肥胖型高血压

肥胖型高血压发病机制及治疗方法

Nat Rev Endocrinol 综述

由于导致心血管和肾脏疾病，肥胖合并高血压与发病率和死亡率升高有关。联系肥胖与高血压潜在的作用机制包括：饮食、代谢、内皮和血管功能障碍、神经内分泌失调、钠潴留、肾小球高滤过、蛋白尿、适应不良免疫和炎症反应。内脏脂肪组织也变得对胰岛素和瘦素抵抗，它是信号分子和激素（如乙二腈、瘦素、抵抗素、TNF和IL-6）分泌改变的位点，从而加重肥胖相关的心血管疾病。

越来越多的证据也表明，肠道微生物在调节这些机制的过程中也具有重要作用。尿酸和肠促胰岛素或二肽基肽酶4活性改变进一步促进肥胖患者高血压的发展。肥胖相关性高血压的病理生理机制与绝经前肥胖和患有2型糖尿病的妇女尤为相关，这类患者处于高危动脉硬化和内皮功能障碍中。这篇综述主要讨论肥胖与高血压的关系，重点强调潜在的作用机制和可用于临床的治疗靶点。

要点：

∙肥胖患者高血压发病率极高，受累患者心血管（CVD）和慢性肾疾病患病率和死亡率升高∙脂联素改变、胰岛素抵抗、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、阻塞性睡眠呼吸暂停、肾异常变化、适应不良免疫反应以及肠道微生物改变是联系高血压与肥胖的关键因素

∙高果糖饮食导致的高尿酸血症是一个新出现的饮食诱导的肥胖相关高血压发生的关键因素∙二肽基肽酶4-肠促胰岛素系统失调促进适应不良免疫反应和相关的肥胖型高血压的发生∙雌激素介导的CVD保护作用在肥胖患者中被抵消，因而强调绝经前肥胖妇女的CVD风险比年龄匹配的肥胖男性高

∙盐皮质激素受体拮抗剂和肾脏去神经辅助疗法是一种新兴的肥胖型高血压治疗措施

肥胖与高血压

从正常血压进展为高血压表型是基因、环境、行为和饮食因素共同作用的结果（图1）。肥胖合并高血压会产生两个重要的后果。首先，这种并发症在肥胖和高血压人群中是隐匿性的，这类人群有较高的CVD患病率和死亡率，包括冠心病、充血性心力衰竭、心源性猝死、慢性肾疾病（CKD）、肾终末期疾病和中风。

其次，肥胖增加难治性动脉高压风险，因此需要多种药物和治疗设备，如肾交感神经切除术。相反，在人体研究中，未来高血压患者体重增加幅度比正常血压人群高，表明高血压本身促进肥胖风险升高，暗示肥胖与高血压有着更深的联系。

图1. 通过饮食、遗传、表观遗传和环境的相互作用，肥胖促进高血压的发生。

由于雌激素的心血管保护作用，与年龄匹配的男性比较，妇女绝经前能够避免CVD的发生（包括高血压）。但是，在肥胖或2型糖尿病（T2DM）存在的情况下，这种保护作用消失。人口研究显示，绝经前肥胖妇女发生高血压的风险（43-56%）比年龄匹配的肥胖男性大大升高（20-27%）。

肥胖妇女体重减轻5-10kg，发生高血压的风险明显降低25%。而且，母亲和父亲肥胖似乎也增加子女青年时期发生肥胖和高血压的风险。考虑到不同性别间心血管生理上的差异，相对于男性，妇女可能需要性别特异性及更为激进的疗法和生活方式干预治疗肥胖及其心血管并发症。

饮食因素

果糖、脂肪和钠

当前，全球肥胖的流行主要归因于过度食用高能量食物，如高糖、高脂和高钠食物，以及日益增加的久坐生活方式。1967年美国引入高果糖玉米糖浆（HFCS），1970年到1990年，它的消耗量较其它碳水化合物显著增加，与肥胖、CRS和糖尿病有关。HFCS比其它糖类更易转化为脂肪，增加循环中甘油三酯、胰岛素、血糖和LDL胆固醇，以及增加那些具有升高代谢综合症和CVD进展风险的因子。

