mGWAS细胞色素P450氧化还原酶参与了细胞铁死亡时磷脂的过氧化反应
一种细胞色素酶p450
一种细胞色素酶p450
细胞色素酶P450是一类存在于生物体内的酶，也称为细胞色素P450酶。
它们是一大类酶的总称，参与多种生物体内的代谢过程，包括激素合成、药物代谢、脂肪酸代谢等。
P450酶得名于它们的光谱特性，其中的“P”代表“色素”，“450”代表在紫外-可见光区域吸收波长的一个特征峰。
首先，从化学结构角度来看，细胞色素P450酶是一种血红素蛋白，含有铁原子，这使得它们能够催化许多生物体内的氧化还原反应。
这些酶通常以CYP（细胞色素P450）开头，后面跟着一串数字和字母，代表不同的亚型。
其次，从生物学功能角度来看，细胞色素P450酶在生物体内起着至关重要的作用。
它们参与药物的代谢，包括氧化、还原和水解等反应，从而影响药物的活性和毒性。
此外，它们也参与植物和动物体内的激素合成，如雌激素、雄激素等的合成过程。
此外，从医学和药物角度来看，细胞色素P450酶对于药物的代谢和清除具有重要影响。
不同的个体由于基因型的差异，其P450酶的活性也会有所不同，这就解释了为什么同一药物对不同患者会产
生不同的效果。
因此，在临床用药中需要考虑到个体的P450酶活性，以调整药物的剂量和给药方案。
总的来说，细胞色素P450酶作为一类重要的酶，在生物体内起
着至关重要的代谢和调节作用，对于药物代谢、激素合成等生物过
程具有重要的影响。
对其结构和功能的深入研究，有助于我们更好
地理解生物体内的代谢调节机制，也为个体化药物治疗提供了重要
依据。
最新：铁死亡在肺部疾病中的研究
最新：铁死亡在肺部疾病中的研究摘要铁死亡是一种程序性细胞死亡方式，呈铁依赖性，以细胞内脂质过氧化物堆积过多为特征。
近年来，越来越多的医学领域已经发现铁死亡的存在。
铁死亡与许多肺部疾病相关，如肺癌、慢性阻塞性肺疾病及肺纤维化等。
随着铁死亡在肺部疾病中的研究不断增加及深入，铁死亡在肺部疾病中的作用机制也得到极大关注。
本文就铁死亡的发生机制及其与肺部疾病的研究进展进行综述。
细胞死亡是细胞生命的终点，传统的细胞死亡方式主要有非程序性细胞死亡和程序性细胞死亡。
随着分子生物学研究的深入，自噬、铁死亡等新的程序性细胞死亡方式被不断发现。
其中，铁死亡是在铁离子过饱和的条件下，使细胞内脂质过氧化物累积从而引起细胞的死亡。
近年研究发现，铁死亡与多种疾病的发生密切相关，包括神经系统病变、缺血再灌注损伤以及脓毒血症等。
铁死亡是一种铁依赖性调节细胞死亡形式，可能在肺部疾病的发病机制和病理方面发挥重要作用。
非小细胞肺癌中，铁死亡已被发现可以抑制癌细胞的增殖，对肺癌的治疗产生协同作用。
随后多篇文献报道，铁死亡与各种肺部疾病具有相关性，这为各种肺部疾病制定个体化治疗方案提供了新思路。
1 铁死亡的发现2003年，Dolma等在筛选各种化合物对肿瘤细胞杀伤作用的过程中，发现化合物erastin可以使RAS突变的肿瘤细胞以不同于传统细胞死亡方式的形式死亡[1]。
2008年，Stockwell等发现2种新的化合物RSL3、RSL5与erastin具有相同的作用[2]。
2012年，Dixon等[3]定义了这种新的细胞死亡方式并将其命名为铁死亡。
一旦发生铁死亡，细胞的超微结构变为特征性的线粒体萎缩、线粒体脊减少甚至消失、细胞核形态正常，但缺乏染色质凝集；电镜下观察到胞内线粒体变小、膜密度增高[4]。
由此发现，铁死亡不仅在细胞形态上不同于细胞凋亡、自噬、坏死等其他形式的细胞死亡，而且在发生机制上也有所不同，主要体现在发生铁死亡的细胞质中存在铁代谢异常、脂质过氧化物增多等特征，并可被铁螯合剂所抑制[2]。
【铁死亡】铜绿假单胞菌利用宿主的磷脂酰乙醇胺不饱和脂肪酸诱导支气管上皮细胞发生铁死亡
【铁死亡】铜绿假单胞菌利用宿主的磷脂酰乙醇胺不饱和脂肪酸诱导支气管上皮细胞发生铁死亡——生物学背景——铁死亡（Ferroptosis）是2012年发现的新型细胞死亡方式，它是由15-脂氧合酶（15LOXes）催化多不饱和脂肪酸（PUFA）发生脂质过氧化（LPO），且生成的过氧化磷脂（hydroperoxy-PLs）无法被谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）消除造成积累，从而引发的细胞死亡程序。
