晚期糖基化终产物致动脉粥样硬化的作用机制

晚期糖基化终产物致动脉粥样硬化的作用机制陶硕秋，巢毅，徐尚华关键词：动脉粥样硬化；糖尿病；糖基化终产物，高级；危险因素大量研究逐步确定了高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟等危险因素与心血管疾病的关系，尤其是糖尿病导致的动脉粥样硬化。

目前与糖尿病及动脉粥样硬化关系最密切的一个物质就是晚期糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）。

越来越多的研究表明．ＡＧＥｓ与ＡＧＥｓ受体（ＲＡＧＥ）的相互作用在动脉粥样硬化的形成过程中起重要的作用。

１ＡＧＥｓ的形成ＡＧＥｓ是还原糖如葡萄糖的羰基（醛基或酮基）与生物大分子如蛋白质或脂质的氨基、肽的游离氨基端通过非酶促糖化作用形成可逆产物Ｓｃｈｉｆ碱和Ａｍａｄｏｒｉ产物，后者再经过一系列分子重排形成不可逆的具有黄棕色、自发荧光和广泛交联等特征的聚合物ＡＧＥｓ。

目前已经明确的ＡＧＥｓ结构有：戊糖苷素、交联素、羟甲基赖氨酸、３一脱氧葡萄糖酮酸、咪唑咙等。

衰老、高血糖、肾功能衰竭、氧化应激及炎性反应等因素刺激可促进ＡＧＥｓ的形成［１】。

ＡＧＥｓ可通过直接作用或通过受体依赖途径促进心血管疾病的发展。

糖尿病患者很多器官和组织中（心脏和大血管）都有ＡＧＥｓ的蓄积，ＡＧＥｓ可与ＲＡＧＥ相互作用激活ＮＦ－・ｃＢ，从而诱导氧化应激反应．促进炎性反应，增强细胞外基质的蓄积，上述的生物学效应会促进粥样斑块的形成，加速动脉粥样硬化的发展［２］。

２ＡＧＥｓ致动脉粥样硬化病变的病理机制２．１ＡＧＥｓ与特异性受体ＲＡＧＥＲＡＧＥ是ＡＧＥｓ的信号转导受体，广泛存在于体内多种细胞表面，包括内皮细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、单核细胞和神经元等。

糖尿病患者的内皮细胞和血管平滑肌细胞ＲＡＧＥ表达增加。

研究表明，ＲＡＧＥ可激活ＮＦ－ＫＢ及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ＮＡＤＰＨ）氧化酶，促进氧化应激反应，上调炎性因子（如血管细胞黏附分子１、细胞间黏附分子１、单核趋化因子１）的释放，加速动脉粥样硬化的发展Ｄ“］。

ＡＧＥｓ与ＲＡＧＥ相互作用可以影响不同的信号传导途径。

在糖基化所致的血管并发症信号传导中，丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）家族是细胞促增殖和传递应激信号的关键激酶，该家族白ｑ多数亚族都可以被ＲＡＧＥ激活，如细胞外调节蛋白激酶ｐ４４／ｐ４２（ＥＲＫ）、应激活化蛋白激酶（ＪＮＫ）及ｐ３８亚族Ｌ５“］。

研究表明，在ＲＡＧＥ及其配体培养下的内皮细胞，ＪＮＫ，ｐ３８ＭＡＰＫ的表达增加４．５倍，同时增加产生单核趋化因子１、细胞间黏附生长因子１表达，而ＲＡＧＥ缺陷ＤｏＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—０１２６．２０１０．０２．０３０作者单位：３５３０００福建医科大学教学医院南平市第一医院心内科通讯作者：徐尚华．Ｅ－ｍａｉｌ：Ｘｓｈａｎｇｈｕａ＠１６３．ｃｏｒｎ．综述．小鼠的内皮细胞，ｐ３８ＭＡＰＫ激酶的表达及炎性因子的产生均明显减少，减缓了血管病变的发展［６］。

