常用免疫抑制剂药物机理
药物对自身免疫疾病的治疗作用
药物对自身免疫疾病的治疗作用自身免疫疾病是一类由免疫系统对自身正常组织或器官产生攻击的疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症等。
这些疾病严重影响了患者的生活质量，因此寻找治疗手段显得尤为重要。
药物治疗作为其中的一种方法之一，对于缓解疾病症状、减轻炎症反应以及控制疾病进展具有重要意义。
本文将探讨药物对自身免疫疾病的治疗作用及相关的治疗策略。
一、常用药物介绍1. 免疫抑制剂免疫抑制剂是用于调节免疫系统功能的药物，常用于治疗自身免疫疾病。
通过抑制免疫细胞的活性，减轻炎症反应，从而减缓疾病进展。
免疫抑制剂的常见代表是环孢素A和甲氨蝶呤。
2. 激素类药物激素类药物如糖皮质激素在自身免疫疾病治疗中起到了重要作用。
这些药物可以抑制炎性细胞的发挥，从而减轻免疫系统的攻击，缓解疾病症状。
然而，激素类药物也存在许多副作用，如免疫抑制、骨质疏松等。
3. 免疫调节剂免疫调节剂通过调节免疫系统的炎症反应，帮助平衡免疫系统的功能，从而减少对自身组织的攻击。
这类药物可以刺激免疫耐受的发挥，抑制炎症反应的产生。
二、药物治疗策略1. 个体化治疗自身免疫疾病的临床表现各异，疾病的类型和程度也不尽相同。
因此，选择合适的药物治疗策略必须考虑到每个患者的疾病特点和个体差异。
个体化治疗可以根据患者的具体情况，包括疾病的类型、炎症反应的程度、相关体征等来确定最佳的治疗方案。
2. 组合治疗自身免疫疾病的治疗通常需要联合使用多种药物。
不同的药物有不同的作用机制，通过综合应用可以提高治疗效果。
例如，免疫抑制剂和激素类药物的联合应用可以在减轻炎症反应的同时，抑制免疫系统的异常活性。
3. 定期复查药物治疗是一个动态的过程，患者需要定期复查以评估治疗的效果和副作用。
根据复查的结果，医生可以调整药物剂量或者更换其他药物，以达到最佳的治疗效果。
三、药物治疗的风险和挑战1. 副作用药物治疗自身免疫疾病的过程中，患者需要承担药物可能带来的各种副作用。
常见自身免疫性疾病的药物治疗
类风湿关节炎
(Rheumatoid Arthritis RA)
概述
RA：一种主要侵犯周围关节的全身性自身免 疫性疾病
临床特征：慢性、对称性、多关节炎，严重 时可造成关节畸形
基本病理改变：滑膜炎（ synovitis）
概述
• 患病率0.32~0.36%, 低于欧美白人1％ • 好发于中年女性 • 成人任何年龄均可发病， 30~45岁最常见 • 男女之比 1：2~4
②COX-2：a.不仅是诱导酶，同样是胃肠、肾和心肺组 织的生理酶；b.维持粘膜的完整性及对受损粘膜的修 复；c.维护肾的正常发育、稳定肾内环境，维持肾血 流和调节水钠平衡；d.维护心肺功能。e.同时有致炎和 抗炎的功能。
药物治疗机制及选用
２、糖皮质激素
• 抗炎 迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。
２.２ 血管炎（Vasculitis）
重症RA表现之一
Vasculitis
Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.
