分子对接与虚拟筛选
Discovery Studio官方教程--使用LibDock进行快速分子对接(虚拟筛选)
Discovery Studio LibDock教程Libdock –最快的分子对接技术介绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。
在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。
基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。
分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。
分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。
LibDock是Discovery Studio中的其中一种对接方法。
该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。
本教程将采用LibDock将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，包括：•准备分子对接体系•执行分子对接计算•分析配体对接结果准备分子对接体系在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1kim_prot.dsv文件。
该蛋白将在一个新的分子窗口中出现，该蛋白已经预处理过，且活性位点也已定义好。
在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere和Show/Hide Sphere。
药物靶点的鉴定及筛选方法
药物靶点的鉴定及筛选方法药物的发现和开发是医学研究的重要领域之一，而药物靶点的鉴定和筛选则是药物发现的关键步骤。
药物靶点可以是蛋白质、核酸或其他生物大分子，在生物学或化学领域中扮演着至关重要的角色。
因此，准确鉴定和筛选药物靶点是研发新药的前提条件之一。
本文将介绍药物靶点的鉴定和筛选方法，以帮助读者更全面地了解药物发现的相关知识。
一、药物靶点的鉴定方法药物靶点的鉴定是确定药物作用的目标分子的过程，通常通过生物学和化学方法来实现。
其中，生物学方法主要包括基于功能、基于结构和基于分子生物学的方法。
1. 基于功能的鉴定方法基于功能的鉴定方法是根据药物在体内所表现出来的特定生物学作用来鉴定对应的分子靶点。
常见的方法包括化合物筛选和功能赋予测定。
化合物筛选是通过大量的药物分子与生物系统相互作用，发现目标分子与药物之间的关联关系。
功能赋予测定则是将不同的分子分别注入细胞或动物，观察其对生理变化的影响，以确定作用的目标分子。
2. 基于结构的鉴定方法基于结构的鉴定方法是通过药物分子与分子靶点的化学反应来鉴定分子靶点。
这种方法的原理是药物与其它大分子结合后，对药物原子与另一种或多种大分子的反应的分析，识别目标分子。
基于结构的鉴定方法包括亲和层析法、电泳光谱法、分光光度法等。
3. 基于分子生物学的鉴定方法基于分子生物学的鉴定方法是通过对药物-分子靶点相互作用进行生物分子学分析，确定其表达、鉴定和分子修饰等方面的信息。
主要包括克隆分子靶点、RNA干扰、基因编辑和蛋白质芯片等。
二、药物靶点的筛选方法药物靶点的筛选是指根据已鉴定的药物靶点，对大量化合物进行筛选，以获得具有高效性和高选择性的药物分子。
常用的筛选方法包括化合物库筛选、虚拟筛选和高通量筛选。
1. 化合物库筛选化合物库筛选是指在已知的化合物库中寻找具有特定作用的药物分子。
这种方法需要建立化学库，利用计算机对库中大量的化合物进行遍历，预测其在体内药物靶点的作用。
化合物库的建立包括天然化合物库、人工合成化合物库和小分子化合物库等。
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究1.引言在药物研发领域，虚拟筛选和分子对接技术已经成为一种重要的辅助手段。
通过利用计算机模拟和分析方法，可以加速药物发现过程，提高研发效率。
2.虚拟筛选虚拟筛选是指利用计算机模拟方法从大量的化合物库中预测和筛选出具有潜在生物活性的化合物。
相比于传统的实验筛选方法，虚拟筛选具有速度快、成本低和效率高的优势。
2.1 分子描述符虚拟筛选的第一步是根据分子描述符对化合物进行表示和计算。
分子描述符是用于描述化合物结构、性质和活性特征的数学指标。
常用的分子描述符包括物理性质描述符（如分子量、极性等）、拓扑性质描述符（如拓扑电荷指数、Wiener指数等）和药物性质描述符（如脂溶性、水溶性等）。
2.2 虚拟筛选方法虚拟筛选方法主要包括基于结构相似性的筛选和基于机器学习的筛选。
基于结构相似性的筛选方法通过比较化合物的结构，寻找与已知活性分子相似的候选化合物。
而基于机器学习的筛选方法则是通过构建模型，根据已知结构-活性关系来预测未知化合物的活性。
