合理药物设计和虚拟筛选
（二）实例
例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷 酸尿嘧啶（代谢拮抗剂）→抗肿瘤药
例2：第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物： Saquinavir（沙奎那韦 ）
HIV-1PR HIV-1PR HIV-1PR 切断Tyr-Pro、 切断Tyr-Pro、 Phe-Pro的酰胺键 Phe-Pro的酰胺键 哺乳类动物 哺乳类动物 多肽内切酶
研究结构
靶点
确定活性部位
靶点与药物复 合物的三维 结构模型
同 源 蛋 白 预 测 计 算 机 模 拟 法
计算机图形学 及理论计算
先导化合物
蛋白数据库
新化合物
活性测定
参考文献
[1]毕开顺.药学导论[M].第3版.北京：人民卫生出 版社，2011. [2]邓世明，刘强新药研究思路与方法[M].北京： 人民卫生出版社，2008. [3]李洪林.虚拟筛选与新药发现[J].生命科学， 2005，,17（2）：125-131. [4]/xiyao/2012/155897.html
谢谢！
伊马替尼
络氨酸激酶
二.虚拟筛选（virtual screening)
（一）定义：基于药物设计理论，借助计算机 技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选 出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价 的一种方法，其目的是从几十乃至上百万个 分子中筛选出新的先导化合物。
（二）虚拟筛选流程
（三）虚拟筛选方式一：分子对接
1.2 合理药物设计和虚拟筛选
主讲人 黄霄
重点：合理药物设计思路；
分子对接。 难点：分子对接的合理药物设计思路。
一.合理药物设计（rational drug design)
（一）概述 定义：以分子病理学为基础，根据靶点的三 维空间构型，并参考内源活性分子和外源活 性分子的化学结构特征设计出针对疾病的药 物。
1.原理：分子对接是基于两个或多个分子之间 通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程， 相互接近和定向后契合，形成稳定复合物。
Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体 与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配
配体
受体
复合物
受体－配体的锁和钥匙模型
2.优点：对接由于从整体上考虑配体与受体的 结合效果，所以能较好地避免其他方法中容 易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情 况。
初筛
数据库十万多个分子
100个候 选化合物
5904个分子
FlexX对接筛选
与已知抑制剂 相似性筛选
13个化合 物
生物活性测试
7个化 合物
5.课堂思考题
日本山形大学和国立癌症研究中心的联合研
究小组注意到，一种被称为JNK的蛋白激酶对 于维持“癌干细胞”的存活必不可少。以此 为思路以分子对接的虚拟筛选方式设计新药。
3.对接过程
大量化合物（例如 几十至上百万个化合物） 的三维结构数据库；
库中的分子逐一与 靶标分子进行“对接 （docking），寻找最佳 构象，计算其相互作用 力及结合能。 找出与靶标分子结合 的最佳分子（前50名或 前100名）
Oh boy! What a perfect match
对接问题：受体的结构已知，设计可置于受体的连接 腔里，形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。
设计底物模拟物 设计底物模拟物 抑制剂所需 的最短长度 Saquinavir Ki=0.12nM 1995年被FDA批 准上市 抑制剂中心带 羟基的碳原子 倾向于R构型
例3： 伊马替尼（Imatinib):粒细胞染色体换位→ 产生融合蛋白激酶→持续激活→慢性粒细胞 白血病。 伊马替尼是融合激酶的小分子抑制剂。
