临床试验相关概念
临床一期二期三期临床概念[1]
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临床一期二期三期临床概念引言概述：临床试验是一种系统评估新药物或治疗方法安全性、疗效和副作用的重要手段。
根据试验进行的阶段不同，临床试验分为一期、二期和三期临床试验。
本文将对这三个阶段的临床试验概念进行详细介绍和解析。
正文内容：一、一期临床试验1.确定试验药物的毒副作用：通过对患者进行小规模的试验，观察其是否会产生严重的不良反应。
2.评估剂量和给药途径：确定试验药物的最佳给药剂量和途径，以确保安全性和有效性。
3.观察药效反应：收集患者对于试验药物的治疗效果及其病情变化的数据。
4.试验样本选择：招募患者并确定入选标准，以确保试验结果的准确性和可靠性。
5.试验期限：一期临床试验通常较短，持续时间一般为数月到一年。
二、二期临床试验1.评估药物疗效：观察患者对试验药物的治疗效果，包括缓解症状、改善疾病等。
2.副作用评估：收集患者对于试验药物的不良反应数据，以评估其安全性。
3.控制组设计：与对照组进行比较，评估试验药物相对于传统治疗的优劣。
4.试验样本规模：二期临床试验通常涉及较大规模的患者样本，以保证结果的可靠性。
5.试验期限：二期临床试验通常持续时间较长，一般为数月到两年。
三、三期临床试验1.随机对照试验：将患者随机分为试验组和对照组，以评估试验药物的疗效和安全性。
2.多中心试验：在多个研究中心同时进行，以确保试验结果的一致性和可靠性。
3.长期观察：对患者进行长期随访，收集临床数据，以评估试验药物的长期效果和副作用。
4.试验终点：设定主要和次要的临床终点，如生存率、病情缓解等，以评估药物的治疗效果。
5.试验期限：三期临床试验持续时间通常较长，一般为数年至数十年。
总结：临床一期、二期和三期试验分别对药物或治疗方法的安全性和疗效进行初步、中期和后期评估。
一期试验主要评估药物的毒副作用和药效反应，二期试验评估药物的有效性和副作用，三期试验进行大规模的随机对照试验，评估药物的疗效和安全性。
这些临床试验对于新药物和治疗方法的研发与推广具有重要的意义。
复旦大学循证中心-临床试验的原则和方法
临床试验的原则和方法陈世耀，王吉耀第一节临床试验概述一、临床试验的概念临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下，以特定人群为受试对象(病人或健康志愿者)，以发现和证实干预措施(药品、特殊检查、特殊治疗手段)对特定疾病的防治、诊断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄）和安全性（不良反应）。
临床试验为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础；为诊断或治疗结果的正确性提供最大程度的可信性；为观察结果的差异提出有参考意义的结论。
狭义的临床试验指药物，尤其是新药在人体进行的I期到IV期新药临床研究，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评价新药临床应用的疗效、适应症和安全性。
二、临床试验的起源医学科学领域首次引入观察性临床研究见于希波克拉底的著述，提出不仅要依靠合理的理论，也要依靠综合推理的经验，动物实验结果并不能证实在人体的效果，因此药物实验应当在人体进行。
1898年丹麦医生Fibiger发表了著名的血清治疗白喉的半随机对照临床试验，1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)，肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。
接着在1955年，Truelove进行了胃肠病方面的首项RCT，以后，RCT在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据来处理病人的观念已经形成，大样本、多中心的RCT取代了以往分散、个别的观察性研究和临床经验总结。
三、新药临床试验20世纪初，青霉素、天花疫苗及现在普遍使用的维生素等新药的发现，曾拯救了无数人的生命。
也有一些新药因为在广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，致使很多人受到无法挽回的损害乃至失去了生命。
在新药发展中所经历的沉痛教训，使人们逐步认识到新药上市前，必须经过科学、规范的药品临床试验，以充分证明其安全性和有效性。