3.分子对接分子对接是指将小分子与受体分子进行模拟结合，研究二者之间的相互作用及结合方式。
分子对接主要用于研究药物分子与受体之间的结合机制，为药物设计提供重要的结构信息。
3.1 受体准备在分子对接之前，首先需要准备受体的结构信息。
通常采用X射线晶体学、核磁共振等技术获得受体的结构，并通过计算方法进行结构修复和优化。
3.2 小分子库筛选与虚拟筛选类似，分子对接也需要从大量的小分子库中选择潜在的候选分子。
常用的选择方法包括随机选择、结构筛选和虚拟筛选。
3.3 分子对接算法分子对接算法主要包括基于电荷和能量的力场方法和基于搜索算法的蒙特卡洛模拟和分子动力学模拟。
力场方法通过计算分子之间的电荷和能量来预测其结合能及位置。
而搜索算法则是通过多次迭代来探索最优的结合构型。
4.应用与挑战虚拟筛选和分子对接技术在药物研发中已经取得了一定的成果。
它们可以用于新药分子的筛选、药物修饰和功能分析等方面。
分子对接小分子预处理
分子对接小分子预处理分子对接是一种在计算机上模拟分子相互作用的方法，可以用来预测分子之间的相互作用及其影响。
在药物设计中，分子对接被广泛应用于小分子药物与蛋白质靶点之间的相互作用研究。
然而，在进行分子对接之前，需要对小分子进行一系列预处理操作，以确保对接结果的准确性和可靠性。
对小分子进行结构优化是预处理的第一步。
结构优化是通过计算机模拟方法对小分子进行能量最小化，以获得最稳定的结构。
这一步骤可以通过分子力场方法或量子力场方法来实现。
分子力场方法基于经验力场参数，可以快速得到结果，而量子力场方法则更加准确，但计算耗时较长。
接下来，对小分子进行构象采样是预处理的第二步。
构象采样是指对小分子的不同构象进行搜索和生成，以覆盖可能的结构空间。
这一步骤可以通过分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟等方法来实现。
分子动力学模拟可以模拟小分子在一定温度下的运动轨迹，蒙特卡洛模拟则可以通过随机采样的方式搜索构象空间。
然后，对小分子进行药物性质预测是预处理的第三步。
药物性质预测可以通过计算分子的物化性质来实现，如溶解度、药代动力学参数等。
这一步骤可以通过计算化学方法、机器学习方法等来实现。
计算化学方法基于物理化学原理，可以准确地计算分子的性质，机器学习方法则通过训练模型来预测分子的性质。
对小分子进行目标蛋白质的筛选是预处理的最后一步。
目标蛋白质的筛选可以通过计算分子与蛋白质之间的亲和力来实现。
这一步骤可以通过分子对接方法、虚拟筛选方法等来实现。
分子对接方法可以模拟小分子与蛋白质之间的相互作用，虚拟筛选方法则可以通过对大量化合物进行快速筛选，找到与目标蛋白质结合能力较强的化合物。
分子对接小分子预处理是药物设计中的重要环节。
通过结构优化、构象采样、药物性质预测和目标蛋白质筛选等步骤，可以对小分子进行全面的预处理，为后续的分子对接研究提供准确可靠的输入。
这些预处理方法的选择和参数设置将直接影响最终的对接结果，因此在进行预处理时需要谨慎选择方法并进行合理的参数调整。
软药设计名词解释
软药设计名词解释
2. 分子对接（Molecular Docking）：通过计算方法模拟药物分子与靶标分子之间的结 合方式和亲和力，以预测药物分子与靶标之间的相互作用。分子对接可以用于评估Байду номын сангаас物分子 的结合位点、结合模式和亲和力。
3. 三维定量构效关系（3D-QSAR）：通过计算化学描述符和分子结构来建立药物分子的 定量构效关系模型。3D-QSAR可以帮助预测和优化药物分子的活性和选择性。
软药设计名词解释
软药设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种利用计算机辅助方法来设 计和优化药物分子的过程。在软药设计中，许多计算工具和方法被用于加速药物发现和开发 的过程，以提高药物的研发效率和成功率。
以下是一些与软药设计相关的常见名词解释：
1. 药物虚拟筛选（Virtual Screening）：使用计算方法对大量化合物进行预测和评估， 以筛选出具有潜在药物活性的化合物。虚拟筛选可以帮助研究人员在实验室合成和测试之前 ，快速确定候选化合物。
这些名词和方法在软药设计中扮演重要角色，通过计算机辅助方法，可以加速药物研发过 程，提高药物的研发效率和成功率。
4. 药物动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation）：使用分子动力学模拟方法来 模拟药物分子和靶标分子在时间尺度上的相互作用和运动。药物动力学模拟可以提供关于药 物分子和靶标分子之间的动态信息，有助于理解药物的作用机制和优化药物分子的设计。
软药设计名词解释
5. 机器学习（Machine Learning）：利用计算机算法和模型来训练和预测药物分子的性 质和活性。机器学习方法可以用于分析大规模的化学和生物数据，以辅助药物设计和优化。
