药物虚拟筛选-分子对接
分子对接与虚拟筛选
• clinical trials
现状
• 超过90% 的药物 不能通过临床实验 而被枪毙
• 平均一款全新药物 的研发耗资超过数 亿美元，耗时10年
结构生物信息学对药物开发的影响
• Speeds up key steps in DD process by combining aspects of bioinformatics, structural biology, and structure-based drug design
Structure-based Drug Design
Structural Biology
Bioinformatics
虚拟筛选
首先要建立大量化合物（例如几十 至上百万个化合物）的三维结构数 据库，然后将库中的分子逐一与靶 标分子进行“对接”（docking）， 通过不断优化小分子化合物的位置 （取向）以及分子内部柔性键的二 面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用及结合能。在库中所 有分子均完成了对接计算之后，即 可从中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
分子对接与虚拟筛选
Cao Yang
2015.5.25
Molecular Docking
分子对接的概念
预测受体和配体分子形成的复合物结构
分子对接分为两类
蛋白－蛋白分子对接 蛋白－小分子的对接
3
分子对接的原理
理论基础： “锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则： 互补性：决定识别过程的选择性 预组织性：决定识别过程的结合能力
14
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
分子对接与虚拟筛选
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
15
传统的药物开发方法
• 经验的有效天然产物
↓
• 分离活性物质
• 合成化合物
•↓
Aspirin
布洛芬是是公认的儿 童首选抗炎药。
• 化合物的修饰
• (更有效,降低副作用)
药物设计与发现
• drug targets (usually proteins) • binding of ligands
• manipulate structure to increase potency
i.e. decrease Ki to low nM affinity ↓
• optimization of lead molecule into candidate drug
fulfillment of required pharmacological properties: potency, absorption, bioavailability, metabolism, safety
搜索算法：如何找到最佳的结合位置
遗传算法 模拟退火
能量函数：如何评估结合强度
基于分子力场的方法 基于经验的方法 基于知识统计的打分函数
6
7
8
9
分子对接的分类
刚性对接：研究体系的构象不发生变化。 柔性对接：研究体系的构象是可以自由变
化的。
10
分子对接的算法举例
Structure-based Drug Design
Structural Biology
Bioinformatics
虚拟筛选
首先要建立大量化合物（例如几十 至上百万个化合物）的三维结构数 据库，然后将库中的分子逐一与靶 标分子进行“对接”（docking）， 通过不断优化小分子化合物的位置 （取向）以及分子内部柔性键的二 面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用及结合能。在库中所 有分子均完成了对接计算之后，即 可从中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
Discovery Studio官方教程--使用LibDock进行快速分子对接(虚拟筛选)
Discovery Studio LibDock教程Libdock –最快的分子对接技术介绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。