优点：，缩短研究 开发周期。 特点：起点是分子内靶标；注重受体与配基 的形状互补性、性质互补性、协调运动和溶 剂效应。
依据:受体结构已知，受体一级序列已知；受
体结构尚未阐明,知道一些配基的结构知识。 类型：基于结构的药物设计；基于机理的药 物设计。
对接问题的限制 ：迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核 磁共振技术详尽研究过的受体数量较少，大部分受体的三维 结构不清楚。
4.实例
例1：乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计
外周结合部位
乙 酰 胆 碱 酯 酶
分子碎片
0.0
-13.4
链 接
分子 虚拟化学库 对接
-19.0
新化合物
-20.9
活性部位
例2
多佐胺（商品名Trusopt）是一种碳酸酐酶抑制剂。 它是一种抗青光眼外用眼药水。由默克公司研制的 这种药物，1995年引入市场。
生物虚拟筛选技术在药物研发中的应用
生物虚拟筛选技术在药物研发中的应用一、引言随着生物技术的迅速发展和不断创新，药物研发领域也进入了一个新的时代。
生物虚拟筛选技术作为一种新兴的药物研发策略，日益受到科学家们的关注和广泛应用。
本文将探讨生物虚拟筛选技术在药物研发中的应用，并对其优势和挑战进行分析。
二、生物虚拟筛选技术的概念和原理生物虚拟筛选技术，又称计算机辅助药物设计，是利用计算机模拟的方法来预测和评价潜在药物分子与靶标相互作用的能力。
其原理是基于计算机模型和算法，通过高通量计算和模拟，对候选药物进行搜索、筛选和优化，快速筛选出具备良好药效和药代动力学特性的潜在药物候选物。
三、生物虚拟筛选技术的分类和方法生物虚拟筛选技术主要可以分为结构基础的药物设计和基于特定靶标筛选的药物设计。
结构基础的药物设计主要包括分子对接、分子动力学模拟和药物代谢动力学模拟等方法，通过计算机模拟分析药物分子与靶标之间的相互作用、动力学特性和毒性评估等。
基于特定靶标筛选的药物设计，利用大量已知的靶标-配体复合物结构，通过计算机验证和预测新的药物与特定靶标的结合能力。
四、生物虚拟筛选技术在药物研发中的应用1.药物分子设计：生物虚拟筛选技术可以通过对目标蛋白及其三维结构的分析，预测和设计药物分子的结构，使其更好地与目标蛋白发生特定的相互作用。
这可以加速新药物的发现和设计，大大提高研发成功率。
2.快速筛选作用靶点：通过生物虚拟筛选技术，可以从大量可能的作用靶点中快速筛选出合适的靶点。
这种方法可以显著缩短研发周期，减少试错成本。
3.虚拟筛选药物库：生物虚拟筛选技术可以对已有的药物库进行高通量筛选，快速识别出具备潜在活性的化合物，有助于药物研发人员进行进一步研究和优化。
4.药物优化和毒性预测：生物虚拟筛选技术可以对已有的药物进行优化，改善其药代动力学特性，提高药物的选择性和效力。
此外，还可以通过模拟和预测药物在人体中的代谢途径和毒性评估，帮助药物研发人员提前发现潜在的副作用和风险。
医学研究中的药物开发与药物筛选技术
医学研究中的药物开发与药物筛选技术药物开发和药物筛选是医学研究中至关重要的步骤，它们对于发现和开发新药物、治疗疾病和促进人类健康起着至关重要的作用。
本文将介绍药物开发和药物筛选的技术，并探讨其在医学研究领域中的应用。
一、药物开发技术1. 目标识别和验证为了开发新的药物，首先需要通过目标识别和验证确定具有治疗潜力的分子目标。
这通常涉及到研究人员对疾病过程的深入了解，并寻找与之相关的关键基因、蛋白质或细胞信号通路。
目标识别和验证的技术包括基因组学、蛋白质组学、细胞生物学等领域的研究方法。
2. 化合物筛选和设计一旦确定了治疗目标，接下来就需要进行化合物筛选和设计，以发现具有药理活性的化合物。
化合物筛选可以通过高通量筛选（HTS）技术进行，该技术能够快速筛选成千上万个化合物，并对其与目标结合的活性进行评估。
此外，计算化学和结构生物学也为药物设计和优化提供了有力工具。
3. 药代动力学和安全性评估在药物开发过程中，还需要进行药代动力学和安全性评估。
药代动力学研究借助于体内外实验和药代动力学模型，研究药物在人体内的动力学过程，例如吸收、分布、代谢和排泄。
