2. 芳香精细化学品合成技术与工艺
有机化学基础知识点芳香化合物的合成方法
有机化学基础知识点芳香化合物的合成方法芳香化合物是有机化学中重要的一类化合物，具有芳香香气，广泛应用于医药、化妆品、食品和香精等领域。
本文将介绍芳香化合物的合成方法，包括碳氢化合物芳基化反应、烯烃的芳基化反应以及苯环的官能团转化等几个方面。
一、碳氢化合物芳基化反应碳氢化合物芳基化是一种重要的芳香化合物合成方法。
常见的碳氢化合物芳基化反应有酰基化反应、烃基化反应和氨基化反应等。
1. 酰基化反应酰基化反应是利用酰基试剂与芳香化合物反应，将酰基引入芳环上的一种方法。
一般情况下，酰基试剂可为酸酐或酸氯等，通过与芳环中的氢原子发生取代反应，形成酰基化合物。
例如，苯与酰氯反应可得到酰苯化合物。
2. 烃基化反应烃基化反应是利用烷基试剂与芳香化合物反应，将烷基引入芳环上的一种方法。
常用的烷基试剂有碱金属芳基化试剂（比如合成苯、合成萘）、卤代烷（比如溴化亚砜、溴化磷）等。
例如，苯与氯代甲烷反应可得到甲苯化合物。
3. 氨基化反应氨基化反应是利用胺试剂与芳香化合物反应，将氨基引入芳环上的一种方法。
常用的胺试剂有苯胺、N,N-二甲基甲酰胺等。
例如，苯与苯胺反应可得到二苯胺化合物。
二、烯烃的芳基化反应除了碳氢化合物芳基化反应，烯烃的芳基化反应也是一种重要的芳香化合物合成方法。
常见的烯烃的芳基化反应有氢氟酸催化的芳基化反应和偶联反应等。
1. 氢氟酸催化的芳基化反应氢氟酸催化的烯烃芳基化反应是将芳基引入烯烃单键上的一种方法。
一般情况下，烯烃与氢氟酸反应，通过氢氟酸对烯烃的亲核加成，形成碳正离子中间体，再进行芳位的亲电芳香亲核取代反应，最终得到芳基化合物。
2. 偶联反应偶联反应是利用有机金属试剂与烯烃反应，将芳环引入烯烃上的一种方法。
常见的有机金属试剂有有机铜试剂、有机锌试剂等。
例如，烯烃与有机锌试剂反应可得到芳基化合物。
三、苯环的官能团转化苯环的官能团转化是利用不同官能团对苯环进行的化学反应，通过改变苯环上的官能团来合成不同的芳香化合物。
有机化学中的芳香化合物的合成和反应
有机化学中的芳香化合物的合成和反应有机化学是研究碳与碳之间的化学反应和有机化合物的合成的学科。
在有机化学中，芳香化合物是一类具有特殊结构的有机分子，其分子中含有苯环或苯环的衍生物。
芳香化合物的合成和反应是有机化学领域的重要研究内容之一。
芳香化合物的合成主要有两种方法：一种是通过苯环的构建，另一种是通过苯环的功能化反应。
苯环的构建可以通过多种途径实现，例如通过环加成反应、氧化反应、还原反应等。
其中，环加成反应是一种常用的方法，它通过将两个碳原子连接起来形成环状结构。
环加成反应可以分为电环加成反应和亲核环加成反应两种类型。
电环加成反应是指通过电子不足的亲电体与亲核试剂的反应形成环状结构，而亲核环加成反应是指通过亲核试剂与电子富集的亲电体的反应形成环状结构。
这些反应可以通过选择不同的试剂和条件来实现特定的化学转化。
除了苯环的构建，芳香化合物的合成还可以通过苯环的功能化反应实现。
苯环的功能化反应是指在苯环上引入新的官能团，从而改变其化学性质和反应性。
常见的苯环功能化反应包括取代反应、氧化反应、还原反应等。
取代反应是指将苯环上的一个或多个氢原子替换成其他基团，从而形成取代芳香化合物。
氧化反应是指将苯环上的氢原子氧化成羟基、酮基等官能团，从而形成氧化芳香化合物。
还原反应是指将苯环上的氧原子还原成氢原子，从而形成还原芳香化合物。
这些反应可以通过选择不同的试剂和条件来实现特定的化学转化。
芳香化合物的反应性也是有机化学研究的重要内容之一。
芳香化合物的反应性主要受到苯环上的电子密度分布和官能团的影响。
苯环上的电子密度分布可以通过取代基的电子效应来调控，而官能团的影响则取决于其对苯环上电子的吸引或排斥作用。
根据苯环上电子密度的分布和官能团的影响，芳香化合物可以发生不同类型的反应，包括亲电取代反应、亲核取代反应、加成反应等。