铁死亡与许多病理过程相关，例如脑、肾和肝损伤/疾病。
虽然15LOXes在许多真核细胞中广泛表达，但也在少数原核生物中发现。
原核生物铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）可以表达脂氧合酶（pLoxA），将宿主AA-PE氧化成15-氢过氧化物-AA-PE（15-HOO-AA-PE），并在人支气管上皮细胞中诱导铁死亡。
这种劫持哺乳动物的PUFA-PE和死亡程序的特点对于其引发的呼吸系统疾病的发病机制很重要，pLoxA也应成为相关疾病的新的治疗靶点。
本研究于2018年10月1日发表在J. Clin. Invest.杂志上。
——实验结果——铜绿假单胞菌从浮游生长到生物膜生长的转变与其脂氧合酶（ploxA）基因的表达增加有关。
像许多革兰氏阴性细菌一样，铜绿假单胞菌会产生并释放囊泡，其中含有许多细胞内蛋白质，包括pLoxA。
本文作者选取了野生型WT，wspF基因的灭活突变ΔwspF，不含ploxA的突变体loxA::Tn（PW3111）三种菌株，其中ΔwspF菌株具有超生物膜性质。
从图1中可以看出，诱导细胞死亡的能力ΔwspF菌株最强，且有且仅有铁死亡抑制剂Fer可以挽救回来。
通过荧光抗体染色可以看到pLoxA含量也是ΔwspF菌株最多，而且电镜结果也表明缺乏pLoxA的菌株突变体loxA::Tn成膜能力正常。
为了评估加氧酶的活性，他们还基于液相色谱-质谱联用的方法测定了WT，ΔwspF和loxA::Tn处理产生的产物，并发现比起缺乏pLoxA的菌株，ΔwspF菌株诱导生成的产物多了一个数量级，且后者引起非铁死亡效应。
铁死亡脂质过氧化
铁死亡脂质过氧化介绍铁死亡脂质过氧化是一种与铁离子和脂质过氧化相关的病理过程。
它是由于铁离子与细胞内的脂质发生过氧化反应而导致的细胞死亡。
本文将深入探讨铁死亡脂质过氧化的机制、影响因素以及可能的应对策略。
机制铁死亡脂质过氧化的机制主要包括以下几个步骤：1.铁离子的积累：在细胞内，铁离子的积累可以通过多种途径实现，如铁离子的摄取过程、铁离子的释放过程以及铁离子的转运过程等。
铁离子的积累会导致细胞内的铁离子浓度升高，从而为后续的脂质过氧化反应提供条件。
2.脂质过氧化反应：高浓度的铁离子会促进细胞内脂质的过氧化反应。
在这一过程中，脂质分子中的不饱和脂肪酸会与氧分子发生反应，生成脂质过氧化产物。
这些产物具有很强的氧化性，可以破坏细胞膜的完整性。
3.细胞死亡：铁死亡脂质过氧化会导致细胞膜的破坏，进而引发细胞死亡。
细胞死亡的方式可以是凋亡、坏死或其他形式。
这取决于具体的细胞类型、过氧化程度以及其他因素。
影响因素铁死亡脂质过氧化的发生受到多种因素的影响，以下是一些常见的影响因素：1.铁离子浓度：高浓度的铁离子会加速脂质过氧化反应的进行，从而增加铁死亡脂质过氧化的风险。
2.抗氧化能力：细胞内的抗氧化系统可以清除过氧化产物，减少脂质过氧化的程度。
而当抗氧化能力不足时，铁死亡脂质过氧化的风险将增加。
3.细胞类型：不同类型的细胞对铁死亡脂质过氧化的敏感性有所差异。
一些细胞可能对铁离子敏感，容易发生铁死亡脂质过氧化。
4.环境因素：环境中的氧分子浓度以及铁离子的供应情况也会影响铁死亡脂质过氧化的发生。
例如，氧分子浓度高、铁离子供应充足的环境中，铁死亡脂质过氧化的风险将增加。
应对策略针对铁死亡脂质过氧化，可以采取以下策略进行应对：1.避免铁离子的过度积累：合理控制饮食，减少摄入过多的含铁食物。
同时，避免与铁离子的接触，减少铁离子的摄取和释放。
2.加强抗氧化能力：通过摄入富含抗氧化物质的食物，如维生素C、E等，增加细胞内的抗氧化能力。
图说铁在铁死亡过程中的作用（1）
图说铁在铁死亡过程中的作⽤（1）前⾔铁死亡是近年来发现的⼀种调节细胞死亡的⽅式，可导致多种疾病，如组织缺⾎/再灌注损伤、急性肾功能衰竭和神经变性。
铁依赖的脂质过氧化是铁死亡的⼀个标志，其可被关键的铁死亡调节因⼦⾕胱⽢肽过氧化物酶4(Gpx4)、⾃由基捕获型抗氧化剂、铁离⼦特异性抑制剂(ferrostatins和liproxstatins)以及铁螯合剂所抑制。
虽然在研究铁死亡中独特的脂质过氧化的相关信号⽅⾯已经取得了很⼤的进展，但是对于铁在铁死亡过程中的机制仍然知之甚少。