安全性评估则旨在评估药物的毒性和不良反应，以确保其对人体的安全性。
二、药物筛选技术药物筛选是一项重要的工作，旨在从大量的化合物中挑选出具有治疗潜力的候选药物。
以下是一些常用的药物筛选技术：1. 细胞模型细胞模型是一种常用的药物筛选技术，它使用不同的细胞系或组织细胞来评估化合物的活性和毒性。
细胞模型可以反映出药物对细胞的影响，从而判断其是否具有治疗潜力。
2. 功能性筛选功能性筛选是一种基于生物学功能的筛选方法，它通过评估化合物对特定生物过程的影响来判断其活性。
例如，通过筛选化合物对特定信号通路的调控作用，来发现对疾病治疗有潜力的化合物。
3. 蛋白质结合筛选蛋白质结合筛选是一种通过评估化合物与特定蛋白质的结合活性来评估其药理活性的方法。
这种筛选方法可以通过核磁共振、表面等离子共振等技术来实现，旨在发现优异的药物候选物。
合理药物设计 名词解释
合理药物设计名词解释合理药物设计(RationalDrugDesign,RDD)指的是将一种有效的活性化合物的表征、靶标定位以及抗原的设计相结合的一种药物设计方法。
它被广泛用于药物研发，是药物设计流程的一个重要环节。
从研究方法上看，合理药物设计把计算机辅助药物设计和结构活性关系（SAR）跟踪技术结合在一起，并将其结合到生物多样性，结构－功能关系，模拟，分子建模等领域中，以研制强效，安全，特异性，稳定性更好的药物。
合理药物设计的主要步骤包括靶标发现、概念药物设计、优化药物设计、筛选药物设计和药代动力学研究。
其中，靶标发现阶段是合理药物设计的开始步骤，即确定疾病的主要影响因素；概念药物设计阶段涉及到将已知的活性化合物转化为新的活性化合物，以期获得更好的活性；药物优化阶段是药物设计流程中最重要的步骤，即研究和改善活性化合物，以最大限度地提高活性；筛选药物阶段旨在从活性化合物中筛选出最有效的活性化合物；最后，药代动力学（PK/PD）研究阶段则是保证安全性，长期有效性，耐受性以及稳定性方面的药物研究。
合理药物设计的主要应用技术包括计算机辅助药物设计、构象搜索、结构活性关系跟踪技术、分子建模技术、系统生物学技术、虚拟筛选技术以及生物信息技术等等。
在药物研发中，计算机辅助药物设计技术可以推断药物用药百分比的可能性及其与疾病的关联性；根据结构活性关系跟踪技术，可以基于有效活性合理地调整新药；分子建模技术可以从大量的分子结构中预测它们的吸收，分布，代谢，排泄等参数；系统生物学技术可以帮助研究靶点组件的功能和相互作用，而虚拟筛选技术可以从药物百万结构中无痛挑选出最佳候选。
合理药物设计在各个领域的应用越来越广泛，尤其是在遗传学、分子生物学、药理学、药物化学等研究领域中。
它不仅为药物研发提供了新的思路和方法，而且可以极大地提高药物研发效率、降低研发成本、加快研发进度以及提高药物纯度等。
合理药物设计技术的发展将有助于改善现有药物的性能，推动新药研发和构建新的药物靶标的实现。
药物虚拟筛选的原理和过程
药物虚拟筛选的原理和过程《药物虚拟筛选的原理和过程》药物虚拟筛选（virtual screening）是一种利用计算机和相关软件技术进行药物发现和设计的方法。
它通过模拟和预测化合物与靶点的相互作用，筛选出具有潜在药理活性的化合物。
与传统的高通量筛选方法相比，药物虚拟筛选具有速度快、成本低、样品消耗少等优势，因此在药物研发领域得到了广泛应用。
药物虚拟筛选的过程主要分为三个步骤：准备工作、化合物筛选和模拟评估。
首先，准备工作包括确定研究的靶点和目标疾病、获得靶点的结构信息。
靶点可以是蛋白质、酶或细胞通道等。
通过蛋白质晶体结构解析、X射线晶体学或核磁共振等技术可以获得靶点的结构。
同时，还需要确定化合物库，即待筛选的潜在药物分子库。
其次，化合物筛选是药物虚拟筛选的核心步骤。
根据靶点的结构，使用分子对接和筛选软件对化合物库进行分析，筛选出与靶点相互作用较好的化合物。
分子对接是通过计算预测化合物和靶点之间的相互作用，寻找最佳的结合位点和结合方式。
筛选软件通常会根据一些有关药物性质和结构的指标（如分子量、溶解度、生物活性等）进行初步的筛选。
通过这些步骤，可以得到一批候选化合物。
最后，候选化合物需要经过模拟评估来进行进一步的筛选。
这些评估包括药理性质评估、毒理学评估和药代动力学评估等。