亲电取代反应是指亲电试剂攻击苯环上的电子富集位点，从而发生取代反应。
亲核取代反应是指亲核试剂攻击苯环上的电子不足位点，从而发生取代反应。
芳香醚类化合物的制备方法
芳香醚类化合物的制备方法芳香醚类化合物是一类具有芳香环和醚键的有机化合物。
它们广泛应用于药物合成、香料制备和材料科学等领域。
本文将介绍几种常见的制备芳香醚类化合物的方法。
一、烷基酚与卤代烷反应法这是一种常见的制备芳香醚类化合物的方法。
该方法利用烷基酚（如苯酚、间甲酚等）与卤代烷（如溴甲烷、溴乙烷等）发生取代反应，在碱性条件下生成芳香醚类化合物。
反应条件可通过控制反应温度、反应时间和反应物的摩尔比例来实现。
二、醇与酸酐酯化法该方法是通过醇与酸酐反应生成酯，然后通过酯与醇反应生成芳香醚类化合物。
酸酐可由酸与酸催化剂（如无水氯化铝）反应得到。
这种方法适用于制备对称芳香醚类化合物，反应条件可通过控制反应温度、反应时间和反应物的摩尔比例来实现。
三、醚化反应醚化反应是一种通过醇与醚化剂反应生成芳香醚类化合物的方法。
醚化剂常用的有硫酸、磷酸和过氧化氢等。
该反应条件温和，反应物易得，适用于制备各种芳香醚类化合物。
四、芳香化合物的氧化醚化反应该方法主要利用芳香化合物的活性氢原子与过氧化氢反应生成芳香醚类化合物。
反应条件可通过控制反应温度、过氧化氢的浓度和反应时间来实现。
五、芳香化合物的金属催化醚化反应该方法利用金属催化剂（如铜催化剂、钯催化剂等）催化芳香化合物与醇反应生成芳香醚类化合物。
这种方法反应条件温和，反应选择性高，适用于制备各种复杂结构的芳香醚类化合物。
六、光催化醚化反应光催化醚化反应是一种利用光催化剂（如二氧化钛）催化芳香化合物与醇反应生成芳香醚类化合物的方法。
该方法反应条件温和，反应选择性高，对于一些难以通过其他方法合成的芳香醚类化合物具有重要意义。
以上介绍了几种常见的制备芳香醚类化合物的方法，这些方法各有优缺点，根据不同的需求选择适合的方法进行合成可以提高合成效率和产品纯度。
随着合成化学的不断发展，制备芳香醚类化合物的方法也在不断创新和改进，相信在未来会有更多高效、环境友好的方法被开发出来。
苯乙醇的生产工艺
前言β一苯乙醇，又名2一苯乙醇，是一种具有温和玫瑰香味的无色粘稠液体[l]，是一种多功能的精细化学品[2]，已被广泛地用于配制食品、烟草、肥皂及化妆品香精P1。
就世界范围来说β一苯乙醇虽然是一个小吨位产品，但由于它具有淡雅、细腻、持久、玫瑰香味的芳香族香气，因此广泛应用于香水、化妆品、食品等行业，此外2-苯乙醇在医药中间体及精细化工等行业也有重要的开发价值。
(又名2一苯乙醇,PEA)是一种具有玫瑰花香的芳香醇，广泛应用于医药食品、化妆品、烟草和日化用品等产业中。
8-苯乙醇是芳香族化合物中最重要的香料品种，自1876年Radziesewski合成β一苯乙醇以来，因它具有淡雅细腻的玫瑰香味，且其香气轻柔甜和,应用逐渐广泛平[3]。
β一苯乙醇可用于玫瑰、焦糖、蜂蜜和其它果香型食品香精及各种酒用香精和烟用香精的配制,也是玫瑰和其它植物风味中不可缺少的物质，对碱的稳定使得它能专门地用于肥皂香料中,在食品中常常添加微量的β一苯乙醇以增强其香味，例如软饮料、糖果、饼干等。
β一苯乙醇具有用量少、作用大的特点[4]，目前它在全球的使用量仅次于香兰素[5]。
β一苯乙醇作为杀菌剂已在医药行业中应用多年,浓度介于2一3创L的β一苯乙醇能完全抑制多种细菌和真菌的生长，例如β一苯乙醇被认为是细菌细胞内大分子物质合成的抑制剂[6]，它能通过特殊的作用机制抑制了大肠杆菌中蛋白质和RNA的合成[7-8]。
另外，β一苯乙醇还具有重要的药用研究价值,如它是人与动物神经活动中的重要物质[9-10]。
β一苯乙醇是生产其衍生物的重要原料，它的酯、尤其是乙酸苯乙醋，也是具有很高价值的香料物质[11]。
在我国β一苯乙醇主要应用于医药食品、化妆品、烟草和日化用品等产业中如：饮料、面包、饼干、口香糖等。