在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。
基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。
分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。
分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。
LibDock是Discovery Studio中的其中一种对接方法。
该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。
本教程将采用LibDock将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，包括：•准备分子对接体系•执行分子对接计算•分析配体对接结果准备分子对接体系在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1kim_prot.dsv文件。
该蛋白将在一个新的分子窗口中出现，该蛋白已经预处理过，且活性位点也已定义好。
在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere和Show/Hide Sphere。
新药开发中的虚拟筛选技术研究
新药开发中的虚拟筛选技术研究近年来，虚拟筛选技术在新药开发领域中得到了广泛应用，其在药物研发过程中的重要作用越发凸显。
本文旨在探讨新药开发中的虚拟筛选技术的研究现状及其应用前景。
一、虚拟筛选技术简介虚拟筛选技术是一种利用计算机模拟方法，通过对化合物或药物的结构进行预测和筛选，从大量的候选化合物中精选出潜在的药物分子。
相较于传统实验筛选，虚拟筛选技术具备成本低、高效快速等优势，成为新药研发领域的重要手段。
二、虚拟筛选技术的研究方法1. 分子对接法分子对接是基于分子的理论模型，通过模拟受体和配体之间的结合作用，预测药物相互作用的强弱和结合方式。
分子对接方法可分为结构基础和评分函数两个层面。
2. 三维定量构效关系（3D-QSAR）3D-QSAR是一种基于药物分子结构与活性之间的关系进行定量分析的方法。
它通过构建药物分子的三维结构，计算分子间的相互作用能，进而预测药物的活性和选择性。
3. 虚拟筛选库的建立建立虚拟筛选库是进行虚拟筛选的前提。
在建立虚拟筛选库时，需要收集和整理大量的药物分子信息，并对其进行分子描述符计算和数据库构建。
通过建立具有多样性和可筛选性的虚拟筛选库，可以提高虚拟筛选的效率和准确性。
三、虚拟筛选技术的应用前景1. 提高新药研发效率虚拟筛选技术在药物研发过程中能够快速筛选出具备潜在活性的化合物，有助于加速新药研发的速度。
它可以避免大量实验的重复性工作，降低研发成本。
2. 发现多靶点药物虚拟筛选技术能够对多个靶点进行筛选，并找到能够同时与多个靶点相互作用的化合物。
这对于疾病的综合治疗具有重要意义，有望开发出更加高效和低毒的多靶点药物。
3. 预测药物代谢与毒性虚拟筛选技术在筛选过程中可以通过模拟药物与生物体内的代谢酶的相互作用，预测药物代谢途径和毒性。
这能够帮助研究人员及早发现潜在的药物代谢问题和毒性反应，并进行相应的调整和优化。
四、存在的挑战和改进措施虚拟筛选技术的应用仍然面临一些挑战，如模型的准确性、计算的复杂性和虚拟筛选库的建设。
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究1.引言在药物研发领域，虚拟筛选和分子对接技术已经成为一种重要的辅助手段。
通过利用计算机模拟和分析方法，可以加速药物发现过程，提高研发效率。
2.虚拟筛选虚拟筛选是指利用计算机模拟方法从大量的化合物库中预测和筛选出具有潜在生物活性的化合物。
相比于传统的实验筛选方法，虚拟筛选具有速度快、成本低和效率高的优势。
2.1 分子描述符虚拟筛选的第一步是根据分子描述符对化合物进行表示和计算。
分子描述符是用于描述化合物结构、性质和活性特征的数学指标。
常用的分子描述符包括物理性质描述符（如分子量、极性等）、拓扑性质描述符（如拓扑电荷指数、Wiener指数等）和药物性质描述符（如脂溶性、水溶性等）。
