的，最初只包括对微生物的作用，现在已经有抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗寄生虫以及杀虫、除草的抗生素。
近年来把来源于微生物的酶抑制剂也包括在抗生素中，总数已超过9000种。
三、作用机理（一）作用特点1.选择性作用一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。
青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。
氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。
2.选择性毒力抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。
通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。
选择性毒力是化学治疗的基础。
3.耐药性细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。
a-糖苷酶抑制剂
种类天然α-葡萄糖苷酶抑制剂（glucosidase inhibitor）主要源于动物、植物、微生物，目前已上市并在临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药主要有：拜唐苹（阿卡波糖），每片50毫克（德国拜耳）；卡博平（阿卡波糖），每片50毫克（中美华东）；倍欣（伏格列波糖），每片0.2毫克（天津武田）；奥恬苹（米格列醇，miglitol），每片50毫克（四川维奥）。
其中拜唐苹及卡博平为医保药物，倍欣与奥恬苹尚未进入医保目录。
拜唐苹：（阿卡波糖），Acarbose特点：由白色放线菌属菌株发酵而成，为德国拜耳公司出品，仅有微量原形或分解产物为人体吸收，绝大部分经肠道排出。
规格：50毫克/片剂量：150~300毫克/日副作用：消化道反应：肠鸣，腹胀，恶心，呕吐，食欲减退，偶有腹泻，一般两周后可缓解，必要是可减量。
倍欣：（伏格列波糖），V oglibose特点：由日本武田药品有限公司生产，通过抑制α- 葡萄糖苷酶，延缓双糖（淀粉在淀粉酶作用下水解为双糖）在α- 葡萄糖苷酶作用下分解为单糖，延缓葡萄糖与果糖的吸收速度，从而降低餐后血糖。
规格：0.2毫克/片剂量：0.6毫克/日副作用：同拜糖平。
编辑本段作用机制食物中的淀粉（多糖）经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖（或称寡糖）以及双糖与三糖，进入小肠经α- 葡萄糖苷酶作用下分解为单个葡萄糖，为小肠吸收。
在生理的状态下，小肠上，中、下三段均存在α- 葡萄糖苷酶，在服用α- 葡萄糖苷酶抑制剂后上段可被抑制, 而糖的吸收仅在中、下段，故吸收面积减少，吸收时间后延，从而对降低餐后高血糖有益, 在长期使用后亦可降低空腹血糖, 估计与提高胰岛素敏感性有关。
编辑本段作用特点（1）抑制小肠上皮细胞表面的α-糖苷酶。
药物与酶的结合时间大约是4～6小时，此后酶的活性可恢复。
（2）延缓碳水化合物的吸收，而不抑制蛋白质和脂肪的吸收。
α-葡萄糖苷酶抑制剂（3）一般不引起营养吸收障碍。
酶抑制剂
不可逆的竞争性抑制剂
已用于临床的品种包括: 舒巴坦（sulbactam） 克拉维酸（clavulanic acid） 他唑巴坦（tazobactam） 都属于不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂。
6 APA
O R1 C
H N
H C6 B C O
H C5
4
S
1
CH3
2
C
3
A
CH3 O R2
N
C C H O
