工艺变更指导原则
2023年工艺和设备变更管理规定
2023年工艺和设备变更管理规定一、引言为了规范工艺和设备的变更管理，提高生产效率和产品质量，保障员工和消费者的安全，制定本规定。
二、适用范围本规定适用于所有生产企业，包括制造业、加工业、制药业等各个领域。
三、工艺和设备变更管理的定义工艺和设备变更是指对生产过程中的工艺流程、设备和相关设施进行修改或更换的行为。
四、工艺和设备变更管理的原则1. 安全原则：工艺和设备变更必须确保不会对员工和消费者的安全造成任何威胁。
2. 稳定原则：工艺和设备变更必须确保在生产过程中能够保持稳定性和一致性。
3. 可行原则：工艺和设备变更必须在技术和经济条件下可行。
4. 过程控制原则：工艺和设备变更必须进行过程控制，确保变更过程中能够及时发现和解决问题。
五、工艺和设备变更管理的程序1. 提出变更申请：生产企业需要提出工艺和设备变更申请，并附上详细的变更方案和理由。
2. 变更评估：企业需对变更方案进行评估，包括评估变更对生产过程和产品质量的影响，以及变更的技术和经济可行性。
3. 变更批准：根据变更评估结果，企业需要获得相应管理部门的批准，方可进行变更。
4. 变更实施：企业在变更实施前需组织相应的培训，确保员工对变更有足够的了解。
变更实施过程需要进行过程控制和记录，以便及时发现和解决问题。
5. 变更验证：变更实施后，企业需要进行验证，确保变更方案的有效性和符合预期的结果。
6. 变更审查和验证结果评估：根据变更实施和验证结果，企业需要进行审查和评估，以及记录变更信息和相关文档。
六、工艺和设备变更管理的责任1. 生产企业负责制定工艺和设备变更管理的相关政策和程序，并确保员工的知晓和遵守。
2. 相关管理部门负责审批和监督工艺和设备变更的实施情况，及时发现和解决问题。
3. 员工需要按照工艺和设备变更管理的要求进行操作和培训，并积极参与变更评估和实施过程。
七、工艺和设备变更管理的控制措施1. 建立变更管理委员会：由相关部门和专家组成的变更管理委员会负责评估和审批所有的工艺和设备变更申请。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则中药生产工艺变更是指对已上市中药的原材料、工艺流程、生产设备等进行改变或优化的技术活动。
由于市场需求、生产条件、技术进步等原因，中药生产工艺常需要进行调整和变更。
为确保中药的质量、安全和疗效稳定性，必须对工艺变更进行科学研究和技术指导。
本文将介绍中药生产工艺变更研究的技术指导原则。
一、确定工艺变更的必要性和可行性工艺变更是对已上市中药生产过程中存在的问题进行改进的一种手段。
首先需要明确工艺变更的必要性和可行性，包括对原工艺存在问题的分析和评估，以及新工艺的可行性评估。
必要性和可行性评估不仅需要依据相关的法规政策和规范标准进行，还需要参考临床实践和科学研究的最新成果。
二、制订工艺变更方案在确定工艺变更必要性和可行性的基础上，制订工艺变更方案是关键的一步。
方案的制订应考虑以下几个方面：1.药材选择：选择适合新工艺要求的药材，包括其品质、有效成分含量等。
2.工艺流程：重新设计工艺流程，考虑原材料的加工、提取、制粒等环节的工艺参数和工艺条件的调整，确保原材料的有效成分能够充分释放和保持稳定。
3.生产设备：根据新工艺流程的要求，对生产设备进行选型和改造，确保设备能够满足新工艺的需要。
4.质量控制：根据新工艺流程的要求，重新制订质量控制方案，包括对原材料、中间产品和最终产品的质量检验项目、方法和标准。
5.技术文档的更新：根据新工艺的要求，更新相应的技术文件和工艺规程，确保操作人员能够正确执行新工艺。
三、验证工艺变更的有效性和稳定性工艺变更完成后，需要对新工艺进行验证，评估其有效性和稳定性。
验证包括实验室研究和工业化生产两个方面：1.实验室研究：在实验室条件下开展相关试验，包括对原材料和最终产品的质量指标进行检测，对中间产品的产率、纯度、含量等进行评价，验证新工艺的有效性和稳定性。
2.工业化生产：在工业化生产条件下进行试生产，验证新工艺在大规模生产中的可行性和稳定性，确保新工艺可以满足商业化生产的需要。
已上市中药工艺变更指导原则
已上市中药工艺变更指导原则
其次，变更应充分考虑中药材和工艺的特性。
中药工艺的变更应符合
中医理论、中药制药原理和工艺要求，不得改变中医药理论基础和中药特性。
变更时应充分考虑中药材的性质、功效、炮制标准、用药规范等因素，以保证药物质量和疗效的稳定。
再次，变更应充分考虑稳定性和一致性。
中药工艺的变更应确保稳定
性和一致性，即变更后的工艺能够稳定地生产出符合规范要求的中成药。
在变更过程中，应进行稳定性评价和药效学评价，以确保变更后的工艺能
够产生一致的疗效。
此外，变更应采取逐步推进的方式。
中药工艺变更应采取逐步推进的
方式，先进行小规模试验，再逐步扩大规模。
在试验过程中，应加强监测
和评价，及时发现问题并进行调整。
只有确保试验结果稳定可靠，才能够
进行批量生产。
最后，变更应及时更新药品注册信息。
中药工艺变更完成后，应及时
更新药品注册信息，包括生产工艺、炮制标准等参数的变更，确保消费者
和医务人员获得准确的药品信息。
同时，应及时追溯变更后的产品，并进
行临床观察和研究，确保变更后的药物安全有效。
综上所述，中药工艺变更指导原则应从科学性评估、中药材和工艺特性、稳定性和一致性、逐步推进和及时更新药品注册信息等方面考虑，以
确保中药工艺变更的合理性和安全性，保证中成药的质量和疗效。