2.2 虚拟筛选方法虚拟筛选方法主要包括基于结构相似性的筛选和基于机器学习的筛选。
基于结构相似性的筛选方法通过比较化合物的结构，寻找与已知活性分子相似的候选化合物。
而基于机器学习的筛选方法则是通过构建模型，根据已知结构-活性关系来预测未知化合物的活性。
3.分子对接分子对接是指将小分子与受体分子进行模拟结合，研究二者之间的相互作用及结合方式。
分子对接主要用于研究药物分子与受体之间的结合机制，为药物设计提供重要的结构信息。
3.1 受体准备在分子对接之前，首先需要准备受体的结构信息。
通常采用X射线晶体学、核磁共振等技术获得受体的结构，并通过计算方法进行结构修复和优化。
3.2 小分子库筛选与虚拟筛选类似，分子对接也需要从大量的小分子库中选择潜在的候选分子。
常用的选择方法包括随机选择、结构筛选和虚拟筛选。
3.3 分子对接算法分子对接算法主要包括基于电荷和能量的力场方法和基于搜索算法的蒙特卡洛模拟和分子动力学模拟。
力场方法通过计算分子之间的电荷和能量来预测其结合能及位置。
而搜索算法则是通过多次迭代来探索最优的结合构型。
4.应用与挑战虚拟筛选和分子对接技术在药物研发中已经取得了一定的成果。
它们可以用于新药分子的筛选、药物修饰和功能分析等方面。
第二节 分子对接与虚拟筛选
一、分子对接
• 分子对接是通过研究小分子配体与受体生物大分 子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 根据配体与受体作用的“锁钥原理”，分子对接 可 以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性 特征互补匹配的小分子化合物。
ห้องสมุดไป่ตู้
刚性对接 是指研究体系的构象的对接过程中不发生变化 半柔性对接 是指对接过程中研究体系中的配体构象允许在一定 范围内变化 柔性对接 是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化
二、计算机虚拟筛选技术
• 小分子三维数据库 1、剑桥结构数据库 是由剑桥大学的剑桥晶体数据中心提供的有关有机 分子晶体结构信息的三维结构数据库系统 2、国家癌症研究所数据库 3、ACD-3D数据库 是MDL数据库的一种，是用户检索化学品供应商和 价格信息的一种有效途径 4、DDR数据库 是MDL数据库库产品中的一种
二维分子数据库
蛋白质结构
二、虚拟筛选的策略
三维结构转化结构 优化 质子化/电荷归属 结构优化
构想产生数据 归属
确定结合位点
分子对接 打分 评价并选择分子 基于分子对接的虚拟筛选流程图 候选分子
三、虚拟筛选的意义及有关应用
意义：是针对每一个特定的靶标结构，可以在很短 时间内获得活性化合物的线索，将研究目标从几百 万个化合物集中到几百个化合物，大大提高了筛选 化合物的速度和效率，缩短新药研究的周期。 应用：制药公司使用了虚拟筛选，改变了传统高通 量筛选的生产模式，从原先的“体外筛选→体内筛 选”花费时间长，价格昂贵，转化为现在利用虚拟 筛选的生产模式，“虚拟筛选→体外筛选→体内筛 选→体化筛选”高效、快速、经济，应用与功能基 因组和化学生物学研究。
药物虚拟筛选的原理和过程
药物虚拟筛选的原理和过程《药物虚拟筛选的原理和过程》药物虚拟筛选（virtual screening）是一种利用计算机和相关软件技术进行药物发现和设计的方法。
它通过模拟和预测化合物与靶点的相互作用，筛选出具有潜在药理活性的化合物。
与传统的高通量筛选方法相比，药物虚拟筛选具有速度快、成本低、样品消耗少等优势，因此在药物研发领域得到了广泛应用。
药物虚拟筛选的过程主要分为三个步骤：准备工作、化合物筛选和模拟评估。
首先，准备工作包括确定研究的靶点和目标疾病、获得靶点的结构信息。
靶点可以是蛋白质、酶或细胞通道等。
通过蛋白质晶体结构解析、X射线晶体学或核磁共振等技术可以获得靶点的结构。
同时，还需要确定化合物库，即待筛选的潜在药物分子库。
其次，化合物筛选是药物虚拟筛选的核心步骤。
根据靶点的结构，使用分子对接和筛选软件对化合物库进行分析，筛选出与靶点相互作用较好的化合物。
分子对接是通过计算预测化合物和靶点之间的相互作用，寻找最佳的结合位点和结合方式。