药理性质评估主要考察候选化合物与靶点的结合亲和力、选择性等。
毒理学评估则是评估候选化合物对生物系统的毒副作用，包括细胞毒性和非特异性细胞毒性等。
药代动力学评估主要研究候选化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性。
综上所述，药物虚拟筛选利用计算机和相关软件技术，在体外模拟和预测化合物与靶点的相互作用，进行高效、快速的药物发现和设计。
它通过准备工作、化合物筛选和模拟评估三个步骤，为药物研发提供了新的思路和方法。
医药研发中的药物筛选技术介绍
医药研发中的药物筛选技术介绍在医药研发过程中，药物筛选是非常重要的一环，它的目的是从大量的化合物中筛选出具有治疗效果、安全性良好的药物候选化合物。
为了提高研发效率和成功率，研究人员开发了多种药物筛选技术。
本文将对一些常见的药物筛选技术进行介绍。
1. 高通量筛选（HTS）高通量筛选是一种自动化的方法，可以快速地对上千个化合物进行测试。
该技术通过使用微孔板、液体处理系统和自动读数仪器来实现。
在HTS中，化合物库中的化合物会与靶点反应，然后使用荧光染料、酶反应等方法进行检测。
HTS能够快速、高效地进行筛选，大大提高了药物研发的效率。
2. 结构活性关系（SAR）分析SAR分析是一种通过比较化合物结构和活性的关系来进行药物筛选的方法。
研究人员通过设计和合成一系列化合物的结构变化，探索结构和活性之间的关联。
这种方法可以帮助研究人员优化药物分子的结构，从而提高药物的活性和选择性。
3. 细胞筛选细胞筛选是一种使用细胞作为模型进行药物筛选的方法。
研究人员可以通过培养细胞并添加候选药物来评估其对细胞活性的影响。
这种方法特别适用于研究涉及复杂的细胞信号转导通路和疾病模型。
细胞筛选可以提供更接近实际生物环境的数据，对于寻找治疗策略和靶点有很大的帮助。
4. 蛋白质互作筛选蛋白质互作筛选是通过模拟药物与蛋白质之间的相互作用来进行药物筛选的方法。
研究人员使用蛋白质芯片、核磁共振等技术来研究药物与靶点之间的相互作用。
这种方法可以帮助研究人员了解药物的靶点和作用机制，进一步优化药物的设计。
5. 虚拟筛选虚拟筛选是一种通过计算机模拟方法进行药物筛选的技术。
研究人员使用计算机算法和数学模型预测化合物与靶标分子的结合能力、亲和力等性质，从而筛选出潜在的候选化合物。
虚拟筛选具有高通量、经济、高效的特点，可以在大规模化合物库中快速筛选出潜在的药物候选化合物。
总而言之，医药研发中的药物筛选技术非常多样化，每种技术都有其特定的应用领域和优势。
药物设计中的计算机辅助技术
药物设计中的计算机辅助技术药物设计是一项复杂且关键的任务，需要经过多个阶段的研究和开发。
随着计算机技术的飞速发展，计算机辅助技术在药物设计中发挥了重要作用。
本文将介绍药物设计中的计算机辅助技术，并探讨其在药物研发过程中的应用。
一. 药物设计的背景和重要性药物的研发是保障人类健康的重要任务，但传统的药物研发流程费时费力且成本高昂。
传统方法通常需要通过试错的方式进行药物筛选和优化，这往往耗费大量的时间和资源。
因此，引入计算机辅助技术成为提高药物设计效率和准确性的重要手段。
二. 1. 分子模拟分子模拟是计算机辅助药物设计中的重要工具。
它通过计算模拟分子的结构和性质，帮助研究人员了解分子的构象、相互作用和活性。
常见的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟和量子力学计算。
通过分子模拟，研究人员可以快速筛选候选药物，并深入理解其作用机制，从而加速药物设计过程。
2. 虚拟筛选虚拟筛选是一种基于计算机模拟的药物筛选方法。
它通过数据库中的化合物库，结合分子模拟和机器学习技术，对潜在的药物分子进行筛选和评估。
虚拟筛选可以大大缩短药物筛选过程的周期，同时减少试错成本，提高筛选效率。
3. 智能算法智能算法在药物设计中发挥着重要作用。
例如，机器学习和人工智能技术可以通过学习大数据集，发现分子结构和活性之间的关系，并预测新药物分子的活性和性质。
这种基于数据的方法能够挖掘药物设计中的潜在规律和模式，帮助研究人员更准确地预测和优化候选药物。