世界药品临床试验管理的发展历史大致分为三个时期：第一个时期，20世纪初至60年代，药品从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成。
临床试验方案设计基本概念
例数
盲法（对） 盲法（
耐受性试验 药动学研究 试验药（对照药） / 100 >300 随机对照试验 生物利用度试验 / 60 18-24
开放（例） 开放（
20-30
>2000 / /
临床试验受试人数的估算
根据试验需要， 根据试验需要，按统计学要求估算试验例数 n =[ P1×(100-P1) +P2×(100-P2) ] ÷ ( P2 P1)2 × f(αβ) (100(100f(α
常见的偏因（二）
估计偏因—试验者估计自己主观偏见造成 估计偏因 试验者估计自己主观偏见造成 心理偏因—病人情绪、 心理偏因 病人情绪、病人与试验者造成 病人情绪 混合偏因—多种因素共同作用时， 混合偏因 多种因素共同作用时，不恰当仅考虑 多种因素共同作用时 其中一个因素使分析结果产生偏因
抽样偏因、测量偏因、混合偏因最常见， 抽样偏因、测量偏因、混合偏因最常见，且往 往同时存在
阴性对照药 - 安慰剂（3）
安慰剂对照不用于急、重症或有较重器 质性病变的病人，如不用于：
急性心肌梗塞时溶栓药、β受体阻滞剂、抗心 律失常药治疗 抗心律失常药，特别是危及生命的心律失常时 重度高血压 肺水肿
临床试验受试人数的要求
根据SDA规定要求 试验期 I期 II期 III期 IV期
随机化分配原则
将受试者随机分组（使受试者有同等机会均匀 分配到个组），是排除分配误差的有效方法 随机方法： 1.抛硬币法 抛硬币法（正、反面）,随机即可把病人分配A或B 抛硬币法
组
2.随机数字表分配法 如先规定0-4数字为A组，5-9为B 随机数字表分配法
组，按数字顺序，即可把病人分配A或B组 30 36 65 ---AA AB BB---以上方法常用于大样本临床试验流行病学调查研究
临床试验中的基本概念
特点
只能反映某一特定时点 因果并存，不能确定因
的情况
果关系
分析性研究
病例-对照研究
回顾性研究 从结局如患某种疾病追溯到暴露因素 以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例
，以不患有该病的但具有可比性的个体作为对 照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集 既往各种可能的危险因素的暴露史，经过统计 学检验，分析因素和疾病之间是否有关联，推 断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素， 从而达到探索和检验疾病假说的目的。
Ⅱ—1级证据
由设计良好的非随机对照试验中获得的证据
Ⅱ—2级证据
由设计良好的队列研究或病例对照研究获得的证据 （最好是多中心研究）
Ⅱ—3级证据
由多个时间序列的有或没有干预的研究获得的证据。 重要的非对照试验的结果有时也可作为这个等级的证据
Ⅲ级证据 来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威性意见
A级推荐
良好的科学证据支持该干预行为
B级推荐 C级推荐 D级推荐
尚可的证据支持该干预行为
没有足够的依据推荐或反对该干预行为， 但在其它场合可能会推荐
尚可的科学证据反对该干预行为
E级推荐
良好的科学证据反对该干预行为
什么地点 WHERE
什么时候 WHEN
为什么 WHY
描述性研究
描述性研究
个案报告(case report) 病例系列报告(case-seriels report) 横断面研究(cross-sectional studies) 监测(surveilliance) 生态学相关性研究(ecological correlational
临床试验中的基本概念
暴露
指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些 特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状 态即为暴露因素。
临床试验中的基本概念
知情同意书
定义：受试者在参加临床试验前必须签署的文件确认其自愿参加并了解试验内容、风险 和权益。
内容：介绍试验目的、过程、风险和可能的受益确保受试者充分知情。
签署过程：研究者需向受试者详细解释知情同意书的内容受试者需在充分理解后签署。
法律效应：签署后的知情同意书具有法律效力确保受试者的权益得到保障。
优点：易于操作、 节约资源
临床试验的伦理和法规
伦理原则
受试者权益保护：确保参与临床试 验的受试者权益得到充分保护包括 知情同意、隐私保护和安全保障等。