尽管中国β一苯乙醇发展很快，但与国际水平相比仍存在较大差距。
一是总体上装置规模小，设备简陋，自动化程度低；二是产品质量较低，高档次产品例偏小；三是整体工艺技术水平低，尤其在基础理论研究方面几乎是空白。
精细有机合成化学及工艺学
羰基可与亲核试剂发生缩合反应，生成醇、醚或酯类化合物；也可与亲电试剂发生加成反 应，生成烯烃或卤代烃类化合物。
羰基的α-卤代与α-氨基化
在羰基α位引入卤素或氨基，可生成α-卤代酮或α-氨基酮类化合物。常用的卤化剂有卤素、 N-卤代酰胺等，氨基化试剂有氨、胺类化合物等。
氨基官能团转化与合成策略
其他领域
此外，精细有机合成还在染料、香料、 涂料、食品添加剂等领域有着广泛的 应用。
02
基本原理与方法
有机合成反应类型及机理
亲电取代反应
亲电试剂进攻有机分子中的电 子云密度较大的部位，发生取 代反应。
消除反应
有机化合物在特定条件下失去 小分子，形成不饱和键。
亲核取代反应
涉及亲核试剂对有机化合物中 的离去基团进行攻击，形成新 的化学键。
大环化合物合成技术
01
线性合成策略
通过逐步增长碳链的方法合成大环化合物，如酰胺化、酯化等缩合反应
构建大环。
02
模板合成法
利用模板效应控制分子内成环反应，实现大环化合物的合成，如分子内
Diels-Alder反应、分子内Michael加成等。
03
片段连接法
将预先制备好的片段通过高效连接反应组合成大环化合物，如Suzuki偶
初始阶段
早期的有机合成主要依赖于天然产物的提取和分离，合成方法相对 简单。
发展阶段
随着有机化学理论的不断发展和合成方法的不断创新，精细有机合 成逐渐成为一个独立的学科领域。
成熟阶段
现代精细有机合成已经发展成为一个高度成熟的领域，合成方法和技 术不断更新和完善，能够合成出各种复杂结构和功能的有机化合物。
未来研究方向和挑战
复杂天然产物的全合成
精细有机合成与工艺介绍课件
03 反应釜的压力：根据化学反 应的压力要求选择合适的压 力等级，以确保安全生产。
04 反应釜的搅拌与加热：根据 化学反应的工艺要求选择合 适的搅拌与加热方式，以提 高反应效率和生产质量。
反应温度与压力的控制
01
反应温度：影响反应速率和产物选择性，需要精确控制
02
反应压力：影响反应速率和产物收率，需要精确控制
03
温度和压力的测量：采用温度计和压力表进行实时监测
04
温度和压力的控制：采用加热和冷却设备进行调节，确保反应条件稳定
反应时间的控制
反应时间对反 应结果的影响
反应时间的 控制方法
反应时间的 优化
反应时间的 监测与调整
典型反应案例
01
酯化反应： 乙酸乙酯 的合成
02
加成反应： 苯乙酮的 合成
03
自动化与智能 化：提高生产 效率，降低成
本
03
生物催化：利 用生物酶进行 有机合成，提 高反应选择性
04
连续流反应： 提高反应效率， 减少溶剂使用
05
纳米材料：提 高催化剂性能， 降低反应能耗
06
超临界流体： 提高反应速率， 降低反应条件
要求
化学反应原理
精细有机合成的基 本原理是化学反应 的机理和过程。
催化剂选择：催 化剂对反应速率 和产物选择性有 很大影响
压力控制：压力 对反应速率和产 物选择性有很大 影响
反应时间控制： Байду номын сангаас应时间对反应 速率和产物选择 性有很大影响
溶剂选择：溶剂 对反应速率和产 物选择性有很大 影响
反应顺序控制： 反应顺序对反应 速率和产物选择 性有很大影响
反应产物分离与纯化
芳香醚类化合物的制备方法
芳香醚类化合物的制备方法芳香醚类化合物是一类具有芳香环和醚基团的有机化合物。
它们在许多领域中具有重要的应用，如医药、香料、染料和农药等。
本文将介绍一些常见的芳香醚类化合物的制备方法。
一、酚醚化反应酚醚化反应是一种常见的制备芳香醚类化合物的方法。
该反应是通过酚和醇在酸性条件下发生酯化反应生成酚醚。