HFCS消耗量增加也与尿酸合成（糖类特有的一个物质）升高有关，现有的证据支持尿酸在高血压和CVD发生中的作用。但是，关于果糖和尿酸能够诱发高血压的假设仍有争议。例如，在啮齿类动物

研究中，出现了相互矛盾的结果，有的研究表明摄入果糖对血压没有影响，而有的研究则表明能够升高血压。

如果果糖能够溶解于水中（像加糖饮料一样）或添加到高脂或高盐饮食中被完全吸收，这种差异可归因于测量血压的方法不同。由于研究设计、治疗周期、营养成分不同或添加到饮食中的果糖形式（果糖、HFCS、蔗糖或天然水果）这些差异，临床研究结果同样也有争议。而对于减少钠盐摄入能够降低高血压这一假设，研究人员呈现出了一致的证据。

但是，给予含果糖的高脂饮食可导致高血压，然而从饮食中撤出果糖后，血压仍持续升高。同样，连续给予小鼠高果糖和高脂饲养6个月也发生高血压。这些结果表明，果糖与盐或高脂有协同作用。因此，要明确HFCS在肥胖型高血压发病中的作用，仍需要设计良好的前瞻性研究。

心脏保护营养素

在过去50年间，美国不良的饮食改变进一步被ω-6和ω-3脂肪酸摄入失衡加重。ω-3脂肪酸必须从饮食中获得。人类饮食的变化含有等量ω-6和ω-3脂肪酸。但是，在过去50年，由于植物油（豆油和玉米油）和谷类饲养的动物肉类消耗量升高（这些食物富含ω-6而不含ω-3脂肪酸），美国人的饮食中缺乏ω-3脂肪酸。

由于冷水性海洋鱼类含有较高的ω-3脂肪酸和ω-6/ω-3脂肪酸比例平衡，引起了营养学家更多的关注。在meta分析中，鱼油补充剂降低高血压患者血压。但是，关于鱼油能够预防CVD的报告没有确定的结论。

联合饮食，特别是饮食疗法阻止高血压（DASH）的饮食，富含来自水果、蔬菜的营养素，并且含有中等水平的钠、ω-6和ω-3脂肪酸，它的出现作为平衡策略治疗高血压的一部分。诸如DASH饮食一样的疗法还包括绿叶蔬菜（如卷心菜、菠菜和莴苣）和块根类蔬菜（胡萝卜和甜菜根），它们都富含无机硝酸盐。

甜菜根汁也含有较高的无机硝酸盐，也能降低血压。这些食物中的硝酸盐可能能够促进升高的一氧化氮（NO）生物利用度，对血管如血管舒张有多方面的有益作用。

肠道微生物、肥胖和高血压

新出现的证据表明，与遗传和饮食因素有关的肠道微生物改变可引起代谢性疾病，导致肥胖、胰岛素抵抗、T2DM和高血压。在ob/ob和db/db小鼠中，盲肠中拟杆菌门细菌（所谓的“好细菌”）数量减少,同时伴有厚壁菌门细菌（所谓的“坏细菌”）数量相应升高。细菌脂多糖具有调节脂肪组织中激素（apelin）的作用，改变血糖稳态和炎症。

高脂喂养的小鼠厚壁菌门细菌数量逐渐升高表明，饮食质量能够调节肠道微生物。肠道微生物改变导致模式识别受体功能、免疫和炎症反应以及胰岛素敏感性异常。这些研究表明，治疗性处理肠道微生物（例如，粪便移植或口服益生元或益生菌）具有潜在的抑制免疫和炎症反应，改善胰岛素敏感性的作用，这种方法可作为一种治疗人类肥胖和高血压的新型疗法。

肥胖型高血压的发病机制