HMG-CoA还原酶抑制剂 即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 （hydroxymethylglutaryl coenzyme inhibitor）肝细胞合成胆固醇过程中的限速 酶，作用是催化生成甲羟戊酸，抑制HMGCoA还原酶能阻碍胆固醇合成。 是近年来上市的一类新型降血脂药物，这 类药物通过抑制HMG-COA还原酶而阻断或 减少体内胆固醇的合成，用此类药物治疗 高血脂病时同时可降低冠心病和心肌梗死 的发病率和死亡率，这类药物的发现，是 长期以来寻找降血脂药物研究的一个突破 性进展。
2.蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂通过与艾滋病毒蛋白酶的活性 部位结合而抑制其活性，阻止病毒感染期 间活性部位激活的艾滋病毒蛋白质合成。 病毒不能合成必需的小分子蛋白，就不能 顺利完成病毒装配，因此阻断了病毒在细 胞间的传播。抑制剂必须能够在蛋白酶立 体结构内特定位点与蛋白酶结合，否则抑 制剂就不能发挥作用。由于抑制剂具有特 异性，某一特定的抑制剂不能作用于所用 的酶类，而是仅作用于某一种或某一类酶 类
四，按与酶作用机制分类 1.不可逆抑制作用 这类抑制剂与酶的某些基团以共价的方式结合， 一经结合后就很难自发分解，不能用透析或超滤 等物理方法解除抑制而使酶恢复活性。它的抑制 程度随着抑制剂的浓度以及抑制时间的增强而增 强。 这类抑制剂又可分为非专一性不可逆抑制和专一 性不可逆抑制两类，属于前一类的有碘乙酸，二 四二硝基氟苯，酸酐，磺酰氯等。这类抑制剂主 要作用于酶分子上的不同基团或作用于几类不同 的酶。属于后一类的抑制剂通常只作用于酶蛋白 分子中的一种氨基酸侧链或仅作用于一类酶，例 如，二异丙基氟磷酸（DPP）和有机磷化合物专 一作用于丝氨酸的羟基，是胆碱酯酶的不可逆抑 制剂，含汞，含砷的有机物是含巯基酶的不可逆 抑制剂。
微生物来源的次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶抑制剂2264A和B的研究
（ 北 制 药 集 团新 药研 究 开发 中心 微 生 物 药 物 国 家 工 程 研 究 中心 ， 石 家 庄 ０ ０ １ ） 华 ５ ０ ５
摘 要 ： 利 用 自建 的 快 速 高 效 的次 黄 嘌 呤一 磷 酸 盐 脱 氢 酶 （ ｏ ｉｅｍｏ ｏ ｈ ｓ ｈ ｔ ｄ ｈ ｄｏ ｅ ａｅＩ ＤＨ） 制剂 的 高 通 量 筛 Ｉ ｓ ｎ ｐ ｏｐ ａｅ ｅ ｙ ｒｇ ｎ ｓ ，ＭＰ ｎ ｎ 抑 选 模 型 ， 选 分 离 得 到 两 个 活 性 化 合 物 ２ ６ 和 Ｂ， 过 对 其 紫外 、 谱 、 磁 等 理 化 数 据 的分 析 确 定 ２ ６ 为 ｃ ｃ ｐｎ ｌ２ ６ 筛 ２ ４Ａ 通 质 核 ２４ Ａ ｙ ｌ ｅ ｏ ，２ ４ ｏ Ｂ
ｐｕ ｉ ｅ ｍｅ ａ ｏｌｃ ｐ ｔ ｒ ｎ ｔ ｂ ｉ ａ ｈｗａ ｙ，ｃ ｔ ｌ ｉ ｈｅ ｄｅ ｎｏ ｏ ｓ ｔ ｓ ｓ ｏｆｐｕ ｉ ｃ ｅ ｉ ｓｒ ｑｕｉｅ ｏ ｙｍｐ ｃ ｅ ｐ ｏ ａ ａｙｚｎｇ ｔ ｖ ｙｎ ｈｅ ｉ ｒｎｅ ｎｕ ｌｏｔｄｅ ｅ ｒ ｄ ｆ ｒ ｌ ｈｏ ｙｔ ｒ — ｌｆ ｒ ｔｏ ｉｅ ａ ｉ ｎ． Ｉ ＰＤＨ ｓ ｔ ｒ ｆ ｅ ｂ ｅ ｎ ａ ｔ ａ ｔｖｅ ｔ ｒ ｅ ｏｒｄ ｖｅｏｐ ｎｇ ｉ ｍｕ ｓ ｐｒ ｓｖｅｄｒ ｓ Ｍ ｈａ ｈｅ ｅ ｏｒ ｅ ｎ ａ ｔｒ ｃ ｉ ａ ｇ ｔｆ ｅ ｌ ｉ ｍ ｎｏ ｕｐ ｅｓ ｉ ｕｇ ．Ｔｈｉ ｎｖ ｓ ｓｉ ｅ — ｔｇ ｔｏｎ ｗａ ｏ ｄ ｓ ｏｖ ｒｎｅ Ｉ ＰＤＨ ｎ ｂｉｏ ｓ ｆｏｍ ｔ ｂｏ ｉｅ ｃ ｏ ｒ ｎ ｓ ，ａ ｄ ｔ ｃ ｉ ｅ ｃ ｉ ａ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ ｅ ｗ Ｍ ｉ ｈｉ ｔ ｒ ｒ ｍｅ ａ ｌｔ ｓ ｏｆｍｉ ｒ ｏ ｇａ ｉ ｍ ｎ ｗｏ ａ ｔｖ ｏｍｐｏ ｄｓ ｕｎ ２ ６ ａ ｗｅ ｅ ｉｏｌ ｔ ｄ．２２ ４ Ａ ｎ ｗｅ ｅ ｉ ｅ ｔｆｅ ｏ ｂｅｃ ｃ ｏ ｎ ｎｄ ｖ ｒｄｉａ ｏ ｈｅｒ ｐ ｓｃ ｃ ｅ ２ ４ Ａ ｎｄ Ｂ ｒ ｓ ａ ｅ ６ ａ ｄ Ｂ ｒ ｄ ｎ ｉｉｄ ｔ ｙ ｌ ｐｅ ｏｌ ａ ｉ ｉ ｃ ｔ ｌｂｙ ｔ ｉ ｈｙ ｉｏ ｈ ｍ—