2021年中国研究生数学建模竞赛d题 抗乳腺癌候选药物的优化建模
2021年中国研究生数学建模竞赛d题抗乳腺癌候选药物的
优化建模
抗乳腺癌候选药物的优化建模是一个复杂而关键的研究领域。
下面是一些可能用于优化候选药物的建模方法：
1. 分子对接与虚拟筛选：使用计算机模拟技术，预测候选药物与乳腺癌相关靶点之间的结合模式和亲和力。
这有助于筛选出具有潜在抗乳腺癌活性的化合物，并为后续研究提供方向。
2. 三维药物构效关系（3D-QSAR）：通过分析化合物的三维结构与其生物活性之间的关系，建立定量的构效关系模型。
这可以帮助优化候选药物的结构，以提高其针对乳腺癌的活性和选择性。
3. 药物动力学建模：利用数学模型描述候选药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，预测其在人体内的药物浓度和作用时间。
这有助于设计合适的给药方案，提高药物疗效。
4. 系统生物学建模：将乳腺癌视为一个完整的生物系统，建立数学模型描述其中的分子交互作用、信号传导网络和细胞生理过程。
这可以帮助理解乳腺癌发生和发展的机制，并为优化候选药物的设计提供理论依据。
5. 人工智能和机器学习：利用大数据和机器学习算法，分析乳腺癌患者的临床和基因组学数据，寻找与治疗反应和预后相关的生物标志物。
这可以帮助个体化地选择最佳的抗乳腺癌候选药物。
需要注意的是，以上只是一些常见的优化建模方法，实际研究中可能还会结合其他技术和方法来进行更全面、准确的模拟和优化。
新药研发中的药物设计思路与方法
新药研发中的药物设计思路与方法一、前言随着科技的不断发展和进步，人们对于新药研发的需求也越来越迫切。
药物设计是新药研发的重要环节之一，药物设计思路和方法的苛刻要求使药物开发难度也日益增大，然而，这也极大地促进了药物研究人员的创新和进步。
本文将会围绕着药物设计思路和方法进行探讨，为读者带来更好的了解。
二、药物设计的基本思路药物设计是一项富有挑战性的工作，其目的在于通过化学手段来设计和合成具有生物活性的化合物。
在药物设计的过程中，我们需要注意以下几点：1. 确定适宜的靶点药物研发的成功通常需要一个准确的靶点。
关键是通过对病理生理过程的深入了解来识别合适的靶点，这些靶点既可以是生化过程的分子，也可以是生物过程的组织或细胞。
2. 通过计算机筛选化合物与传统的药物研发方法相比，应用计算机技术进行药物设计可以节省时间和成本。
通过选择合适的程序，研究人员可以对潜在的药物分子进行筛选，以确定哪些成分具有对靶点的亲和力。
3. 设计具有生物活性的化合物基于对靶点的深入了解和分析，研究人员可以设计化合物，以实现理想的生物活性表现。
为了实现这个目标，一些常用的方法包括：模拟转化和结构优化，以更好地适应靶点和生物体的化学环境。
三、药物设计的方法药物设计的方法可以分为两大类：定量构效关系(QSAR)和基于分子对接的虚拟筛选(VS)。
1. 定量构效关系(QSAR)定量构效关系是指通过对一系列相关化合物的化学属性和生物活性数据进行统计分析，找到药物结构与其生物效应之间的关系，建立数学模型，并利用此模型预测未知化合物的生物活性。
常见的构效关系包括定量构效关系(QSAR)、定量结构-活性关系(QSAR)和定量构效拓扑关系(QSPR)。
2. 基于分子对接的虚拟筛选(VS)基于分子对接的虚拟筛选是目前药物研究中最常见的方法之一。
分子对接模拟可以通过对两个分子的互相作用进行计算，预测某种药物分子可能与相应生物靶点的相互作用。
确定的结合模式可以用于稳定化分子-靶点相互作用，从而预测分子的生物活性。
虚拟筛选技术与应用
最后,通过网站view job界面可以将TACC处理的完整的工程文件下载到 本地存储
筛选出来的小分子化合物从已有的化学制品公司购得,通过NS2B-NS3 蛋白酶的稳态动力学分析来验证小分子对DENV蛋白酶的抑制活性.
这种新型的被验证了的先导物不含有毒性、致癌性、突变风险等化学 特性以及药效基团,因此非常具有潜力的.
TACC建立的药物研发网站的基本工作结构流程 Virtual Screening Drug Discovery Web Portal〔
TACC建立的的药物研发网站的基本工作结构流程示意图
输入所需参数的用户界面截屏图
l 筛选出小分子 ZINC04321905
l ZINC04321905与DENV NS2B-NS3pro的作用：红色 代表疏水键,蓝色代表氢键
l 八个疏水键,三个氢键
ZINC04321905与DENV NS2B-NS3pro的相互作用
1.2 虚拟筛选技术的定义
虚拟筛选〔virtual screening, VS>是计算机辅助药物设计方法的延 伸和推广,针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关 系<QSAR>模型,从现有小分子数据库中,搜寻与靶标生物大分子结合 或符合QSAR 模型的化合物,进行实验筛选研究.