vasculitis
２关节外表现(Extra-Articular Manifestations)
防止activator protein-1和 NF-kB与DNA结合，从 而减少促炎症因子基因 的表达
内分泌和代谢作用
IL-4、IL-10、IL-13、 TGFβ、Lipocortin-1
抑制促炎症因子的产生
药物治疗机制及选用
３、慢作用抗风湿药（SAARD / DMARD /免疫抑制剂）
• 作用机制较复杂 • 较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又
亲免素结合类免疫抑制剂作用的分子理
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维普资讯
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递体 系中的钙调 磷 酸 酶 与 雷 帕霉 素 靶 蛋 白， 而 影 从
响 免疫细 胞 的蛋 白质 生物合 成 ， 细胞 的增 殖和 生存 ，
达 到免疫 抑制 的作 用 。
关键 词 ： 亲免 素 ； 疫 抑制 荆 ：钙调磷 酸 酶 ； 帕霉 免 雷
素 ；环抱 菌素 中图分 类号 ： ９７ Ｒ ６ 文 献标识 码 ： Ａ
其 对 Ｉ－ 激 的 Ｔ细 胞 免疫 应 答 过程 的抑 制效 应 ， Ｌ２刺 具 有相 似的特点 通 过 对抗雷 帕霉 素 的酵母突 变株 的筛 选 发 现 ２个 新 的 基 因 Ｔ Ｒ Ｏ Ｉ和 Ｔ Ｒ １、 Ｏ ２Ｉ ４ Ｊ Ｔ Ｒ１ Ｔ Ｒ Ｏ 与 Ｏ ２基 因编 码 的 相 关 蛋 白 Ｔ Ｒ Ｏ １蛋 白 和 ＴＲ Ｏ ２蛋 白具有 ６％ 的 同源 性 ， 它 们 的 Ｃ端 有 与 ７ 在
免疫抑制剂的发展和应用
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・ 述 与讲 座 ・ 综
免 疫抑 制 剂 的发 展和 应 用
韩永鹏
北京 中西医结合医院 １０ ３ ００９
关键 词 免疫抑 制剂
素 。Ｋｒｎ ｅ １ ８ 发 现 Ｃ Ａ 可 抑 制 活化 Ｔ 细 ｏ ｋ 等 ９ ４年 ｓ
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对 ＣＹＣ敏 感 。临床 上 伴 有 抗 体异 常 分 泌 的疾 病 如 系统 性 红 斑 狼 疮 （ Ｌ Ｓ Ｅ）的 治 疗 仍 在 使 用 Ｃ ＹＣ。 Ｃ ＹＣ主要 用 于增 殖性 狼疮 性 肾炎 （ｕ ｕ ｅ ｈ ｉ ｓ １ｐ ｓｎ ｐ ｒ ｉ， ｔ
பைடு நூலகம்
少 、 血 性 膀 胱 炎 、 肌 毒 性 及 致 癌 作 用 。 由 于 出 心
Ｃ Ｃ长期应用毒 副作用明显 ， Ｙ 而给药时间不足则易
导致 病 情 复 发 ， 因此 现 在对 Ｃ ＹＣ的研 究 主要集 中在
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常用的免疫抑制剂PPT课件
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂
[EL1a, RG B]
•
•
频繁复发者，皮质激素＋免疫调节剂的方案
抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑
手术治疗 [EL5, RG D]
小肠广泛性活动性克罗恩病
• 全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX [EL5, RG D]
•
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA [EL5, RG D]
Early
Infliximab
5-ASAs
AZA/6-MP
Oral steroids
Late
Data currently available for Crohn’s disease only
?
Therapeutic Pyramid for Active UC
Severe Surgery Cyclosporine Infliximab Infliximab Systemic Corticosteriods Oral Steroids Topical Steroids AZA/6-MP
• 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)
• 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）
• 新型
• 环孢素（cycloporine，CsA） • 他可莫司(Tacrolimus)