已上市中药工艺变更指导原则
已上市中药工艺变更指导原则中药工艺变更是指针对已上市的中药产品，根据生产实践和新技术的推广应用，对传统工艺进行优化改进的过程。
中药工艺变更的核心目标是提高中药产品的质量稳定性和疗效可靠性，以满足患者的临床需求。
为了引导中药企业进行工艺变更，以下是一些中药工艺变更的指导原则。
第一原则：确保疗效和安全性中药工艺变更应严格把握疗效和安全性两个核心问题。
任何工艺变更都必须确保对疗效没有负面影响，同时不增加任何安全风险。
在进行工艺变更之前，必须进行充分的科学研究和实验验证，确保其疗效和安全性的稳定。
企业可根据已有的临床研究结果和科学文献，选择恰当的工艺变更方案。
第二原则：文化和传统的尊重中药工艺变更是一项综合性课题，需要充分尊重中医药的传统文化和医疗实践经验。
在实施工艺变更时，必须与中医药专家进行充分的沟通和讨论，倾听他们的意见和建议。
尊重传统，保留优秀的传统工艺和经验，同时合理引入现代科技手段，实现中药工艺的优化和提升。
第三原则：规范变更程序和要求中药工艺变更是一项复杂的工程，必须建立一套规范的变更程序和要求。
企业应按照相关法规和标准的要求，制定中药工艺变更的标准操作规程和变更申请程序，确保变更的整体流程能够科学有序地进行。
此外，变更计划应提前向药监部门报备，确保变更不违反法规和政策。
第四原则：持续优化和改进中药工艺变更是一个持续优化和改进的过程。
企业应建立良好的质量管理体系，定期开展工艺评价和科学研究，持续改进中药工艺。
工艺变更不应是一次性的，而是一个连续的过程，不断提升中药产品的质量和疗效。
第五原则：透明公开和信息共享中药工艺变更的核心是科学研究和实践，企业在实施工艺变更时应积极促进信息的共享和公开。
企业应加强与科研机构和知名专家的合作，推动科技成果转化。
通过共享信息，促进同行业的交流和学习，形成科学、合理的中药工艺变更模式。
以上是对中药工艺变更指导原则的一些探讨，中药工艺变更是一项复杂的课题，需要企业、科研机构和药监部门共同努力，确保中药产品的质量和疗效不断提升，更好地服务于患者的临床需求。
生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见)
（2）无申报工艺，如何开展比对研究？
（3）申报工艺非常简单，不具有参比性，如何比对？ （4）申报工艺本身就存在问题，无法实现质量目标，如何比
对？
（5）经历了不同阶段的多次变更，均未补充申请，又无申报 工艺，与哪个阶段的工艺比对？
2.坚持保证药品的安全性、有效性和质量可控性的原则不变 中药：已上市中药工艺变更研究的基本原则：“安全、有效、质量可控”
原则，申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性 可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。
化药：全面、综合评估生产工艺变更对药品ຫໍສະໝຸດ 全性、有效性和质量 可控性的影响。
二、GFDA开展工艺核对的思路分析
（一）由盲目转为慎重
1.公告内容官僚主义严重，行业反映强烈 停产、按假药查处
2.现行法规不支持公告做法，强行推进会引火烧身
《药品注册管理办法》 第八章 补充申请的申报与批准
第一百一十三条 修改药品注册标准、变更药品处方中已有 药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申 请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见 后，报送国家食品药品监督管理局审批，同事通知申请人。
决定权！
公告内容：
“生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照
《药品注册管理办法》附件4第18项提出补充申请”
附件4第18项
其他
有驳法理，行政要求不成立！
3.历史包袱沉重，监管难辞其咎 （1）批准的工艺无踪可寻，何来对比研究； （2）原有标准制定不合理，何以研究； （3）唯标准论横行多年，疏于工艺监管，因果显露。 2007年之后才进行注册现场核查，之前只是材料审批 4.全面开展工艺核对的条件尚不成熟，欲速则不达 （1）仿制药一致性评价占用监管和社会资源，工艺核对已无
工艺变更指导原则
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (4)(一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估的主体 (4)(二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性的影响 (4)(三)研究用样品的选择原则 (6)(四)关联变更的研究原则 (6)三、变更原料药生产工艺 (6)(一)总体考虑 (6)(二)变更分类 (8)四、变更药品制剂生产工艺 (9)(一)总体考虑 (9)(二)处方变更分类 (10)(三)工艺变更分类 (15)原料药: (16)(一)品种概述 (16)(二)立题合理性 (17)(三)变更内容及变更理由 (17)(四)变更研究 (18)口服固体制剂: (21)(一)品种概述 (22)(二)立题合理性 (22)(三)变更内容及变更理由 (22)(四)变更研究 (23)注射剂: (27)(一)品种概述 (27)(二)立题合理性 (27)(三)变更内容及变更理由 (27)(四)变更研究 (28)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究就是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性与质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则的相关技术要求,开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。