此外，ＡＧＥｓ与内皮细胞表面的ＲＡＧＥ结合后通过ＮＡＤＰＨ氧化酶及线粒体转移系统产生活性氧，参与调节内皮素１、组织因子和血栓调节蛋白基因ＮＦ－ＫＢ．进一步激活与炎症、免疫和动脉粥样硬化有关的多基因表达，活性氧还可以通过激活ｐ３８ＭＡＰＫ、ＥＲＫ等，促进炎性因子的释放。

ＡＧＥｓ－ＲＡＧＥ激活平滑肌细胞的ｓｒｅ激酶是促进ＮＦ－・ｃＢ表达的一个重要的过程，￥ｒｃ激酶特异性抑制剂可以明显阻断ＮＦ－ＫＢ的表达，从而抑制氧化应激反应及各炎性因子的释放［７］。

ＲＡＧＥ激活的特殊信号途径也受环境因素的影响；如在主动脉损伤的情况下，ＲＡＧＥ激活的ＪＮＫ／信号转导及转录活化因子途径影响平滑肌细胞的增殖和迁移。

内皮损伤是动脉粥样硬化的重要始动环节。

正常血管内皮仅少量表达ＲＡＧＥ抗原及ｍＲＮＡ，而在糖尿病或其他原因引起的闭塞性血管病变中ＲＡＧＥ抗原及ｍＲＮＡ的表达明显增强。

ＡＧＥｓ与血管内皮细胞膜上的ＲＡＧＥ结合后改变血管内皮的形态和细胞骨架，增加炎性因子的释放．使细胞间形成裂隙，增加血管的通透性，并可诱导内皮细胞通过ＮＡＤＰＨ氧化酶产生反应活性氧。

研究表明，活性氧可以使Ｎ０失活。

内皮源性的ＮＯ是保护血管正常的舒张功能和抗动脉粥样硬化的重要分子．其是由精氨酸通过内皮型Ｎ０合酶（ｅＮＯＳ）的酶促反应合成，ｅＮＯＳ被认为是一种保护性酶，主要因为它在Ｎ０合成以及抑制反应活性氧的产生过程中所起的作用。

Ｊｕｎｇ等的研究证明，ＮＡＤＰＨ氧化酶可以使ｅＮＯＳ解偶联，ＮＯ的合成减少，使血管内皮舒张因子与收缩因子之间失平衡导致血管内皮损伤，触发炎症及白细胞黏附。

ＡＧＥｓ还增加选择素表达，促进单核细胞黏附及转移至动脉内皮层，并进一步发展成泡沫细胞。

此外，ＡＧＥｓ增加内皮细胞诱导型ＮＯ合酶ｍＲＮＡ表达，诱导内皮细胞凋亡。

内皮层丧失后，促进细胞外基质、促凝ｍ因子、组织因子、血小板与平滑肌细胞接触，引起单核巨噬细胞迁移，吞噬脂质，促进早期动脉粥样硬化斑块形成。

Ｈａｔｔｏｒｉ等的研究发现，ＡＧＥｓ可通过激活ＮＦ－ＫＢ信号转导通路及ＥＲＫ一原癌基因ｃ－ｆｏｓ一抑制激活蛋白１信号转导通路刺激平滑肌细胞增殖迁移，诱导及增加单核细胞趋化蛋白ｌ、ｃ－ｌｏｓ及ｃ－ｊｕｎ表达；增强平滑肌细胞ＭＡＰＫ、ｐ３８ＭＡＰＫ及激活蛋白１的活性进一步促进平滑肌细胞的增殖，加速动脉粥样硬化的发展。

此外，最近Ｄａｖｉｄ等［８３对猪冠状动脉平滑肌细胞与ＡＧＥｓ共同培养的实验研究发现，万方数据ＡＧＥｓ能通过神经鞘氨醇卜磷酸盐增加细胞内Ｃａ２＋的表达，从而通过ｃａ２＋信号途径介导平滑肌细胞的增殖和迁移，这种机制可能参与了动脉粥样硬化的发生、发展。