三. 药物设计中的计算机辅助技术应用案例1. 药物分子优选计算机辅助技术可以帮助研究人员在大量的化合物库中筛选出具有潜在药物活性的分子。
通过分子模拟和虚拟筛选，可以快速鉴定出候选药物，并进一步优化其结构和活性。
2. 药物-靶标相互作用预测药物与靶标之间的相互作用是药物设计中的关键环节。
计算机辅助技术可以通过分子对接和模拟技术，预测药物与靶标之间的相互作用并进行优化。
这有助于研究人员理解药物的作用机制，并设计更具活性和选择性的药物。
药物发现的虚拟筛选方法(1)
H C C N
H O C
O
C
C C C C C
O
H2N
OH
H
用图表示苯丙氨酸的结构
2、化合物结构的矩阵表示
（1）邻接矩阵（以乙醛为例）
（2）距离矩阵：表示了相应原子之间的距离：几何距离（用Å表示）， 拓扑距离（两原子之间连接的键的个数） （3）键矩阵：矩阵元素为相连接的两个原子之间的键级。 双键：2，三键：3。 （4）关联矩阵：是一个n×m的矩阵。 顶点（原子）作为列（n），边（化学键）作为行（m）， 如果边在顶点内，则相应的元素置为1。
3、连接表
20世纪80年代开始，成为化合物在计算机中表示的最主要方法。
首先对每个原子进行编号并列表
然后在另一表格中列出键的信息， 键级用整数表示，1表示单键，2表示双键。
（三）三维结构表示
1、直接坐标法 用迪卡尔坐标直接存储每 个原子的三维坐标（x,y,z）
2、内坐标法
每个原子位置以与其他原子间的3个相对位置关系表示——相对 距离、键角、二面角
一、合理药物设计
结构生物学兴起 （20世纪80年代中后期）
生物大分子的三维结构测定
结构确定的生物大分子数目大增 基于生物大分子三维结构的 药物分子设计方法 药物的化学特性 生物学特性
合理药物设计
成功例子 奈非那韦（nelfinavir）
抗艾滋病药物 HIV-1蛋白酶抑制剂
依马替尼（imatinib）
化学信息学
产生的背景 组合化学和高通量筛选，出现了巨大的信息，需要快速收集、存储、分析和 处理，随着信息技术向化学领域的渗透，形成了新的交叉学科——化学信 息学。 研究内容 化合物信息在计算机中的表示 化合物数据库的建立、使用和管理 化合物相似性、多样性及分子类药性分析 化合物定量构效关系
AI技术在药物研发领域的实际应用指南
AI技术在药物研发领域的实际应用指南引言：近年来，人工智能（AI）技术的快速发展正在对各行各业带来革命性的影响。
其中，药物研发领域正蓬勃发展，并且AI技术已经在加速药物研发过程中起到了重要作用。
本文旨在探讨AI技术在药物研发中的实际应用指南，包括计算机辅助药物设计、虚拟筛选和精准医疗等方面。
一、计算机辅助药物设计1. 数据挖掘与分析：数据挖掘和大数据分析是计算机辅助药物设计中至关重要的步骤。
通过利用大规模化学数据库和生物信息学数据，科学家们可以从中挖掘出有潜力的化合物或靶点，并预测它们之间的相互作用。
借助AI技术，可以更加高效地进行这些数据筛选和分析，缩短药物开发周期。
2. 蛋白质结构预测与模拟：针对未知或难以解析的蛋白质结构，AI技术可以通过结构预测算法，根据序列和已知蛋白质的结构来推断其三维结构。
此外，蛋白质的模拟技术能够通过计算机模拟蛋白质与其他物质的相互作用过程，从而提供关于药效学性质的重要信息。
3. 药物分子设计：利用AI技术，药物分子设计变得更加高效准确。
比如，生成对抗网络（GAN）可以在大量化合物中进行学习，并根据需求生成新的化合物。
这项技术可以帮助研究人员快速生成大量候选分子，并优化其中最具潜力的分子结构。
二、虚拟筛选1. 虚拟筛选方法：使用计算机模型和AI技术进行虚拟筛选是加速药物研发过程的重要工具。
虚拟筛选可以帮助科学家们从大量化合物中挑选出具有潜力的候选药物。
常见的方法包括基于分子对接的筛选、基于机器学习模型的筛选等等。
这些方法不仅可以减少实验工作量，还能提高筛选效率和命中率。
2. 药物动力学与毒性预测：AI技术在药物研发中还可以用于预测药物的动力学和毒性。
通过对大量实验数据的分析和模型训练，科学家们能够创建高度准确的预测模型，用于估计新药物的吸收、分布、代谢和排泄特性，以及潜在的毒性。
这样一来，便可事先排除危险药物，并加速推进潜在药物的开发。
三、精准医疗1. 个体基因组信息分析：精准医疗是基于个体遗传变异进行医疗决策的理念。