定量构效关系是一种借助分子的理化性质参数或结构参数,以数学和统 计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在 生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法.
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• clinical trials
现状
• 超过90% 的药物 不能通过临床实验 而被枪毙
• 平均一款全新药物 的研发耗资超过数 亿美元，耗时10年
结构生物信息学对药物开发的影响
• Speeds up key steps in DD process by combining aspects of bioinformatics, structural biology, and structure-based drug design
Structure-based Drug Design
Structural Biology
Bioinformatics
虚拟筛选
首先要建立大量化合物（例如几十 至上百万个化合物）的三维结构数 据库，然后将库中的分子逐一与靶 标分子进行“对接”（docking）， 通过不断优化小分子化合物的位置 （取向）以及分子内部柔性键的二 面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用及结合能。在库中所 有分子均完成了对接计算之后，即 可从中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
分子对接与虚拟筛选
Cao Yang
2015.5.25
Molecular Docking
分子对接的概念
预测受体和配体分子形成的复合物结构
分子对接分为两类
蛋白－蛋白分子对接 蛋白－小分子的对接
3
分子对接的原理
理论基础： “锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则： 互补性：决定识别过程的选择性 预组织性：决定识别过程的结合能力
14
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
15
传统的药物开发方法
• 经验的有效天然产物
↓
• 分离活性物质
• 合成化合物
•↓
Aspirin
布洛芬是是公认的儿 童首选抗炎药。
• 化合物的修饰
• (更有效,降低副作用)
药物设计与发现
• drug targets (usually proteins) • binding of ligands
• manipulate structure to increase potency
i.e. decrease Ki to low nM affinity ↓
• optimization of lead molecule into candidate drug
fulfillment of required pharmacological properties: potency, absorption, bioavailability, metabolism, safety
Oh boy! What a perfect match
虚拟筛选
包括4个步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛 选和命中化合物的后处理。
第一步，受体模型的建立：
1）大分子结构获取
蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋 白靶标的结构可以从PDB库中直接下载使用
也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同 源模建而得
分子对接计算的注意点
小分子问题
起始构象对对接结果有一定影响 对分子进行加电荷和加氢处理
蛋白质问题
如何选择合理的蛋白质活性位点
对接问题
搜索结合模式的正确性、对接的效率、评分的正确性 采用多个软件进行评价，减少结合模式搜索误差 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
虚拟筛选
2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分 子对接至关重要
选择口袋有两种方式： 一种是直接从配体－受体复合物结构中抽出；
如果没有复合物结构，则需要根据生物功能如结合、 突变等实验信息来手动选择结合部位
虚拟筛选
第二步，建立小分子数据库
•
↓
•
“rational” drug design
• (benefits = saved time and $$$)
现代的药物开发方法
• 区别在哪里？ • 药物开发从疾病入手 (而不是已有的治疗方法) • 应用疾病模型去寻找可能的药物靶点
现代的药物开发方法
Disease → genetic/biological target ↓
搜索算法：如何找到最佳的结合位置
遗传算法 模拟退火
能量函数：如何评估结合强度
基于分子力场的方法 基于经验的方法 基于知识统计的打分函数
6
7
8
9
分子对接的分类
刚性对接：研究体系的构象不发生变化。 柔性对接：研究体系的构象是可以自由变
化的。
10
分子对接的算法举例
High throughput screen (HTS)
- 发现 “hits” (compounds with binding in low nM to
low μM range)
↓
Discovery of a “lead” molecule
- 先导化合物（亲和力高，有修改潜力）
现代的药物开发方法
↓
速度 快 快 一般 快 一般 快 快 快
12
Autodock Vina
/ /tutorial.html :8002/webvs/webvina5.php
4
分子对接的基本原理
配体与受体的结合强度取决于结合的自由能变化 ∆G结合 = ∆H结合 - T∆S结合 = -RT ln Ki
许多分子对接法忽略了熵效应，而在焓效应也只考 虑配体与受体的相互作用能，即：
Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
5
分子对接的原理
受体的活性位点
配体
代表基团的空间匹配
11
代表性对接软件法
LigandFit
蒙特卡罗模拟
Glide
系统搜索
Gold
遗传算法
AutoDock
遗传算法
Dock
片段生长法
ICM-Dock
随机全局优化
Fred (openeye) 系统搜索
结合评价方法 半经验自由能 半经验自由能 半经验自由能 半经验自由能 半经验自由能 分子力场 半经验自由能 半经验自由能