我们将主要介绍本篇综述的三部分内容：1. 铁死亡调节机制及其主要调节因⼦2. 铁在细胞氧⾃由基⽣成和脂质过氧化中的作⽤3. 磷脂酰基链重构途径是实现铁死亡的关键铁死亡调节机制及其主要调节因⼦System xc-转运体1. 在氧化条件下，System xc-是唯⼀能够从胞外提供胱氨酸的转运体。
在胞外氧化条件下， System xc- 从细胞膜外吸收胱氨酸(Cys-Cys)/半胱氨酸(Cys)，并将⾕氨酸交换到细胞膜外，这是铁死亡级联反应最上游的事件；⽽在还原条件下，半胱氨酸通过 SystemASC (具有丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸选择性)直接被吸收。
胱氨酸进⼊细胞后被⾕胱⽢肽（GSH）或硫氧蛋⽩还原酶1(TXNRD1)还原为半胱氨酸。
肿瘤蛋⽩p53(p53) 抑制System xc-组成成分xCT的表达，⽽ Nrf2/keap1(核因⼦e2相关因⼦/kelch样ECH相关蛋⽩1) 通路促进xCT表达。
2. 细胞可以通过反硫酰化途径将甲硫氨酸转化为同型半胱氨酸、半胱氨酸，从⽽维持细胞内半胱氨酸⽔平。
3. γ-⾕胺酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)和⾕胱⽢肽合成酶(GSS)催化半胱氨酸⽣成GSH。
BSO（L-buthionine sulfoximine，丁硫氨酸-亚砜亚胺）可抑制γ-GCS。
4. 2个GSH分⼦作为电⼦供体，可在GPX4作⽤下将磷脂过氧化物(PL-OOH)还原为相应的醇，同时⽣成氧化⾕胱⽢肽(GSSG)；GSSG⼜可被⾕胱⽢肽还原酶（GSR）利⽤NADPH 还原为GSH，形成循环。
铁死亡通路中ACSL4、LPCAT3蛋白表达在特发性炎性肌病中的研究
铁死亡通路中ACSL4、LPCAT3蛋白表达在特发性炎性肌病中的研究王虎年1，柴克霞2，张莉11.青海大学医学部，青海西宁810001；2.青海大学附属医院风湿免疫科，青海西宁810001[摘要]在近些年的细胞程序性死亡研究中，发现细胞死亡与铁死亡存在密切的相关性，即铁死亡是细胞内脂质氧化产物的过量积累，造成细胞发生不可逆的损伤，最终导致细胞死亡。
研究发现，组织细胞中的多种生物化学过程均与铁死亡存在一定的关联。
疾病方面涉及风湿免疫疾病、肿瘤、缺血再灌注损伤等。
目前，铁死亡通路下的ACSL4、LPCAT3蛋白表达与特发性炎性肌病发生的相关性还鲜有研究报道，深入研究该通路有助于更加准确掌握疾病的发生与治疗。
[关键词]铁死亡；铁代谢；氨基酸代谢；ACSL4、LPCAT3蛋白；特发性炎性肌病的骨骼肌蛋白损伤[中图分类号]R4 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2023）06(a)-0190-05Study on ACSL4 and LPCAT3 Protein Expression in Ferroptosis Pathway in Idiopathic Inflammatory MyopathyWANG Hunian1, CHAI Kexia2, ZHANG Li11.School of Medicine, Qinghai University, Xining, Qinghai Province, 810001 China;2.Department of Rheumatology and Immunology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining, Qinghai Province, 810001 China [Abstract] In recent years, in the study of programmed cell death, it was found that there is a close correlation be⁃tween cell death and ferroptosis. That is, ferroptosis is the excessive accumulation of lipid oxidation