生物制品生产工艺过程变更管理技术经验指导原则
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则,所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动.包括从开始生产至终产品的全过程,及与生产相配套的辅助设施.其中包括原液制备,半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内.本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础,并应符合国家的相关要求,如国家现行GMP规范要求.一、原则一任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点,在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进. 二拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请,并递交相关方案和资料,提供证明资料,说明该变更不引起产品质量的内在变化,由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料.二、概述一生产过程变更：根据其对终产品质量的影响,一般分为以下3种情况.1、变更引起产品内在质量发生改变的,需要按新药申报程序进行申报为I类,请参考药品注册管理办法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类,需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类,需报SFDA备案.详见下表.生产变更分类表二生产过程变更均应进行相关的技术评价,并应进行验证. 1．原材料或起始原材料变更理由说明；变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；生产过程中有效成分检测及稳定性的数据.2．培养基主要成份变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；非BSE牛源地的证明材料.3．菌毒种、细胞株主代种子库种子库制备、分析、检定资料；连续3批产品质量分析资料,包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测；应进行必要的安全、有效性研究,包括临床试验.4．生产工艺部分变更,如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析变更原因说明；工艺验证资料；连续3批产品质量分析资料,包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性研究；应根据生产工艺变更的具体情况,进行必要的安全、有效性研究,必要时进行临床试验.5．病毒灭活方法变更变更原因说明；病毒灭活验证资料；连续3批产品质量分析资料,包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；根据情况进行适当的临床试验.6．培养时间改变变更原因说明；培养时间的优化研究资料；变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；连续3批产品质量分析资料,包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；根据情况进行适当的临床试验.7．分离、纯化方法的变更变更说明；验证资料；变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；变更前、后连续3批产品质量分析资料,包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；应进行适当的临床试验.8．缓冲液、参数改变；变更原因及变更前后缓冲液组成对比；变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；连续3批产品质量分析资料,包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料；应进行适当的临床试验.9．生产规模改变单批10倍以上规模关键设备、工艺变更后的验证资料；两种生产规模连续3批产品质量分析资料,包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据；新规模条件下产品质量的稳定性研究；根据情况进行适当的临床试验.10．主要生产设备的变更如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机变更原因说明；变更后的设备和工艺验证资料；变更前、后主要技术参数的对比,及变更后的关键指标检测；变更前、后连续3批产品生产与质量分析资料；必要时进行稳定性研究；11．防腐剂、佐剂、辅料；变更原因说明；变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准；变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；变更后产品的质量标准；稳定性研究；必要时进行适当的临床试验.。