常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和氢氟酸等。
例如，苯酚和甲醇在硫酸催化下反应，可以得到甲苯醚：C6H5OH + CH3OH → C6H5OCH3 + H2O二、芳香酮醚化反应芳香酮醚化反应是一种制备芳香醚类化合物的重要方法。
该反应是通过芳香酮和醇在酸性条件下发生酯化反应生成芳香酮醚。
常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和氢氟酸等。
例如，苯酮和甲醇在硫酸催化下反应，可以得到甲苯酮醚：C6H5COCH3 + CH3OH → C6H5COCH3OCH3 + H2O三、酚酯化反应酚酯化反应是一种制备芳香醚类化合物的常用方法。
该反应是通过酚和酸酐在酸性条件下发生酯化反应生成酚酯。
常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和氢氟酸等。
例如，苯酚和乙酸酐在硫酸催化下反应，可以得到苯乙酸酯：C6H5O H + CH3COOC2H5 → C6H5OCOCH3 + C2H5OH四、酚醛缩合反应酚醛缩合反应是一种制备芳香醚类化合物的重要方法。
该反应是通过酚和醛在碱性条件下发生缩合反应生成酚醛缩合物，然后通过脱水生成芳香醚。
常用的碱催化剂有氢氧化钠和氢氧化钾等。
例如，苯酚和甲醛在氢氧化钠催化下反应，可以得到甲苯醚：C6H5OH + CH2O → C6H5OCH3 + H2O五、芳香胺醚化反应芳香胺醚化反应是一种制备芳香醚类化合物的常用方法。
该反应是通过芳香胺和醇在酸性条件下发生酯化反应生成芳香胺醚。
常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和氢氟酸等。
例如，苯胺和甲醇在硫酸催化下反应，可以得到甲苯胺醚：C6H5NH2 + CH3OH → C6H5NHCH3 + H2O芳香醚类化合物的制备方法有酚醚化反应、芳香酮醚化反应、酚酯化反应、酚醛缩合反应和芳香胺醚化反应等。
精细有机合成化学与工艺学复习参考题
1、精细化学品与精细化工的概念与特点。
精细化学品：“凡能增进或赋予一种（类）产品以特定功能，或本身具有特定功能的小批量或高纯度化学品”。
精细化学品的特点：① 产品功能性强（专用性）② 批量小③ 品种多④ 利润率高⑤ 更新换代快精细化工 ：“生产精细化学品的工业”。
“它属于一类化工产品的生产行业” 。
精细化工的特点：① 多品种、小批量 ② 综合生产流程和多功能生产装置 ③ 高技术密集度 ④ 大量应用复配技术 ⑤ 新产品开发周期长，费用高 ⑥ 商品性强、市场竞争激烈2、新领域精细化学品的类别。
食品添加剂、饲料添加剂、电子化学品、造纸化学品、塑料助剂、皮革化学品、表面活性剂、水处理剂等。
3、精细化率的定义、我国目前的精细化率。
精细化率是一个国家或地区化学工业发达程度和化工科技水平高低的重要标志。
我国目前的精细化率为45%。
4、世界精细化工的发展趋势。
发达国家新领域精细化工发展迅速、重视化境友好绿色精细化学品和超高功能及超高附加值产品，发展绿色化生产与生物工程技术。
传统精细化工向发展中国家转移。
5、我国精细化工的现状与存在的主要问题。
●我国精细化工产品的自我供应能力已有了大幅度的提升，传统精细化工产品不仅自给有余，而且大量出口；新领域精细化工产品的整体市场自给率达到70%左右。
一些产品在国际市场上具有较大的影响力。
●目前国精细化工产品尚难以满足细分市场需求。
以中低档产品为主，难以满足高端市场要求，以电子化学品为代表的高端精细化学品严重依靠进口。
● 在快速变化的市场面前，我国的研发力量还很不足的，特别是薄弱的精细化工的基础性研究已成为我国开发新技术和新产品的重要制约因素。
● 部分国家以保护环境和提高产品安全性为由，陆续实施了一批新的条例和标准；我国也在不断加大与人民生活息息相关的工业品的安全管理力度和提%100⨯=化工产品的总值精细化工产品的总值）精细化工率（精细化率高安全标准，这些因素对精细化工的发展提出更高的要求和挑战。