微生物来源的醛糖还原酶抑制剂的研究进展
ｌ
醛柑还原嗍
ＮＡＤＰ ＮＡＤＰＨ
Ｉ Ｉ Ｉ 梨孵脱 酶
Ｉ 磷酸激酶
到 ８ 口 。尽 管 可 以用 胰 岛素对 糖尿 病患 者进 行治 疗 ， ］ 但 还 是 会 留下 危 及 许 多 组 织 和 器 官 的 糖 尿 病 并 发 症
糖 尿病 （ ｉｂ ｔｓｍｅｌ ｕ ， ｄａ ｅｅ ｌｔｓ ＤＭ） 一 种 多 病 因 的 ｉ 是 代谢 性疾 病 ， 特 征之 一 就 是葡 萄 糖 代谢 异 常 和 某些 其
Ｄ￣ ．ｏ －Ｕ；ｔ ，ｔ Ｊ ｌ ： … 梨 醇 果 糖
组 织 中高 血糖 状 态 。１ ９ ９ ５年 ， 界卫 生 组 织统 计 全世 世
ｓ ａ ｃ ｎ ａ ｄｏ ｅ ｒ ｄ ｔ ｓ ｎｈｉ ｉｏｒ ｒ ｍ ｉ ｒ ｏ ｇａ ｉ ｍ ｓ ｅ ｒ ｈ ｏ ｌ ｓ ｅ ｕｃ ａ ｅ ｉ ｂｔ ｓｆｏ ｍ ｃ ｏ ｒ ｎｓ ．
ＫＥＹ ＯＲＤＳ Ａｌ ｓ ｅ ｃ ａ ｅ ｉ ｂｉｏｒ Ｗ ｄｏ ｅ ｒ ｄｕ ｔ ｓ ｎｈｉ ｔ ｓ； Ｄｉｂｅ ｉ ｏ ｐ ｉａ ｉ ｎｓ； Ｍ ｉｒ ｂｉ ｌｏｒｇ ｎ ａ ｔｃ ｃ ｍ ｌｃ ｔｏ ｃ ｏ ａ ｉ ｉ
（ ｉｂ ｔ ｏ ｌ ａｉｎ ） 如 糖 尿 病 性 白 内障 、 脉 粥 ｄａ ｅｉ ｃ ｍｐｉ ｔ ｓ ， ｃ ｃ ｏ 动 样 硬化 、 围神 经 疾 病 、 周 肾脏 病 变 和 视 网 膜 病 变等 ［ 。 ２ ］
４ Ｃｈ ｍｉｔ ｙ ａ ｄ Ｌ ｆ ｃ ｅ ｃ ｐ ｒ ｍｅ ｔ ｅ ｓ ｒ ｎ ｉｅ Ｓ ｉｎ ｅ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ，Ｗ ｅ ｔＡｎ ｕ ｉ ｅ ｓ ｔ ， ｓ ｈ ｉ Ｕｎ ｖ ｒ ｉｙ Ｌｉ ｎ ２ ７ １ ） ｕａ ３０ ２
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ACAT抑制剂
类固醇类：
Aspergillus fumigatus FO-1289 中分离到的
pyripyropenes是一类令人激动的发现, 不仅抑制活性很 强, 且可以选择性抑制ACAT2 PyripyropeneA-R, 其中A和C是目前发现最强天然抑制 目前为止只在微生物来源的抑制剂中发现了一种选择性抑 制ACAT2的物质, 即pyripyropene A
现国内已有6种他汀类药物可供临床选用：
洛伐他丁(lovastatin) 、普伐他丁(pravastatin)、 辛伐他丁(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、 阿托伐他汀(atorvastatin）、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)
超级他汀 ：
罗伐他汀(rosuvastatin）2003年在美国获批上市 伊他伐他汀（itavastatin,NK-104,亦即 pitavastatin，匹伐他汀），2003年在日本获批 上市
他汀类药物的非调脂作用
抗凝固作用 改善内皮细胞功能作用 抗炎症作用 抗骨质疏松作用 抗肿瘤作用 预防痴呆 防治慢性心力衰竭 防治高血压 防治周围动脉疾病 抗心律失常 保护心脏瓣膜
毒副作用较少 肌病（CK） 肝毒性（谷丙和谷草转氨酶）
1998年美国心脏协会（AHA）主席指出，我 们面临一场"脂质革命"，进入了一个"他汀 "的全新时代。他汀类药物在动脉粥样硬化 的预防方面的贡献和成就将至少相当，甚 至超出青霉素问世对传染性疾病和风湿热 预防的贡献与成就。
4、胰酯酶抑制剂
胰酯酶对食物中甘油三酸酯的吸收起着关 键性作用，高营养性脂肪的吸收会造成肥 胖。