2023年工艺和设备变更管理办法
2023年工艺和设备变更管理办法一、前言随着科技的不断进步和公司发展的需要，工艺和设备的变更成为不可避免的现象。
为了规范工艺和设备变更的管理，提高工作效率和质量，制定本办法。
二、变更管理的基本原则1.依法规范。
工艺和设备变更必须遵守国家法律法规，符合行业标准和公司要求。
2.科学合理。
工艺和设备变更应基于科学研究成果和技术创新，经过合理评估和论证。
3.严格审核。
工艺和设备变更必须经过层层审核，确保变更方案的可行性和合理性。
4.安全可靠。
工艺和设备变更应考虑安全因素，保证生产过程、产品质量和员工安全。
5.提前计划。
工艺和设备变更应提前制定详细计划，明确变更内容、时间和责任人。
三、变更管理的基本程序1.变更申请。
工艺和设备变更由相关部门或个人提出申请，包括变更内容、理由、影响范围等。
2.初步评估。
申请部门对变更申请进行初步评估，明确变更的技术可行性、经济效益和风险控制措施。
3.技术论证。
对初步评估通过的变更申请，由相关技术人员进行更加详细的技术论证，比较不同变更方案的优劣。
4.安全评估。
对技术论证通过的变更方案，由安全管理部门进行安全评估，分析变更可能存在的安全隐患，并提出相应的防范措施。
5.层层审核。
变更方案经过初步评估、技术论证和安全评估后，逐级提交各级管理层审核，包括各级技术部门、生产部门和质量管理部门等。
6.变更执行。
变更方案通过审核后，由相关部门负责具体的变更执行工作，包括设备调试、工艺改进、培训等。
7.效果评估。
变更执行完毕后，对变更的效果进行评估，包括工艺效率、产品质量和经济效益等方面的评估。
8.变更总结。
根据效果评估结果，对变更进行总结，总结经验教训，进一步完善变更管理的规范和流程。
四、变更管理的具体要求1.变更信息的记录和归档。
对每个变更项目，要记录详细的变更信息，包括变更内容、变更理由、变更过程等，并进行归档保存。
2.变更方案的完整性和可行性。
变更方案应包括变更的目标、步骤、时间和责任人等，要确保方案的完整性和可行性。
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附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 (4)(一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 (4)(二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 (4)(三)研究用样品得选择原则 (6)(四)关联变更得研究原则 (6)三、变更原料药生产工艺 (6)(一)总体考虑 (6)(二)变更分类 (8)四、变更药品制剂生产工艺 (9)(一)总体考虑 (9)(二)处方变更分类 (10)(三)工艺变更分类 (15)原料药: (17)(一)品种概述 (17)(二)立题合理性 (17)(三)变更内容及变更理由 (17)(四)变更研究 (18)口服固体制剂: (22)(一)品种概述 (22)(二)立题合理性 (22)(三)变更内容及变更理由 (22)(四)变更研究 (23)注射剂: (27)(一)品种概述 (27)(二)立题合理性 (28)(三)变更内容及变更理由 (28)(四)变更研究 (28)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品得生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究就是针对拟进行得生产工艺变化所开展得研究验证工作、这些变化可能影响药品得安全性、有效性与质量可控性。
本指导原则涵盖得变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理得发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究、本指导原则在2008年版变更指导原则得基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行得相关研究验证工作。
本指导原则中所例举得数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。
变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,并参考了国外得有关技术要求,目得就是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
本指导原则所指变更就是针对已上市化学药品提出得。