目前，对动脉粥样硬化炎症免疫机制的研究热点主要集中在免疫过程中起重要调控作用的免疫树状突细胞，其是体内最重要的抗原递呈细胞。

Ｇｅ等［９］的研究发现．ＡＧＥｓ可通过ＲＡＧＥ和清道夫受体Ａ表达的上调介导免疫树状突细胞的成熟（如增加了ＣＤ４０、ＣＤ８３、ＣＤ８６等的表达），增强免疫树状突细胞刺激Ｔ淋巴细胞增殖的能力及细胞因子的分泌（如干扰素、白细胞介素１０），这些发现可部分阐明炎症免疫细胞也参与了动脉粥样硬化的发生、发展。

２．２ＡＧＥｓ与细胞外基质蛋白细胞外基质区域的ＡＧＥｓ聚集可引发蛋白交联形成，从而干扰其他大分子的作用，细胞外基质蛋白的糖基化改变了细胞基质的构成，增加了血管壁硬度。

基质的过度交联可以破坏基质一基质、基质一细胞之间的相互作用，从而影响血管的结构完整及组织的特性。

动物实验表明，血管基膜上与ＡＧＥｓ结合的胶原能阻止胶原分子形成正常的网状结构，损害血管的完整结构和功能。

２．３ＡＧＥｓ修饰脂蛋白脂质可被ＡＧＥｓ修饰．ＡＧＥｓ通过与脂蛋白共价结合或者直接结合的方式对脂蛋白进行修饰，从而改变脂蛋白的功能。

Ｚｈｏｕ等【１０］的研究表明，糖基化的高密度脂蛋白能干扰高密度脂蛋白的抗氧化能力及抑制胆固醇逆行转运的途径。

ＡＧＥｓ可以减弱对氧磷酶１（ＰＯＮ一１）的活性，该酶阻止低密度脂蛋白的氧化及防止单核细胞黏附在皿管内皮，ＡＧＥｓ诱导ＰＯＮ一１的失活能破坏高密度脂蛋白的抗氧化能力．使氧化型低密度脂蛋白的表达水平上调，氧化型低密度脂蛋白被巨噬细胞和血管平滑肌细胞吞噬形成泡沫细胞，导致动脉粥样硬化的发生［１“。

ＡＧＥｓ能阻止清道夫受体ＳＲ—Ｂ１对高密度脂蛋白胆固醇酯的选择性摄取及干扰游离胆固醇由外周细胞向高密度脂蛋白转运；此外，ＡＧＥｓ可阻断ＡＴＰ结合盒Ａ１依赖的胆固醇由细胞转运到载脂蛋白Ａ－ｌ的过程，上述过程使胆固醇沉积于血管壁上，诱发动脉粥样硬化病变。

ＡＧＥｓ还可以与低密度脂蛋白共价偶联后形成糖基化低密度脂蛋白激活ＮＦ－ＫＢ和ＮＡＤＰＨ氧化酶，从而促进氧化应激及促进炎性因子的释放。

如单核趋化因子１、血管细胞黏附分子１、基质金属蛋白酶２．损伤血管内皮细胞，加速动脉粥样硬化的形成［６］。

３药物治疗目前Ｉ描床上已有多种阻止ＡＧＥｓ累积、交联与形成的治疗方法，氨基胍类化合物、ＡＬＴ９４６、吡多胺等抑制剂可以阻断ＡＧＥｓ的形成，而ＡＧＥｓ裂解剂可以裂解已经形成的ＡＧＥｓ交联结构（如ＡＬＴ７１１），从而逆转ＡＧＥｓ造成的血管壁的硬化。