筛选软件通常会根据一些有关药物性质和结构的指标（如分子量、溶解度、生物活性等）进行初步的筛选。
通过这些步骤，可以得到一批候选化合物。
最后，候选化合物需要经过模拟评估来进行进一步的筛选。
这些评估包括药理性质评估、毒理学评估和药代动力学评估等。
药理性质评估主要考察候选化合物与靶点的结合亲和力、选择性等。
毒理学评估则是评估候选化合物对生物系统的毒副作用，包括细胞毒性和非特异性细胞毒性等。
药代动力学评估主要研究候选化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性。
综上所述，药物虚拟筛选利用计算机和相关软件技术，在体外模拟和预测化合物与靶点的相互作用，进行高效、快速的药物发现和设计。
它通过准备工作、化合物筛选和模拟评估三个步骤，为药物研发提供了新的思路和方法。
软药设计名词解释
软药设计名词解释
2. 分子对接（Molecular Docking）：通过计算方法模拟药物分子与靶标分子之间的结 合方式和亲和力，以预测药物分子与靶标之间的相互作用。分子对接可以用于评估Байду номын сангаас物分子 的结合位点、结合模式和亲和力。
3. 三维定量构效关系（3D-QSAR）：通过计算化学描述符和分子结构来建立药物分子的 定量构效关系模型。3D-QSAR可以帮助预测和优化药物分子的活性和选择性。
软药设计名词解释
软药设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种利用计算机辅助方法来设 计和优化药物分子的过程。在软药设计中，许多计算工具和方法被用于加速药物发现和开发 的过程，以提高药物的研发效率和成功率。
以下是一些与软药设计相关的常见名词解释：
1. 药物虚拟筛选（Virtual Screening）：使用计算方法对大量化合物进行预测和评估， 以筛选出具有潜在药物活性的化合物。虚拟筛选可以帮助研究人员在实验室合成和测试之前 ，快速确定候选化合物。
这些名词和方法在软药设计中扮演重要角色，通过计算机辅助方法，可以加速药物研发过 程，提高药物的研发效率和成功率。
4. 药物动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation）：使用分子动力学模拟方法来 模拟药物分子和靶标分子在时间尺度上的相互作用和运动。药物动力学模拟可以提供关于药 物分子和靶标分子之间的动态信息，有助于理解药物的作用机制和优化药物分子的设计。
软药设计名词解释
5. 机器学习（Machine Learning）：利用计算机算法和模型来训练和预测药物分子的性 质和活性。机器学习方法可以用于分析大规模的化学和生物数据，以辅助药物设计和优化。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1. X-射线晶体结构 2. 搜寻数据库
3. 生物测试: 高选择性, 高活性( Ki = 0.1 nM)
抗SARS冠状病毒药物的设计 ——基于SARS-CoV 3CL蛋白酶的虚拟筛选
严重急性呼吸道综合征
病原体——SARS冠状病毒
SARS-Cov 感染宿主细胞起重要作用的结构蛋白
• E蛋白（small envelope protein，小信封蛋白） • S蛋白（spike glycoprotein，刺突糖蛋白） • M蛋白（membrane protein，膜蛋白） • N蛋白（nucleocapsid protein，核衣壳蛋白） • 多聚酶（polymerase）
键相互作用能。
AUTODOCK 也是常用的分子对接软件包之一，由Scripps 的 Olson 科研小组开发。它采用模拟退火和遗传算法寻找受体和配
体最佳的结合位置，用半经验的结合自由能方法来评价两者之间
的匹配情况。为了加快计算速度，AUTODOCK 采用了格点对接 的方法，格点上保存的是探针原子和受体之间的相互作用能，包
第四节 虚拟筛选
定义
虚拟筛选（virtual screening, VS) 也称计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，在计 算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物 数目，同时提高先导化合物发现效率。