• 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)
硫代嘌呤
• 6-巯嘌呤（6-MP） • 硫唑嘌呤(AZA) • 起效缓慢，多需2-3个月以上 • 往往合用激素和生物制剂 • 诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应
• 对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险
自身免疫性疾病的药物治疗策略免疫抑制剂的选择和剂量
自身免疫性疾病的药物治疗策略免疫抑制剂的选择和剂量自身免疫性疾病是一类由于免疫系统出现异常，导致免疫系统攻击自身正常组织和器官的疾病。
这些疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。
由于这些疾病的复杂性以及免疫系统的多种作用机制，治疗策略常常需要以药物为基础，并且免疫抑制剂的选择和剂量对于治疗效果至关重要。
在选择合适的免疫抑制剂之前，医生需要考虑多种因素。
首先，疾病的严重程度是非常重要的考量因素。
对于轻度病例，常常可以通过非处方药物或者低剂量的免疫抑制剂来进行治疗。
对于中度到重度病例，需要选择更强效的免疫抑制剂以控制疾病进展。
其次，个体的特殊条件也需要被纳入考虑范围。
例如，孕妇、老年人或者免疫功能低下的患者需要特殊的药物选择和剂量调整。
最后，免疫抑制剂的副作用也是不可忽视的因素。
医生需要在选择药物时权衡治疗效果和潜在的副作用风险。
在选择免疫抑制药物时，常用的包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。
糖皮质激素是一类广泛应用于自身免疫性疾病治疗的药物，如泼尼松。
糖皮质激素通过抑制炎症反应和免疫系统的活性来减轻疾病症状。
然而，长期使用糖皮质激素会导致多种副作用，如骨质疏松、高血糖和免疫抑制等。
因此，糖皮质激素常常用于急性发作期或者短期治疗。
除了糖皮质激素，免疫抑制剂也是常用的药物选择。
免疫抑制剂通过抑制免疫系统活性来减轻疾病症状，如硫唑嘌呤和环孢素。
这些药物可以抑制免疫细胞的增殖和活化，减少对自身组织的攻击。
然而，免疫抑制剂也会导致免疫功能低下，增加感染和恶性肿瘤的风险。
因此，医生需要在使用免疫抑制剂时密切监测患者的免疫功能，并调整剂量以平衡治疗效果和副作用风险。
生物制剂是最新一代的免疫抑制剂，也被广泛应用于自身免疫性疾病治疗。
生物制剂常常是由生物技术通过重组工程获得的，如抗肿瘤坏死因子生物制剂和B淋巴细胞靶向药物。
这些药物通过干扰特定免疫细胞或信号分子的功能来抑制免疫反应，从而减轻疾病症状。
生物制剂的优势在于其高效性和针对性，但也常常伴随着高昂的价格和较高的感染风险。
药理学38第三十八章 免疫功能调节药
3. 其他 可见消化系统症状，如厌食、恶心、呕 吐等。长期用药还可出现神经毒性。部分患者可 诱发肿瘤，引起继发性感染。
泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednislpme）、地 塞米松（dexamethasone） 【药理作用】 糖皮质激素可以使外周血淋巴细胞减少，以T细 胞减少最显著。淋巴细胞减少是暂时性的。还可以影响体 液免疫反应，抑制抗体合成，并干扰抗体与靶细胞结合。
【临床应用】 1.预防结核，防治慢性支气管炎，对流感、 感冒、支气管炎有一定的疗效。 2.常用于治疗恶性黑色素瘤、白血病、肺癌、 乳腺癌、消化道肿瘤等。 【不良反应】 注射局部可出现红斑、硬结或溃 疡，还可出现高热、寒战及全身不适。瘤内 注射可出现肉芽肿性肝炎和过敏性休克。 禁用于免疫功能低下或有活动性结核的患者。
转移因子（transfer factor，TF）
是从健康人白细胞中提取制得的一种多核 苷酸和多肽小分子物质，为细胞免疫增强 剂。临床上用于治疗某些抗生素难以控制 的病毒性或霉菌性细胞内感染(如带状疱疹、 流行性乙型脑炎、白念珠菌感染等)。对恶 性肿瘤可作为辅助治疗剂，对自体免疫性 疾病也有一定治疗作用。
白细胞介素（interleulkin-2，IL-2） IL-2对B细胞、NK细胞、பைடு நூலகம்体依赖性杀伤细 胞和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）等 具有促进分化增殖的作用，也为体外维持激 活的T细胞克隆的增殖所必需。IL-2可刺激许 多细胞因子的产生，在体内和体外均能增加 肿瘤坏死因子、干扰素和白细胞介素的生成。 能有效地用于治疗肿瘤、病毒和细菌的感染。 并能提高机体免疫功能。用于治疗自身免疫 性疾病，肿瘤治疗中可用于肾癌、肺癌、肝 癌、结肠癌、淋巴肉瘤和黑色素瘤。