products in cells, which causes irreversible damage to cells and eventually leads to cell death. Studies have found that various biochemi⁃cal processes in tissue cells are related to ferroptosis. Diseases involve rheumatic immune diseases, tumors, ischemia-reperfusion injury, etc. At present, there are few research reports on the correlation between the expression of ACSL4 and LPCAT3 proteins under the ferroptosis pathway and the occurrence of idiopathic inflammatory myopathy. In-depth study of this pathway will help to more accurately grasp the occurrence and treatment of the disease.[Key words] Ferroptosis; Iron metabolism; Amino acid metabolism; ACSL4, LPCAT3 protein; Skeletal muscle protein damage in idiopathic inflammatory myopathy铁死亡（ferroptosis）最早发现于2003年，相关研究学者将其定义为一种基于铁依赖性脂质过氧化反应后的不可逆死亡模式[1]。
少见！铁离子不仅介导铁死亡，还能诱导细胞焦亡
少见！铁离子不仅介导铁死亡，还能诱导细胞焦亡铁死亡很火，但铁还能诱导细胞焦亡，见过吗？研究背景：1. 在肿瘤中，一般研究认为低水平到中等水平的ROS可以促进肿瘤细胞生长、存活与转移（Nat. Rev. Cancer 14, 709–721 (2014).）；而过量的ROS增强细胞氧化应激，导致DNA、蛋白质或脂质的损伤，导致细胞凋亡或坏死性细胞死亡（Curr. Biol. 24, R453–R462 (2014).）。
因此，通过化疗药物上调癌细胞中的ROS已经广泛应用于临床癌症治疗中（Nat. Rev. Drug Discov. 12, 931–947 (2013).）。
2. 细胞中存在大量ROS来源，包括铁依赖性ROS活化。
铁是几种产生ROS的酶的必需成分，如NADPH氧化酶（NOXs），脂氧合酶（LOXs），细胞色素P450（CYP）酶和线粒体电子传递链亚基。
由于铁在氧化应激和ROS升高中的重要作用，靶向铁已成为潜在的癌症治疗方法。
但铁诱导的ROS促进细胞死亡的机制仍然存在争议。
3. CCCP/Carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone/羰基氰基3-氯苯腙是一种常用的ROS诱导剂，可以激活氧化应激，上调细胞内ROS水平。
4. 我们前面的文章中已经提到过，焦亡（Pyroptosis）是由炎性体引发的裂解程序性细胞死亡的一种形式，其激活caspase-1或caspase-11/4/5以裂解gasdermin D（GSDMD）。
GSDMD的N-末端成孔结构域（PFD）寡聚化导致细胞膜非选择性打孔，驱动细胞肿胀和膜破裂。
最近，gasdermin家族的另一个成员GSDME也被报道参与了焦亡的诱导。
在用某些凋亡刺激物处理后，活化的caspase-3切割GSDME以释放其PFD，从而在细胞凋亡或焦亡形成后引发继发性坏死。
尽管众所周知免疫细胞中的pyroptosis的抗感染作用，诱导的细胞焦亡的手段是否可以应用于癌症治疗中尚不清楚。
细胞色素酶p450
细胞色素酶p450细胞色素酶P450，简称CYP450，是一类重要的酶系统，在生物体内发挥着重要的代谢功能。
它主要存在于内质网的内膜上，是一类膜蛋白。
细胞色素酶P450是一种氧化酶，能够催化多种底物的氧化反应，使其发生代谢转化。