公正性原则：确保所有受试者在试 验中受到公正对待不受歧视并获得 必要的医疗和照顾。
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科学性原则：临床试验的设计和实 施应遵循科学原则确保试验结果的 可靠性和准确性。
研究者
定义：进行临床试 验的医生和研究人 员
职责：设计和实施 试验方案确保试验 的准确性和可靠性
要求：具备相关的 医学和研究背景遵 守伦理和法律法规
与其他参与者的关 系：负责协调和管 理其他参与者包括 受试者、研究者和 伦理委员会等
受试者
定义：接受试验药物的个体或人群 招募：通过广告、招募机构等途径寻找符合条件的受试者 知情同意：确保受试者充分了解试验的目的、风险和权益等信息并签署知情同意书 保护：确保受试者的安全和权益遵循伦理原则
临床试验必须经过 伦理审查和批准确 保受试者的权益和 安全。
临床试验的结果对 于新药或疗法的研 发和上市具有重要 意义。
临床试验的目的
验证新药或疗法的有效性和安全性
评估新药或疗法的疗效和安全性
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为药品注册提供科学依据
临床试验名词解释
临床试验名词解释临床试验是指以病人为研究对象，通过严格的方法和步骤来研究新药物、新治疗方法、新技术等对疾病的疗效和安全性的一种科学研究方法。
临床试验可以帮助医生和研究人员了解疾病的发展和治疗情况，提供有效的治疗方案，为改善患者的生活质量和寿命提供依据。
下面是临床试验中常见的一些名词解释：1. 随机化：随机化是指将参与临床试验的患者按一定的随机方法分组，使得每个患者的分组具有相同的概率。
通过随机化，可以减少因个体差异导致的实验结果偏差，保证试验结果的可信度。
2. 盲法：盲法是指在临床试验过程中，医生或患者不知道自己所处的治疗组别，以减少主观因素对试验结果的影响。
通常分为单盲、双盲和三盲试验，单盲是指医生知道治疗组别，患者不知道；双盲是指医生和患者都不知道治疗组别；三盲是指医生、患者和评价者都不知道治疗组别。
3. 安慰剂：安慰剂是指在临床试验中给予对照组的虚拟治疗方法，通常是一种与实验组药物或治疗方法在形状、颜色、味道等方面相似的药物或物质。
安慰剂的作用是控制实验组和对照组之间的心理因素，使试验结果更准确、可比较。
4. 剂量反应关系：剂量反应关系指药物对疾病的治疗效果与使用剂量之间的关系。
通常，药物剂量越高，治疗效果越强，但剂量过高可能会出现毒副作用。
通过剂量反应关系的研究，可以确定药物的最佳剂量，防止用药过量或不足。
5. 不良事件：不良事件是指临床试验中发生的任何与试验药物或治疗方法有关的有害或不良的效应，包括药物的毒副作用、过敏反应、融合和心理影响等。
监测和报告不良事件对于评估试验药物的安全性至关重要。
6. 有效性：有效性是指在临床试验中药物或治疗方法对疾病的治疗效果，即其能够产生预期的疗效。
有效性的评估通常通过疗效指标的改善来衡量，如生存率、生活质量、疾病指标等。
7. 安全性：安全性是指在临床试验中药物或治疗方法对患者的不良反应和风险。
安全性的评估主要包括药物的毒副作用、药物相互作用、过敏反应等。
对临床试验行业的认知、见解
对临床试验行业的认知、见解临床试验是医学、药学、生物学等领域中不可或缺的一个环节。
它是通过一系列科学合理的试验手段对新药、新医疗设备等进行安全性和有效性的评估，从而为临床医生提供更加安全有效、科学合理的治疗方案和诊断方法。
临床试验对于推动医学、药学、生物学等领域的发展和进步起到了积极的作用。
首先，临床试验能够为药品的科学合理应用提供依据。
对于新药而言，临床试验是检验其安全性和有效性的重要手段。
药物的疗效、不良反应、用药途径、剂量等都需要经历一系列的安全性和有效性试验，才能够得出科学合理的应用建议。
临床试验不仅能够为临床医生提供更加药物应用的准确性和可靠度，同时还能够提高药品的科学合理应用。
其次，临床试验对于推动医学、药学、生物学等领域的发展和进步起到了积极的作用。
通过临床试验，医学工作者能够更深入地了解疾病的机理，揭示病因，提高对疾病的认识和理解；能够为药品的研究和开发提供重要的数据资料，促进科学、技术、经济的协调发展。
可以说，临床试验是推动医生与药品研发的密切合作的重要保障。
此外，在临床试验中还有一种非常重要的概念，那就是双盲试验。
双盲试验可以减少患者、临床医生和试验人员的主观因素干扰，尽量减少测量误差。
维护了试验的客观性，确保了试验结果的准确性和科学性。
这一概念为临床试验的安全性和有效性评估奠定了基础。
当然，临床试验在执行过程中也有一些亟待解决的问题。
比如，部分药品研发公司为了达到经济和商业利益，会在对药品的筛选、研发、试验等环节上置医学伦理和患者权益于不顾。