因此,变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础、研究工作越系统、深入,生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助、本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参见已颁布得相关化学药物研究技术指导原则,或其她相关技术指导原则。
如果通过其她科学得研究工作所得到得结论亦能证明变更对药品得安全性、有效性与质量可控性不产生负面影响,在有充分依据得基础上,可以不必完全按照本指导原则得要求进行变更研究、二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则本指导原则所指变更均为产品获准上市后,针对其产品所进行得生产工艺变更研究、研究工作一般遵循以下原则:(一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体持有人基于生产等方面得需要对生产工艺进行变更并开展相应得研究工作。
持有人应对其产品得研发与生产、产品得性质等有着全面与准确得了解,当考虑对产品生产工艺进行变更时,持有人应当清楚变更得原因、变更得程度及对产品得影响。
变更研究工作得主体就是持有人。
持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究得基础上,还需注意对研究结果进行全面得分析,评价变更对产品质量得影响,原料药与制剂就是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则,制剂与参比样品质量就是否一致、临床就是否等效。
需特别注意加强对研究结果得自我评估、(二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响药品研制与生产各环节就是紧密关联得,生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性与质量可控性带来全面得影响。
当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品得影响时,需进一步深入研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响、这也就是变更研究工作得出发点、研究工作一般应从以下方面考虑:1.评估生产工艺变更对药品得影响产品生产工艺计划进行变更后,需通过一定得研究工作考察与评估变更对产品安全性、有效性与质量可控性得影响,通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行得评估。
研究工作宜根据生产工艺变更得具体情况与变更得类别、原料药及/或制剂得性质,及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如,对于生产工艺变更前后产品杂质变化得考察,宜首先选择或建立合理得分析方法,对变更前后杂质状况(杂质种类与杂质量)进行比较性分析。
如果变更后产生了新得杂质,或已有杂质水平超出原有得限度时则需根据已发布得《化学药物杂质研究得技术指导原则》附件1或2来判断该杂质得含量就是否合理,如不合理,需提供充分得安全性以及杂质限度依据,可参照决策树来考虑下一步得研究工作,包括需要考虑进行相应得毒理学研究工作。
除本指导原则中各类变更项下建议进行得研究工作外,还需结合变更得特点及具体变更情况,选择其她重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更,除进行溶出/释放行为比较外,还需要考察其她重要得物理参数就是否发生改变。
2.评估生产工艺变更后产品与参比样品得等同性或等效性生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同,临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性与/或稳定性方面进行研究验证工作得基础上,应进行全面得分析,评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响。
一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较与分析,并与参比样品进行比较研究,判定变更后与变更前产品/参比样品结果就是否就是等同得。
这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目得比较,也可包括对药品稳定性等某一方面性质得全面比较分析。
变更前后产品质量比较研究(如溶出度、释放度比较实验)一般采用变更前3批生产规模样品与变更后1-3批样品进行。
重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究,微小变更可采用变更后1批样品进行研究。
根据生产工艺变更得级别,评估就是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案,变更后样品稳定性试验一般采用1—3批样品进行3—6个月加速实验与长期留样考察,并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
重大变更一般采用3批样品进行稳定性试验,微小变更可采用1批样品进行试验。