胰酯酶抑制剂
由毒三素链霉菌产生的lipstatin（利普司他汀） 活性高，稳定性差 Lipstatin经氢化获得的化学合成衍生物 –Orlistat （奥利司他），选择活性较低，但稳定性较高，是目前全 球唯一的OTC减肥药
ACAT抑制剂
长碳链类： Glisopren ins是从Gliocladium sp.中分离得到, Acaterin是由假单胞菌Pseudomonas sp. A������ 92分离, 是第一个 由细菌代谢物中分离到的ACAT 抑制剂
ACAT抑制剂
环状肽链类：Fusarium sp. FO1305中分离得到的 白僵菌素( beauvericin) 为环羧酚酸肽
3、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂
将胆固醇酯从HDL转移到低密度脂蛋白(LDL)、中 间密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白 (VLDL)， 在调节血浆HDL水平和重塑HDL颗粒组成方面发挥 重要作用 对冠状动脉疾病来说，低水平的HDL-C是一个重要 的危险因素，升高HDL-C的水平要比降低LDL-C的 水平更能减少冠脉疾病的发生，
ACAT抑制剂
是近年来降血脂和抗动脉粥样硬化药物研究的热 点 两种全合成的药物在临床试验（Daiichi Sankyo 开发的pactimibe和辉瑞开发的 avasimibe）被证 明对动脉粥样硬化无效甚至有害, 天然抑制剂在结构上与合成抑制剂有很大的不同
ACAT抑制剂
ACAT有两种同工酶, 即ACAT1和ACAT2 ACAT2缺失后对动脉粥样硬化具有保护作 用, 特异性抑制ACAT2将减少胆固醇的吸收 和运输, 抑制ACAT1后的影响却褒贬不一
ACAT抑制剂
20 世纪90 年代发现了很多具有ACAT 抑制 活性的微生物代谢物 两个筛选系统： 小鼠肝微粒体(含有ACAT2)的酶测定 小鼠巨噬细胞测定脂滴合成
ACAT抑制剂
内酯环类：在Pencillium purpurogenum 的代谢物中发现 的3 种ACAT 抑制剂purpactin A, purpactin B 和 purpactin C 是目前文献报道最早微生物来源ACAT抑制剂
2、乙酰辅酶A：胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂
可抑制游离胆固醇形成胆固醇酯，使其不能转运 入体循环，因而起到降低血中胆固醇水平和防止 胆固醇在动脉中蓄积，达到防治动脉硬化的目的。
ACAT抑制剂
对于哺乳动物而言, ACAT扮演了十分重要 的角色：
除了促进小肠对于食物中胆固醇的吸收, 还参与肝脏中脂蛋白的合成 参与血管中巨噬细胞转化为泡沫细胞的过程
LDL
转运胆固 醇到肝外 组织细胞
HDL
将胆固醇从 周围组织转 运到肝脏
降血脂药分类
胆酸螯合剂类(树脂类)
烟酸及其衍生物类 苯氧芳酸类(贝特类) HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类) 脂质抗氧化剂(普罗布考) 多烯脂肪酸类(鱼油类) 天然药物类
1、β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂
(HMG-CoA-RI抑制剂)
微生物来源的酶抑制剂
具有调血脂作用的酶抑制剂 具有降血压作用的酶抑制剂 具有抗血栓作用的酶抑制剂 具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 具有将血糖作用的酶抑制剂 HIV复制抑制剂 具有抗炎症作用的酶抑制剂 其他一些酶抑制剂
一、a一糖苷酶抑制剂
a一糖苷水解酶把淀粉等多糖水解呈葡萄糖， 供人体吸收。 德国、日本已筛选出30多种，
CETP抑制剂
David Bruckner等从青霉菌中得到4种衍生物1～4
OH O O O O O
O O O O O O OH
