已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)2017年

已上市中药生产工艺变更研究

技术指导原则

（征求意见稿）

2017年3月

目录

一、概述 (3)

二、已上市中药生产工艺变更研究工作的基本原则 (3)

（一）“必要、科学、合理”原则 (3)

（二）“安全、有效性、质量可控”原则 (4)

（三）研究用样品的选择原则 (5)

（四）关联变更的研究原则 (5)

（五）含毒性药材制剂的要求 (5)

三、中药生产工艺变更分类 (6)

（一）总体考虑 (6)

（二）药材前处理工艺变更分类 (7)

（三）提取纯化工艺变更分类 (8)

（四）成型工艺变更分类 (10)

四、生产工艺变更研究及申报资料要求 (12)

（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求 (12)

（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求 (15)

（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求 (16)

参考文献....................................................... . (16)

一、概述

本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的生产工艺变更研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。

已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。

根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。

申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本

要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。

由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。

二、已上市中药工艺变更研究的基本原则

已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：

（一）“必要、科学、合理”原则

已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。药品生产企业应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。药品生产企业应重视设计的科学性，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。药品注册阶段以及实际生产过程中的研究工作越系统、深入，积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

生产工艺与生产设备密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求。应树立生产设备是为药品质量服务的理念。充分考虑为适应生产设备而变更生产工艺的必要性及合理性。

（二）“安全、有效、质量可控”原则

中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺某一方面的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。产品生产工艺发生变更后，药品生产企业需对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。研究工作应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

对于成分复杂的中药制剂而言，工艺变更对药品质量的影响往往难以客观评估。保持生产工艺与确证性临床试验用样品的生产工艺一致，是保证上市药品的药用物质与临床试验用样品一致，进而保证药品安全、有效的重要方法。工艺变更程度越大，上市药品的药用物质或其吸收利用与临床试验用样品的差异可能越大，上市药品的安全性、有效性可能受到的影响越大。

如果质量标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。中药生产工艺变更研究可以根据产品特点采用合适的

质控方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查等，进行样品质量的对比研究，以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。

对已上市中药的生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。

（三）研究用样品的选择原则

已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用中试以上规模样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

（四）关联变更的研究原则

生产工艺与生产设备、药用辅料等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的。例如，制粒方式的变更可能同时伴随或引发药液浓缩工艺的变更，甚至还可能伴随辅料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。

当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。