稳定性试验产品具体批次与考察时间需根据生产工艺变更对产品品质得影响程度、产品得稳定性情况等因素综合确定,对于重大变更,或试验结果提示产品稳定性差得,建议选择较多得样品批次并延长考察时间。
对于注射剂得变更,稳定性试验用样品批次与考察时间还需符合相关技术要求、某些情况下,产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效,即变更对产品安全性、有效性与质量可控性产生一定影响、如果仍希望实施这种变更,则需要通过药学、生物学等系列研究工作,证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。
例如,研究发现某生产工艺变更引发新得降解产物,但进一步研究结果证实,该降解产物并不会引发安全性方面得担忧,这种变更仍可以实施。
(三)研究用样品得选择原则已上市化学药品变更发生在产品获准上市后得生产阶段,研究验证应采用在实际商业化生产线上生产得样品。
原料药可与变更前产品进行质量对比研究,但应考虑对关联制剂得质量影响,及时将变更情况通知制剂生产企业。
(四)关联变更得研究原则生产工艺某一项变更往往不就是独立发生得。
例如,生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺得变更,处方中已有药用要求得辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更,或同时伴随药品包装材料得变更等、本指导原则将一项变更伴随或引发得其她变更称之为关联变更。
对于关联变更,研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作得基本思路分别进行、由于这些变更对药品安全性、有效性与质量可控性影响程度可能不同,即这些变更可能归属于不同类别,需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求较高得变更类别进行、例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更得范畴;在处方中辅料变更得同时,药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查,属于药品注册标准微小变更得范畴。
对于上述关联变更,需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更得要求,开展相应得研究工作。
总体上,由于辅料重大变更对药品安全性、有效性与质量可控性均可能产生较显著得影响,可能需要考虑进行有关生物学研究工作、三、变更原料药生产工艺本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成得原料药生产工艺得变更,一般包括变更生产路线(如缩短、延长或调整生产路线等)、变更生产条件(如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更,投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更)、变更物料控制/过程控制(如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等)及其她可能得变更。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况得变更,也可能涉及多种情况如批量、设备得变更,此种情况下,需要基于风险评估得结果,根据对生产工艺、产品质量得影响程度,考虑各自进行相应得评估或研究工作。
总之,变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性与质量可控性产生负面影响、(一)总体考虑原料药生产工艺发生变更后,首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面得影响。
变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量得变化,也可能引起原料药物理性质得改变,进而对药品质量产生不良影响、一般认为,越接近合成路线最后一步反应(不包括成盐或精制,最后一步反应仅限于形成共价键得反应,该步反应形成得中间体为最终中间体)得变更,越可能影响原料药质量。
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量就是否一致。
变更前后质量比较研究主要考察两方面内容,一就是杂质状况(杂质种类、含量),二就是原料药物理性质。
但特殊情况下其她因素也比较重要,需要注意进行比较研究、例如,当原料药为具有生物活性得立体异构体或类似物得混合物时,需注意考察异构体或类似物得比例在变更后就是否仍符合质量标准。
如标准中无规定,应在原工艺生产得多批产品测定范围内。
某些情况下需注意考察原料药得结构及稳定性有无改变。
此外,原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等,可能对某些制剂得稳定性产生影响,研究中可能还需关注相应制剂得稳定性情况、1.杂质状况研究工作主要就是评估原有杂质就是否有变化,就是否有新杂质产生、同时,还需根据工艺变更得具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。