这一现象在一定程度上破坏了临床试验的公正公平，需要政策法规和监管机构的严格约束与监督。
总体来说，临床试验是一项具有广泛影响的科学活动。
它的安全性和有效性评估，不仅影响着新药、新医疗设备等的科学合理应用，也会给医学、药学、生物学等领域的发展和进步带来积极作用。
在实践过程中，我们也需要结合科学技术、法律法规等多方面因素，共同为保障临床试验的客观性、公正性、安全性和有效性发挥我们的作用。
临床医学中的病例研究与临床试验
临床医学中的病例研究与临床试验病例研究与临床试验是临床医学领域中两种重要的研究方法，它们通过对疾病的观察和干预，为医学领域的诊断与治疗提供了重要的依据。
本文将介绍临床医学中病例研究和临床试验的基本概念、特点以及它们的应用。
一、病例研究病例研究是一种对个别患者进行系统性观察和分析的研究方法。
它通过收集、整理患者的病史、体格检查、实验室检验等数据，详细记录患者的疾病发展过程，从而探索并描述疾病的特点、病因、发病机制等。
病例研究的主要特点有以下几个方面：1.描述性：病例研究主要是对个别患者的情况进行深入分析和描述，其研究结果不能直接推广到整个人群或疾病总体。
2.回顾性：病例研究一般是基于已有的病例资料进行分析和研究，在观察结束后进行回顾性总结。
3.多学科合作：病例研究通常需要医生、护士、实验室技术人员等多学科的合作，全面收集和分析患者的临床数据。
病例研究在临床医学中具有重要作用。
首先，病例研究可以为医生提供关于罕见病例、新疾病或病例变异的信息，帮助医生更好地诊断和治疗患者。
其次，病例研究对于疾病的病因学研究、预后评估和随访观察也具有重要意义。
最后，病例研究为临床实践积累了大量的个体化医疗经验，为医学教育和培训提供了宝贵的教学材料。
二、临床试验临床试验是一种通过规定的研究设计和方法，对人体进行干预和观察，以评价诊断、治疗、预防或康复措施效果的研究方法。
临床试验的基本特点如下：1.随机性：临床试验通常采用随机分组方法，将患者随机分配到实验组和对照组，以减少干预因素对研究结果的影响。
2.对照性：临床试验需要设立对照组，比较新的治疗方法或药物与传统方法或药物的疗效差异。
3.前瞻性：临床试验的设计和实施一般是在研究前进行详细规划，然后按照预先制定的方案进行干预和观察。
临床试验是评价临床诊疗方法和药物疗效的金 standard。
通过临床试验，可以确定治疗措施的效果，评估其安全性和可行性，并制定临床指南和治疗方案。
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什么是“临床试验” 什么是“临床试验”？
• 有计划的人类实验 • 为了对治疗或干预的效力进行评估而设计 • 比较应用新疗法进行治疗的病人组和可比 较的应用对照疗法的病人组的结局 • 各个组中病人的招收、治疗及随访均在相 各个组中病人的招收、 同时间段内进行
临床试验在评价中十分有用： 临床试验在评价中十分有用：
• 当前文献中的争论： 当前文献中的争论：
– Lilford RF, Jackson J: Equipoise and the ethics of randomization. J R Soc Med 1995;88(10):552-559. – Rothman KJ, Michels KB: The continuing unethical use of placebo controls. N Engl J Med. 1994;331(6):394-398. – Angell M: The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med. 1997;337(12):847.
伦理学问题
• • • • • 随机分配 知情同意 安慰剂的使用 数据监测 科学上正当的研究对政治上正确的研究
• 一些与研究的伦理和诚信相关的有趣链接： 一些与研究的伦理和诚信相关的有趣链接：
– 伦理，法律和规则 伦理， – 临床药理试验规范（GCP） 临床药理试验规范（ ） – 化学预防临床试验中的伦理问题 – 科学中的伦理学 – 科学的自由，责任和法律程序 科学的自由， – 在线科学伦理学资源 – 在线伦理学
• 为了确定治疗方法之间是否有区别，我 为了确定治疗方法之间是否有区别， 需要研究多少人？ 需要研究多少人？
研究设计：简单， 研究设计：简单，无交叉
研究人群 随机分配 治疗方法A 治疗方法A 治疗方法B 治疗方法B
结局
结局
研究设计： 研究设计：交叉
研究人群 随机分配 组 Ⅰ 1 2 药物A 药物A 2 药物B 药物B 组 Ⅱ 1
临床试验相关概念
Claudia Scala Moy, Ph.D.