虚拟筛选的意义
筛选的对象
化合物数据库
优势
虚拟的
实际存在的
不消耗样品，降低筛选成本 考虑化合物分子的药动学性质和毒性，增加筛选的内涵
[例] 美普他酚双配体衍生物与AChE的对接研究
阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）与乙酰胆碱 （ACh）水平降低和对乙酰胆碱酯酶AChE诱导的β-淀粉样蛋白
（Aβ）聚集有关
治疗AD 的药靶： 乙酰胆碱酯酶（AChE）和β-淀粉样蛋白 AChE抑制剂：美普他酚（Meptazinol） 研究发现Aβ的聚集与AChE上的外周阴离子位点（PAS）有关
括了范德华相互作用能、静电作用能和氢键相互作用能等。在
AUTODOCK3.0 以前，只能实现单个配体和受体分子之间的对 接，但目前的版本（AUTODOCK4.0）已经能实现对数据库对接
筛选的功能。
• 除此之外，还有一些常用的对接筛选程序，比 如FlexX、GOLD、Affinity 等，它们都各自 开发出一套相应的对接筛选策略、打分函数， 使得对接筛选的应用越来越广泛。
• 类3C蛋白酶（3C like proteinase, 3CL）
3CL蛋白酶作为抗SARS药物筛选靶点的优点
• 在冠状病毒复制过程中起着重要作用 • 有许多已知抑制剂，便于迅速开发 • 较易表达，有利于加紧研究
• 有较高的同源性，可用同源法模建三维结构模型
步骤1. 同源模建
(1) 3CL蛋白酶序列(GenBank)与各类冠状病毒蛋白酶序列（PDB） 作序列分析和同源性分析（BLAST程序）
结果
（1）所建模型与TGEV Mpro 晶体结构基本重叠 （2）3CL蛋白酶的折叠方式与TGEV Mpro相同，结合 口袋的结构以及空间特征几乎一样
3CL蛋白酶结构与Mpro蛋白酶晶 体结构的重叠图
3CL蛋白酶的缎带模型
步骤2. 分析酶-配体作用模型
• 两种蛋白酶的结合部位(Sybyl 6.8 / MOLCAD程序) 中,小分 子C能以同样的方式与两种酶的结合口袋契合
人冠状病毒；鼠科肝炎病毒；猪传染性腹泻病毒；猫传染性腹膜
炎病毒；禽传染性支气管炎病毒；猪冠状病毒；传染性胃肠炎 病毒 (2) 传染性胃肠炎病毒（TGEV）的蛋白酶Mpro与3CL蛋白酶有极高
的同源性，特别在底物结合口袋（活性部位）
(3) 以TGEV Mpro的X-射线晶体结构为模板，模建3CL蛋白酶三维 结构（Sybyl 6.8 / SiteID程序）
Xie Q et al. J. Med. Chem. 2008,51(7):2027
美普他酚双配体类似物的设计
• 在美普他酚分子中通过引入不同长度连接链，希望使另一个配体 能与PAS相互作用
合成n=2-12的多个美普他酚双配体类似物，发现n=9的AChE抑制活性最强 （IC50＝3.9nM）, 比美普他酚高2万倍，同时对AChE诱导的Aβ聚集具有明
算机）ACD数据库、MDDR数据库、SPECS数据库、中国天然产物数据库
（CNPD）和国家药物筛选中心内部样品库——共数十万个化合物 （1） DOCK 4.0作初筛， 选出得分高的前1000个化合物； （2）用Cscore软件和AutoDock 3.0软件作评价，从每个数据库中挑选出 100个得分最高的化合物 结果：共找到300个可能具有抗SARS冠状病毒潜力的候选化合物
(五) 成功实例
人碳酸酐酶与其抑制剂复合物
• 2002 年Grunberg 等采用基于分子对接的 虚拟筛选方法成功地找到了多种人碳酸酐酶 （humancarbonic anhydrase）的抑制剂。 在整个设计过程中，他们采用了多次初筛的 办法将Maybridge 数据库（61 186 个分子） 和LeadQuest 数据库（37 841 个分子）进 行过滤。首先利用Lipinski 的“5 规则”将 数据库缩小为5 904 个；然后利用FlexS 与 已知抑制剂进行相似性筛选，得到了100 个 候选化合物；最后将这100 个分子利用 FlexX 程序进行对接筛选，从中挑选出13 个进行生物活性测试，结果7 个分子的IC50 值达到了微摩尔级别。见图。
确定带电残基的质子化状态
去除不重要的小分子
3、确定靶点的配体结合口袋 靶点分子为复合物
为配体为中心的5-7Å 区域内的氨基酸残基