1
O O O Cl O O O OH
O O
2
Cl O O O O OH
3
4
CETP抑制剂
Lee, Julie C等发现真菌内的提取物
HO O OH OH O H H N O OH 5
HMG-CoA-RI的发现
1976年日本远藤等人从桔青霉代谢产物中发现一个具有抑 制HMG-CoA还原酶的活性物质ML-236B（compactin、美伐 他丁） 1979年远藤等人报道从红曲霉发酵液中分离出一个更为强 有力的HMG-CoA还原酶抑制剂，称为monacolin K 1980年Alberts等人从土曲霉发酵液中发现一个HMG-CoA还 原酶抑制剂，称为mevinolin K(lovatatin、洛伐他丁)。 （后证明monacolin K 与mevinolin为同一物质） 1983年，Serizawa等人报道，通过微生物转化ML-236B获 得一个新的羟基化的化合物，称为普伐他丁 （pravastatin） 目前发现的HMG-CoA-RI有数十个
CETP抑制剂被认为作为冠状动脉粥样硬化最有治 疗潜力的药物之一
CETP抑制剂
2006年12月6日，由于会增加患者的死亡和心血管 事件的风险，辉瑞公司停止对torcetrapib的开发， 8亿美元的开发费用付之东流。 罗氏（Roche）：达塞曲匹 （Dalcetrapib） ，增加有益胆固醇含量的同时，会诱发高血压和 炎症，2012年5月7日放弃了开发 默克（Merck & Co.）: Anacetrapib ,临床研究 结果极佳 重磅新药呼之欲出
HMG-CoA-RI临床效果与毒副作用
美国胆固醇教育计划（NCEP）公布的数据显 示，他汀类药物能使 TC下降30%～40% LDL-C下降35%～45% TG下降5%～10% HDL-C升高5%～10%
他汀类药物不仅通过强效降低血浆胆固醇 和甘油三酯，阻断或逆转动脉粥样硬化的 发生和发展，而且还对许多与胆固醇代谢 相关或不相关的疾病产生有益作用。所以， 他汀类药物在临床上将可能会有广泛的应 用前景。
血液胆固醇含量过高，即高胆固醇血症，是产生动脉粥样 硬化，进而引发一系列疾病如冠心病、心肌梗塞等的始动 环节 在这一过程中涉及了许多酶促反应
β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂 (HMG-CoA-RI抑制剂)
新型的降血脂药物。 目前临床上应用最广泛一类降脂药 由于这类药 物英文名称均含有“statin”，故简称为他汀类。
O
甘油三酯 中性 脂肪
O R2
CH2O C R1 O CH2O C R3
C O CH
参与能量代谢
CH3 CH3
CH3 CH3
血 脂
胆固醇
CH3
CH3
参与合成细胞 浆膜、类固醇、 胆汁酸
类脂
磷脂、糖脂、 固醇、类固醇
高脂血症：高脂蛋白血症
脂蛋白分为（超速离心法）：CM、VLDL、 IDL、LDL、HDL
德国拜尔公司开发的阿卡波糖（拜糖苹）、 米格列醇 日本武田公司开发的伏格列波糖
在糖尿病治疗中的应用
阿卡波糖（arcabose）
上世纪7 0 年代初， 从放线菌发酵液中分离得到， 化学结构类似于4个葡萄糖结合成寡糖
阿卡波糖（arcabose）
1 9 9 5 年， 美国F D A 批准了德国拜耳开 发的阿卡波糖上市 随后进入中国市场， 商品名“ 拜唐苹
胰酯酶抑制剂
从Streptomyces sp.NR0619发酵液中分离得到的 一组Panclicins
HMG-CoA-RI的作用机制
HMG-CoA还原酶是Байду номын сангаас体合成胆固醇的限速酶。
HMG-CoA-RI的开放酸结构部分与HMG-CoA极为相似， 因而可竞争性地与HMG-CoA还原酶结合，抑制体内 胆固醇的合成
胆固醇含量降低，反馈性上调细胞表面LDL受体的 表达，因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强， 加速了循环血液中VLDL残粒(或IDL)和LDL的清除