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1.芳烃取代 2.偶联技术 3.脱氢芳构化等其他技术
1
精细化学品中的芳香结构
抗蚜威 阿司匹林
COOH OAc N Me2N N CH3 CH3 NMe2 O O C12H25 SO3H
表面活性剂
CH3
N N+ Cl-
CH3 N H
苯胺紫
H3C N+ Br -
N+ CH3 Br -
25
Ar B(OH)3
+
Ar'-X Pd0
Pd OH-/H2O
Ar-Ar'
Ar'-Ar
Ar'
X
Ar' Ar Pd
Ar' Pd X
X+ B(OH)3
Ar-B(OH)3
Ar-B(OH)2 + OH
26
Cl N N N N CPh3 HO + B(OH)2 N N Bu Pd(OAc)2/PPh3 THF-H2O/reflux 95% Br N N N N CPh3 N
R'' O
R
R'
L=
P(t-Bu)2
37
HO
O OH
(+) - Heliannuol D
O H N O
O
O
. MKC-242
O
HCl
38
39
40
41
其它偶联反应
X + R
CN
-
M B R
CN
X + R
K4Fe(CN)6
Pd(OAc)2-dppf base, NMP R
CN
up to 99%
N+
H N H
OH-
H N NO
H2
H N NH 2
19
Starting Materials for 4-ADPA Synthesis
Traditional chemistry
Aniline, formic acid, nitrobenzene, chlorine, K2CO3 (consumed), xylene (solvent for final step)
R-B(OH)2
对水、空气稳定，与羰基、羟基等有机官能团兼容
24
绿色化学: 无毒、无污染
R-Sn 剧毒
+ R' B(OH)2 Suzuki 偶联 R R'
Suzuki
R-X
N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki, Synth. Commun., 1981, 11, 513
t o
Ph-Ph + t-Bu
t-Bu +
t-Bu + Pd(0)
25-80 C O
o
OtBu + Pd(0)
X 20-75 oC 92-100 % (DPPF) Pd NRR' NRR' + Pd(0)
X
Br
+
NaOtBu
cat. Pd(0) DPPF Toluene 100 oC / 3h
X
OtBu + NaBr
"M"
R-R' + X + Y
M R R' 至少有一个弱极性共价键断裂，并参与形成新的共价键。
现代有机合成方法学诞生的标志。
21
历史
1960年代前 铜盐等过渡金属在就被发现可以加速格氏试剂与卤代烷烃（Csp3-X）的取代反应
"M"
Br R
1971年Kochi
+
R'MgBr
R R'
R Br
+
R'MgBr
Ar-X
X H Pd
Ar X
H Pd X R Ar Ar R R
Ar-Pd-X +
cis H Ar
Pd(dppf)Cl2 O DMF/120oC/NEt3 R
H H PdX
cis H Ar
R
Br
+
O
+ R
30
O
OR X G + O OR Pd-PR3 G O
X G
+
Pd-PR3 OBu G
OBu H+ G O
HNO3-H2SO4
Cl
OH NO2 NaOH(aq.) 25oC O2N NO2
2.亲核取代
O2N
NO2
NO2
4
亲电取代反应
• •
• • • • • • • • •
1. 反应机理 芳正离子的加成－消除机理