合理药物设计和虚拟筛选
3.对接过程
大量化合物（例如 几十至上百万个化合物） 的三维结构数据库；
库中的分子逐一与 靶标分子进行“对接 （docking），寻找最佳 构象，计算其相互作用 力及结合能。 找出与靶标分子结合 的最佳分子（前50名或 前100名）
Oh boy! What a perfect match
对接问题：受体的结构已知，设计可置于受体的连接 腔里，形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。
优点：设计目的明确，设计出的分子更具合
理性，减少所筛选的化合物数量，缩短研究 开发周期。 特点：起点是分子内靶标；注重受体与配基 的形状互补性、性质互补性、协调运动和溶 剂效应。
依据:受体结构已知，受体一级序列已知；受
体结构尚未阐明,知道一些配基的结构知识。 类型：基于结构的药物设计；基于机理的药 物设计。
1.2 合理药物设计和虚拟筛选
主讲人 黄霄
重点：合理药物设计思路；来自分子对接。 难点：分子对接的合理药物设计思路。
一.合理药物设计（rational drug design)
（一）概述 定义：以分子病理学为基础，根据靶点的三 维空间构型，并参考内源活性分子和外源活 性分子的化学结构特征设计出针对疾病的药 物。
谢谢！
1.原理：分子对接是基于两个或多个分子之间 通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程， 相互接近和定向后契合，形成稳定复合物。
Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体 与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配
配体
受体
复合物
受体－配体的锁和钥匙模型
2.优点：对接由于从整体上考虑配体与受体的 结合效果，所以能较好地避免其他方法中容 易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情 况。
药物设计学第五章药物发现的虚拟筛选方法
PROSITE
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蛋白质功能位点
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四级结构：主要描述不同亚基之间的相互作用。
一、序列分析
1、单个序列分析
酪氨酸磷酸酶的蛋白质序列
一、序列分析
1、单个序列分析
酪氨酸磷酸酶的二 级结构，其中H 代 表螺旋，E 代表折 叠，B表示β桥，G 表示310螺旋，I表 示π螺旋，T表示氢 键转角，S代表转向， 图7.1（c）显示的 是该。
2、双重序列比较—序列对比
对接问题：受体的结构已知，设计可置于受体的连接 腔里，形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。
对接问题的限制 ：迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核 磁共振技术详尽研究过的受体数量较少，大部分受体的三维 结构不清楚。
三维结构搜寻的搜寻算法 是一个连续的多步骤过程,一般包括初筛、几何查找和柔性构象 搜索三个步骤： 1、初筛：主要筛去不可能与提问结构匹配的分子, 节约时间。 大多数搜索系统把在药效团中出现频率较高的原子和基团作为 筛子，每一个筛子对应一个编码,如果在提问结构中出现的编码 也出现在被查找分子中，那么该分子通过初筛，否则被淘汰。 2、通过初筛的分子需要接受严格的二维子几何结构查找,以确 定原子之间的连接方式是否与提问结构匹配。 3、柔性构象搜索与提问结构匹配的分子，要满足二维子结构匹 配、提问结构中的空间限制（三维匹配）。 1996年,采用 Chem3DB-3D(1994年7月版本)和NCI-3D数据库， 搜索新型HIV-1蛋白酶抑制剂，获得2368个命中结构,其中1200 个有库存样品，从中选取50个结构多样、新、有疏水区的化合 物进行测试，发现活性最高的两个结构。