干扰素（interferon，IFN-α、β、γ） 干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白）， 是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。
自体免疫疾病的药物治疗
自体免疫疾病的药物治疗自体免疫疾病是一类由免疫系统异常引起的疾病，其特点是机体免疫系统对自身组织产生异常的免疫反应，导致组织损伤和功能障碍。
这类疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等。
目前，药物治疗是自体免疫疾病的主要治疗方法之一。
本文将介绍自体免疫疾病的药物治疗及其相关内容。
1. 免疫抑制剂免疫抑制剂是治疗自体免疫疾病的常用药物之一。
它通过抑制机体免疫系统的活性，减少异常的免疫反应，从而达到控制和缓解自体免疫反应引起的组织损伤和功能障碍的目的。
常用的免疫抑制剂包括：环孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。
2. 抗炎药物抗炎药物在自体免疫疾病的治疗中也起到重要的作用。
它们通过抑制炎症反应，减轻组织损伤和炎症反应引起的症状。
常用的抗炎药物包括：非甾体类抗炎药、皮质类固醇等。
3. 免疫调节剂免疫调节剂是一类能够调节机体免疫系统功能的药物。
它们可以增强或抑制机体免疫系统的活性，从而达到治疗自体免疫疾病的目的。
常用的免疫调节剂包括：干扰素、白介素等。
4. 靶向治疗药物近年来，随着生物技术的发展，靶向治疗药物逐渐成为自体免疫疾病治疗的新选择。
这类药物通过作用于特定的分子靶点，干预异常的免疫反应，从而达到治疗效果。
常用的靶向治疗药物包括：抗TNF药物、B细胞抑制剂等。
5. 其他治疗方法除了药物治疗，自体免疫疾病的治疗还可以采用其他方法。
例如，物理治疗、康复训练等可以帮助患者恢复功能，改善生活质量。
此外，心理支持和心理治疗也对患者的康复起到积极的作用。
6. 药物治疗的注意事项在进行药物治疗时，患者需要注意以下几点：遵医嘱用药：患者应按医生的指导进行用药，不可随意更改剂量或停药。
定期复诊：患者应定期复诊，及时调整治疗方案。
注意副作用：一些药物可能会引起副作用，患者应密切关注自身反应，并及时向医生报告。
避免感染：由于免疫抑制剂的使用会降低机体免疫力，患者应注意避免感染，保持良好的个人卫生习惯。
结语自体免疫疾病的药物治疗是目前控制和缓解疾病的重要手段之一。
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获得性免疫应答的类型
根据起主要作用的免疫活性细胞不同 T细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答
T细胞介导的细胞免疫应答
Acquired Cellular Response
一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别
MHC I-抗原多肽复合物
•
存在于胞浆中的内源性抗原 （ 如病毒和细菌感染细胞
CD28/B7 CD3 Igα /Igβ CD4、CD8
BCR/抗原
CD40/CD40L
CD19/CD21/CD81
B、T细胞增殖过程
•
在上述两种细胞活化后，细胞进入S 期，开始大量合成DNA和RNA，但它 们的合成前提必须有充足的嘌呤核苷 酸和嘧啶核苷酸供给。
•
机体合成核苷酸的途径有2条，即从 氨基酸和其他小分子化合物开始，到 最后合成嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸的 经典途经，以及利用这些核苷酸分解 代谢的产物再重新合成嘌呤或嘧啶核 苷酸的补救途径。机体绝大多数细胞 都具备这2条途径来合成核苷酸，但 淋巴细胞则主要依赖经典途经。因此， 阻断经典途经，可特异性地抑制淋巴 细胞的分裂增殖。
常用免疫抑制剂药物及作用机理
2017年4月20日
内容
•
移植免疫
•
免疫抑制药物
移植免疫学基础
•
免疫
机体识别和排除抗原性异物，维持机体正常生理平衡和稳定的功能。 免疫器官（胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结等） 免疫组织（皮肤、黏膜相关淋巴组织等） 该功能的执行者：免疫系统 免疫细胞（B、T淋巴细胞，吞噬细胞，抗原提呈细胞
•
免疫抑制剂药物及机理
免疫抑制剂发展简史
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体 环孢素
环磷酰胺
硫唑嘌呤
糖皮质激素
1950 X线照射
1960
1970
1980
1990