Ｆｏｒｂｅｓ等［１２］对链脲霉素诱导的糖尿病兔模型给予雷米普利治疗，２４周后发现，雷米普利抑制了ＡＧＥｓ的生成，并增加了ＲＡＧＥ基因的表达，因此证明血管紧张素转换酶抑制剂也可有效的抑制ＡＧＥｓ的形成。

最近研究报道，可溶性ＲＡＧＥ可与ＲＡＧＥ竞争，并与其配体结合，抑制ＲＡＧＥ诱导的多种细胞信号传导途径，可溶性ＲＡＧＥ可能对糖尿病及其并发症及心血管疾病的预防治疗具有重要价值ｎ…。

参考文献［１］ＨｅｒｏｌｄＫ，ＭｏｓｅｒＢ，ＣｈｅｎＹ，ｅｔａ１．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙ—ｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＲＡＧＥ）ｉｎａｄａｓｈｔｏｔｈｅｒｅｓｃｕｅ：ｉｎｆｌａｍ—ｍａｔｏｒｙｓｉｇｎａｌｓｇｏｎｅａｗａｙｉｎｔｈｅｐｒｉｍａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｓｔｒｅｓｓ．ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ，２００７，８２：２０４—２１２．？Ｅ２－１Ｊａｎｄｅｌｅｉｔ—ＤａｈｍＫ，ＣｏｏｐｅｒＭＥ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＡＧＥｓｉｎｃａｒｄｉｏ—ｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓ，２００８，１４：９７９－９８６．Ｅ３１Ｓｏｒｏ－ＰａａｖｏｎｅｎＡ，ＷａｔｓｏｎＡＭ，ＬｉＪ，ｅｔａ１．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄ—ｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＲＡＧＥ）ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００８，５７：２４６１—２４６９．［４］ＴａｋａｈａｓｈｉＨＫ，ＭｏｒｉＳ，ＷａｋｅＨ，ｅｔａ１．Ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎｄｕｃｅａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓ．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２００９，３３０：８９—９８．［５］ＭａｒｓｃｈｅＧ，ＳｅｍｌｉｔｓｃｈＭ。

ＨａｍｍｅｒＡ，ｅｔａ１．Ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｔｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄａｌｂｕｍｉｎｃｏｌｏｃａｌｉｚｅｓｗｉｔｈＲＡＧＥｉｎｔｈｅａｒｔｅｒｙｗａｌｌａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓＭＣＰｌｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｔｈｅＲＡＧＥ—Ｅｒｋｌ／２ＭＡＰ一酗ｎａｓｅｐａｔｈｗａｙ．ＦＡＳＥＢＪ，２００７，２１：１１４５—１１５２．［６］ＨａｒｊａＥ，ＢｕＤＸ，ＨｕｄｓｏｎＢＩ，ｅｔａ１．ＶａｓｃｕｌａｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｔｒｅｓｓｅｓｍｅｄｉａｔｅａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｖｉａＲＡＧＥａｎｄｉｔｓｌｉｇａｎｄｓｉｎａｐｏＥ一／一ｍｉｃｅ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００８，１１８：１８３—１９４．［７３ＲｅｄｄｙＭＡ，ＬｉＳＬ，ＳａｈａｒＳ，ｅｔａ１．ＫｅｙｒｏｌｅｏｆＳｒｅｋｉｎａｓｅｉｎＳ１００Ｂ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａ—ｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｉｌｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００６．２８１：１３６８５—１３６９３．［８３ＤａｖｉｄＫＣ，ＳｃｏｔｔＲＨ，ＮｉｘｏｎＧＦ．Ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｄｕｃｅａｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｖｉａａｌｔｅｒｅｄｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ—ｃｏｌ，２００８，７６：１１１０－１１２０．［９］ＧｅＪ，ＪｉａＱ，ＬｉａｎｇＣ，ｅｔａ１．Ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄ—ｕｃｔｓｍｉｇｈｔｐｒｏｍｏｔｅａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｄｕｃｉｎｇｔｈｅｉｍ—ｍｕｎｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ，２００５。