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翻译：张旭喆 校对：苏华、刘志凯
• Meinert CL: Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis. Oxford University Press, New York. 1986 书名： 临床试验：设计，实施与分析》 （书名：《临床试验：设计，实施与分析》） 一本非常有用的总论性的课本， 一本非常有用的总论性的课本，并包含了关于临床 试验的管理的实用章节及对多中心临床试验的关注。 试验的管理的实用章节及对多中心临床试验的关注。其 参考文献涵盖了试验的设计和实施中的广泛问题。 参考文献涵盖了试验的设计和实施中的广泛问题。 • Piantadosi S: Clinical Trial: A Methodologic Perspective. John Wiley and Sons, Inc. New York, 1997（书名： 临床试验：方法学的观察》 1997（书名：《临床试验：方法学的观察》） 更强调应用及在临床试验的设计与分析中的统计学 方法。 方法。 并涉及了关于临床试验的许多方面的哲学考察。 并涉及了关于临床试验的许多方面的哲学考察。
• • • • • • 新药， 新药，对于疾病的其它治疗方法 新医疗/保健技术 新医疗 保健技术 新预防方法 新的筛查和诊断程序 提供保健的新方法 新保健政策
基本临床试验设计
• • • • 问题是什么？ 问题是什么？ 目标人群是谁？ 目标人群是谁？ 干预手段是什么？ 干预手段是什么？ 干预手段的效力如何评估？ 干预手段的效力如何评估？
学习目标
• • • 理解临床试验的重要性 理解临床试验设计中必需的组成部分 深刻认识临床试验中可能存在的缺陷 和偏倚的来源
能力目标
• 能够批判地评价文章中公开发表的临 床试验的结果 • 能够发现并获得关于临床试验的设计、 能够发现并获得关于临床试验的设计、 实施和分析的信息来源
• 激光凝固法是否可逆转老年性黄斑退化症 (Age(Age-related Macular Degeneration, AMD)的进程 的进程？ AMD)的进程？ • 严格的糖类控制是否能对Ⅰ型及Ⅱ型糖尿 严格的糖类控制是否能对Ⅰ型及Ⅱ 病脉管综合症产生影响？ 病脉管综合症产生影响？ • 常规的前列腺特异性抗原筛查是否可以降 低前列腺癌引发的死亡的风险？ 低前列腺癌引发的死亡的风险？ • 出生前使用迭氮胸苷(AZT)是否可以防止 出生前使用迭氮胸苷(AZT) (AZT)是否可以防止 HIV阳性的母亲产出HIV感染的新生儿 阳性的母亲产出HIV感染的新生儿？ HIV阳性的母亲产出HIV感染的新生儿？
随机分配
• 将病人分配入治疗组的方法 • 避免调查者或病人部分的偏倚 • 倾向于建立相似的对照组
受试者数据采集
• 基线特征 • 治疗
– 分配的 – 接受的
• 结果
– 益处和副作用
主要结局的选择
• • • • “主观”测量对“客观”测量 主观”测量对“客观” 主观 诊断的容易度与准确性 结局的测量方法与分配的治疗无关 临床相关性
基本临床试验设计
被研究人群 随 机 分 配 治疗方法A 治疗方法A 治愈 未愈 治疗方法B 治疗方法B 治愈 未愈
除临床试验外的其它选择
• 没有比较
• 病例报告 • 系列病例
除临床试验外的其它选择
• 有比较
• 历史对照（“前后研究”） 历史对照（ 前后研究” • 其它流行病学设计 如病例对照，队列研究） （如病例对照，队列研究） • 数据库研究
设盲（掩蔽 观察者（调查者） • 数据监测者/数据分析者 数据监测者/
设盲举例
• 药物A与药物B比较 药物A与药物B • 新药与安慰剂比较 • 测量结局的技术人员不知道治疗方法
样本大小和（统计）效力（ 样本大小和（统计）效力（power） ）
研究设计： 研究设计：析因研究
治疗方法A 治疗方法A 接受 治 疗 方 法 B B B B 未 接 受 治疗A 治疗 治疗 接 受 治疗A 治疗A 和 治疗B 治疗B 未接受 治疗B 治疗B
一些更深入的问题和讨论
• • • • 不依从性 在随访中丢失 结果的真实性 伦理学问题
不依从性
随机分配 手术治疗 随机分配 放射治疗
手术
放射
在随访中丢失
治疗方法A 治疗方法 n=1,000 10年 年 随访 治疗方法B 治疗方法 n=1,000
200 丢失 600 生存 200 死亡
0 丢失 750 生存 250 死亡
结果的真实性
• 内部真实性
–结论被研究设计所支持 结论被研究设计所支持
• 外部真实性
–对于研究人群可代表的人群具有可概括性 对于研究人群可代表的人群具有可概括性 generalizable） （generalizable）