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
•
免疫抑制药物吗替麦考酚酯 （骁悉）和咪唑立宾是嘌呤核 苷酸的经典合成途径中由单磷 酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷 酸必不可少的一个酶——单磷 酸次黄嘌呤核苷脱氢酶 （IMDPH）的阻滞剂； 来氟米特和布累奎那则是嘧啶 核苷酸经典合成途径中另一个 所必需的脱氢乳清酸脱氢酶 （DHODH）的阻滞剂。故， 它们均可以特异性地抑制淋巴 细胞DNA和RNA的合成，阻止 淋巴细胞的增殖克隆，从而产 生免疫抑制效应。
信号1和信号2是T细胞增殖分化成效应细胞所必需的
TT 细胞活化的“双信号模型” 细胞活化的“双信号模型”
（三）CK促进T细胞充分活化 （仅有双信号还不行,还需要CK）
其中IL-2是参与T细胞增殖和分化的最重要细胞因子
静息T细胞表 达低亲和力的 IL-2R
信号1诱导高 亲和力的IL2R产生
信号2增加IL-2的转 录和表达
①抗原刺激信号 ②协同刺激信号
（一）T细胞活化的第一信号:抗原信号
若TCR与MHC/抗原肽发生高亲和力结合，则T细胞将获得活化 的第一信号，CD3转导信号。
但只有信号1不足以诱导T细胞的活化、增殖和分化。
（二）T细胞活化的第二信号：协同刺激信号
APC和T细胞表面的多种黏附分子对结合
B7-CD28 ICAM-1或2/LFA-1 LFA-3/CD2
获得性免疫应答的概念
是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细 胞识别抗原，发生活化、增殖、分化、凋亡进而表现出 一定生物学效应的过程。 识别“自己（self）”与“非己（nonself）”，并清除 “非己” 。 又称适应性免疫应答（Adaptive Immune Response）/ 特异性免疫应答（Specific Immune Response）
后，在细胞合成蛋白类物
质，及肿瘤细胞抗原等 ）
首先被宿主APC内蛋白酶类降 解成小肽片段，再与MHC-I类 分子形成复合物, 提呈给 CD8+T细胞。
一、T细胞对APC-MHC-II分子提呈抗原的识别
•
MHC II-抗原多肽复合物
通过吞噬和吞饮作用摄取内化到 细胞囊泡系统（vesicular system） 的外源性抗原（如细菌代谢产物 及其它可溶性蛋白质抗原等）， 在细胞内被溶酶体酶降解成含 10～30个氨基酸残基的小肽片段， 与内质网上的 MHC-II 类分子结 合形成复合物，提呈给 CD4+ T 细胞。
此外，还有IL-3、4、5、6，IFN-γ , TGF-β , GM-CSF， CTLA-4， FasL， CD40L 等
静止T细胞
活化T细胞
T细胞增殖、分化
T细胞活化中IL-2的作用
T细胞活化的信号通路
•
其中在T细胞活化的第三信号传导过程中，其中一条是控制细胞周期和 分裂所必需的“雷帕霉素敏感通路”——雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）的活化，可激活细胞核内的周期素/周期素依赖 性蛋白激酶复合体酶，从而诱导T细胞从G1期进入DNA合成的S期。 TOR的活化是T细胞进入细胞周期的必经之路。
二、T细胞与APC的特异性结合
抗原肽
TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别：双识别 MHC分子
TCR只与相应的MHC/抗原肽发生高亲和力结合
T 细胞活化、增殖和分化
一、T细胞活化
（一）T细胞活化的第一信号
（二）T细胞活化的第二信号
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
双信号
（三）CK促进T细胞充分活化
场所：周围免疫器官。
T细胞活化的信号要求：双信号
•
B细胞介导体液免疫应答
HUMORAL IMMUNE RESPONSE
B细胞对抗原的免疫应答
B细胞对抗原的识别
B细胞活化
B细胞的增殖和终末分化
B细胞在生发中心的分化成熟
体液免疫应答的效应
体液免疫应答抗体产生的一般规律
T、B细胞活化的比较
T细胞 B细胞
第一信号
第二信号 转导信号分子 共受体
TCR/pMHC
（树突状细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞等））
免疫分子（CD分子、黏附分子、MHC分子、分泌型分子（免
疫球蛋白、补体、细胞因子等））
免疫应答的类型
•
天然免疫应答（非特异性免疫应答） 长期种系发育、进化而成
•
获得性免疫应答（特异性免疫应答）
后天接受抗原刺激产生
入侵病源微生物较少，天然免疫应答将 其快速清除； 如果短时间内有大量病源微生物入侵， 机体将启动获得性免疫应答。