靶点分子不是复合物
根据同源蛋白或 定点变突的数据确定
实验数据未知
利用软件搜寻
(二) 小分子数据库的预处理
小分子数据库的来源
商用化合物数据库
公司或研究机构自有数据库
设计的虚拟化合物库
常用的数据库有MDL数据库、SPECS数据库和 CNPD（Chinese Natural Product Database）数据库
小分子数据库的预处理 1、3D结构转化 2、电荷分配 3、原子及键的检查
4、结构优化
(三) 分子对接
• 概念： 将配体分子放置到受体 大分子的活性位点中，预测小 分子与受体结合构象及作用能 的过程。是基于受体分子结构
抗艾滋病药物的发现——虚拟筛选
艾滋病病毒, 人类免疫缺陷病毒 human immunodeficiency virus, HIV
1.HIV-1蛋白酶（HIV-PR）, 所催化的水解反应在艾滋病病毒导入人体细胞 过程中起着重要的作用 2.高效的HIV-PR抑制剂为治疗艾滋病的有效药物
3.肽类HIV-PR抑制剂生物性质不稳定，吸收性差，易被代谢分解，因此口服
• 目的：从小分子数据库中发现 合适的化合物作为受体大分子 的配体。从整体上考虑配体与 受体结合的效果。
虚拟筛选的核心。
• 关键环节：配体结合构象的优化
构象优化的算法
系统搜索 片段生长法 构象搜索法 随机搜索 蒙特卡罗法 模拟退火 遗传算法
构象库方法
禁忌搜索法
确定性搜索 分子动力学模拟
(四) 打分函数
基于
结构
虚拟
筛选
一般
流程
图
建立大量化合物的三维结构数据库
将库中的分子逐一与靶标分子进行 “对接”（docking）
优化小分子化合物的取向及构象等 找到小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象 计算其相互作用及结合能 完成所有分子的对接计算 找出与靶标分子结合的最佳分子
对接方法尚需解决的问题
•溶剂化效应 •分子的柔性
• 起源：受体-配体的锁和钥匙模型
配体
受体
复合物
对接—— 受体和配基之间通过能量匹配和空间匹配而 相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作 过程
基于分子对接的筛选方法
基于一个靶点（酶、受体、离子通道、核酸等）的三维结构，常常采用分子对接
的虚拟筛选方法从小分子数据库中找到能与之匹配的候选化合物。所谓分子对接 是基于两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，即在药物 分子和靶酶产生药效的反应过程中，两个分子先充分接近，然后采取合适的取向，
步骤4 药理测试
（1）用病毒3CL蛋白酶分子水平筛选模型筛选候选化合物——发现了7个 具有高活性的化合物 （2）在P3实验室中作SARS病毒感染细胞水平的测试，发现5-HT受体拮 抗剂（ 肉桂硫胺，Cinanserin）有明显的抗SARS病毒感染和保护细 胞的作用 （3）申请专利，以CADD作结构优化
分子对接筛选常用的软件
DOCK 是应用比较广泛的对接软件之一，由Kuntz 等设计开发。它能自动模拟 配体在受体活性位点的作用情况，并记录下最佳的相互作用方式。而且该软件能 对配体的三维数据库进行搜索，因此被广泛用于基于受体结构的对接筛选。 在DOCK 中，活性位点的确定是通过软件包中的sphgen 程序来完成，它通过 在受体表面所有的凹陷区形成负像，并对这些负像进行聚类分析，用户则从中挑 选出所需要的一类作为活性区域的位置。在生成负像的基础上，就可以进行配体 分子和受体活性口袋之间的匹配，配体分子也采用一组球集来表示，并且DOCK 进行对接时，配体可以是刚性的，也可以设定为柔性。 在对接结束后，DOCK 程序则采用自带的打分函数对配体-受体之间的匹配情况 进行评价，其中包括原子接触得分和能量得分。所谓接触原子是指在一定距离之 内的原子（一般定义为4.5 Å ），如果配体和受体之间存在这个距离内的原子， 则认为产生碰撞，作为罚分从总得分中扣除；能量得分主要来自配体和受体间非
虚拟筛选的效率
例：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B （PTP1B）抑制剂的发现 经虚拟筛选，再作生物学测试， 虚拟筛选的命中率比随机的高 通量筛选提高1,700倍