2. 反应的定向与反应活性 a. 反应活性与定位效应 b. 动力学控制与热力学控制 c. 邻、对位定向比 亲电试剂活性 空间效应 极化效应 溶剂效应 螯合效应
EWG
EWG
Cl NaOH(l) 350-400oC
OH
Cl NO2
OH
Na2 CO3(aq)
NO2
NO2
NO2
10
加成－消除机理
L Nu
-
L
Nu
快
Nu
O2N
OCH3 H3CO OC2H5 NO2 NO2 KOC2H5 O2N NO2 NO2
OC2H5 OCH3 O2N NO2 NO2
11
SNAr1机理
O
OEt
OAr R = o-CHO, o-CO 2Me, o-CO 2CH 2Ph, o-CN, m-NHCOMe, m-OMe, p-OMe, p-CHO, p-Cl
OAc + HOR''
0.5 equiv. Et2Zn 5 mol% Pd(OAc)2 7.5 mol% L THF, RT R R'
FeCl3
R R'
1972年Kumada
R Br + R'MgBr
NiCl2(PPh 3)2
R R'
22
机理
R Br
R R' RE OA R Ni R TrM Ni Br Ni0 Br
+
R'MgBr
NiCl2(PPh3)2
R R'
R
R'
MgBr2
R'MgBr
23
Kumada偶联的机理
Ar-X + Ar-X + Ar-X + Ar-X + Ar-X +
O O H O OMe OH OH OMe OH OMe OH HO OH OH CHO
CHO O2 Br2
CHO NaOCH3 Br
CHO
OMe OH
OH
OH
OH
16
防老化剂4-ADPA工艺
17
18
New process by Flexsys
-O
H2 N OHMe 4N +OH -
N+ O
-O -O
35
Scope of the Reaction
X R + 1.2 equiv. R'OH + 2.0 equiv. NaH 1.5 mol% Pd2(dba)3 3.6 mol% Tol-BINAP Toluene OR' R
OH Ph OH OH OH NaO Bu OH
t
OH
MeOH
OH
O
X R R' n OH
5
芳正离子的加成－消除机理的证明
H E + E+ + E
芳正离子生成的一步是决定反应速率的一步
CH3 C2H5F/BF3 H3C CH3
-80℃
H C2H5 CH3 H3C BF4CH3
m. p: -15℃
6
苯环上的亲电取代机理
E H
H E
H E
慢
E
势 能
H E
H E －H+
s-络合物
快
+E E
31
DBSN H Pd(O2CCF3)2(PPh3)2 base, Tol, MeO OBn I DBSN 120oC
OMe OBn 60%
N I N O OTBS Pd(OAc)2 K2CO3, n-Bu4NCl DMF, 70oC 2M HCl THF O
N
N
H
H
OTBS 74%
32
Buchwald-Hardwig
百草枯
NH2
Br CH3 CH3 HO Br O O NNa S O O CH3 OH OC4H9 OC4H9 O CHO
Br OH Br
阻燃剂
糖 精
增 塑 剂
OCH3
香 兰 素
2
芳香化合物的来源
R
HO
O
CHO
CH3 X
OH
石 化
CH3 NO2
CH3
SO3H
NH2
3
芳环取代反应
NO2
1.亲电取代
OH Cl N Bu Iosartan
F F N + Cl Br B O NH CN O 2% PdCl2(PPh3)2 K3 PO4, Tol-H2O 120oC, 0.5h 100% Cl CN N
NH
27
R
H
+
Ar-X
Pd-CuI HNR'2
Ar
R
Ar
R
Pd0
Ar
X
R Ar Ar Pd Pd X
3-5 mol% Pd(OAc)2 4-6 mol% tol-BINAP or dppf K2CO3 or NaO Bu Toluene 80-100oC