这些底物包括药物、激素、脂肪酸以及一些外源性化合物等。
细胞色素酶P450在生物体内起着至关重要的作用。
首先，它参与药物的代谢过程。
许多药物在体内经过细胞色素酶P450的催化作用，发生代谢转化，从而被身体更好地吸收、利用或排泄。
这也是为什么相同剂量的药物在不同个体身上有时会出现差异反应的原因之一。
例如，对某些人来说，某种药物可能有效，但对另一些人来说可能无效或产生不良反应，这可能与细胞色素酶P450在不同个体中的活性有关。
细胞色素酶P450还参与内源性化合物的代谢。
例如，胆固醇是人体内的一种重要脂质，而细胞色素酶P450参与了胆固醇的代谢过程。
通过催化胆固醇的氧化反应，细胞色素酶P450参与了胆固醇的合成、降解和转运等过程。
细胞色素酶P450还参与许多外源性化合物的代谢。
例如，一些环境中存在的化学物质，如农药、重金属等，经过细胞色素酶P450的催化作用，可以发生代谢转化，使其变得更容易排泄或降解，减少对生物体的毒性影响。
细胞色素酶P450的活性可以受到多种因素的影响。
首先，基因多态性是影响细胞色素酶P450活性的重要因素之一。
不同个体之间的基因差异导致了细胞色素酶P450的活性差异，从而影响药物的代谢效果。
其次，环境因素也可以影响细胞色素酶P450的活性。
例如，某些药物或化学物质可以通过诱导或抑制细胞色素酶P450的活性，从而影响其对底物的代谢效果。
细胞色素酶P450在药物研发和临床应用中具有重要的意义。
通过研究细胞色素酶P450的活性和代谢途径，可以更好地理解药物在体内的药效和安全性。
这对于合理用药、减少药物不良反应具有重要的指导意义。
同时，通过研究细胞色素酶P450的抑制剂和诱导剂，还可以为药物的开发和合理使用提供有力的支持。
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研究背景：
细胞铁死亡是一种非细胞凋亡形式的受调节细胞死亡，其广泛涉及肾脏、肝脏和大脑等多种组织的退行性疾病，是多种原发性和难治性癌症的易感因素。
磷脂氢过氧化物在细胞膜中的积累是细胞铁死亡的标志和限速步骤。
利用全基因组的crispr-cas9介导的抑制因子筛选，和系统脂质组学分析，揭示细胞色素P450氧化还原酶（POR）参与细胞铁死亡的机制。
研究思路：
研究结果：
1.CRISPR筛选鉴定POR为铁死亡作用基因
利用全基因组CRISPR/Cas9的无偏筛选方式来寻找铁死亡过程中的正向促进蛋白。
设计了两组互补的全基因组的CRISPR-Cas9筛选：透明细胞肾癌细胞、UACC-257黑色素瘤细胞，在所有的筛选中，POR都是处于前列的靶标。
POR
在铁死亡中的必要作用也被mRNA干扰技术在大量的癌细胞体系中验证：结果都表明POR缺失的细胞发生铁死亡的概率大大减弱（图1）。
2.POR在多种癌症谱系中介导铁死亡
为了验证POR的前铁作用，我们使用了三个序列独立的sgRNAs来耗尽cas9表达的UACC-257细胞中的POR蛋白。
POR耗竭以剂量依赖的方式抑制花生四烯酸对ML210/RSL3的敏感性（图2）
3.POR通过促进脂质过氧化来介导铁死亡作用
学者推测POR有两种参与铁死亡的方式，一是调节胞内NADPH的活性而间接影响不饱和脂肪酸的丰度，二是通过还原细胞色素P450中的铁离子来保持胞膜上的亚铁离子浓度，从而直接的参与磷脂过氧化反应。
脂质组分析指向第二种可能性：POR缺失的细胞虽然拥有正常的脂质组成分，却不能够响应GPX4的活性缺失而积累过氧化磷脂，从而将POR的作用锁定在过氧化反应这一关键
步骤。
对786-O和769-P细胞进行了氧化还原脂质组学研究。
Lip-1治疗有效地抑制氧化不饱和磷脂酰乙醇胺(PUFA-PEs;图3)的积累。
研究结论：
POR是通过参与细胞内膜磷脂的过氧化修饰来促进铁死亡的执行，从而填补了铁死亡研究中仍然未知的执行蛋白这一重要空白。
这项研究有可能为针对铁死亡的药物开发带来新的契机。
迈维代谢是中国代谢组领域的知名企业，专注于创新代谢组技术在生命科学研究与医学健康两大领域的应用，提供的服务包括针对各种不同类型的标本制备（包括血液、尿液、组织提取液和脊髓液等，项目类别涵盖临床研究、疾病机理、动植物研究及中药药理等多个领域。