天然药物化学 第九章 强心苷
第九章 强心苷
第九章强心苷第一节基本内容强心苷是指天然界存在的一类对心脏具有显著生理活性的甾体苷类。
一、强心苷元部分的结构与分类强心苷元属甾体衍生物，其结构特征是甾体母核的C-17位上连接一个不饱和内酯环。
（一）结构特征1.强心苷元中的甾体母核部分的A、B、C、D四个环的稠合方式为B/C环反式，C/D环多为顺式，个别反式。
A/B环则有顺、反两种稠合方式，但大多是顺式。
2.甾体母核的C-10、C-13、C-17位取代基均为β-构型。
C-3和C-14位上都连有β-羟基。
（二）分类根据甾体母核C-17位上连接的不饱和内酯环的不同，可将强心苷元分为两类。
1.甲型强心苷元（强心甾烯类）在甾体母核C-17位上连接的是五元不饱和内酯环，即△αβ-γ-内酯，共由23个碳原子组成，其基本母核称为强心甾。
2.乙型强心苷（蟾蜍甾烯类）在甾体母核C-17位上连接的是六元不饱和内酯环，即△αβ，γδ-双烯-δ-内酯，共由24个碳原子组成，其基本母核称为海葱甾或蟾蜍甾。
二、糖部分的结构特征及其与苷元的连接方式（一）结构特征1.α-羟基糖2.α-去氧糖主要有2，6-二去氧糖（如D-洋地黄毒糖）、2，6-二去氧糖甲醚（如L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖）等。
（二）与苷元的连接方式Ⅰ型强心苷：苷元-（2，6-二去氧糖）X-（D-葡萄糖）Y，如紫花样地黄苷A和洋地黄毒苷。
Ⅱ型强心苷：苷元-（6-去氧糖）X-（D-葡萄糖）Y，如真地吉他林。
Ⅲ型强心苷：苷元-（D-葡萄糖）Y，如绿海葱苷。
【例】：强心苷中糖和苷元连接方式正确的是（E）A.苷元-（葡萄糖）X-（6-去氧糖）YB.苷元-（葡萄糖）X-（2,6-二去氧糖）YC.苷元-（6-去氧糖）X-（2-去氧糖）YD.苷元-（葡萄糖）X-（2-去氧糖）YE.苷元-（2.6-二去氧糖）X-（葡萄糖）Y【例】：Ⅰ型强心苷的苷元C-3位羟基连接糖的类型是（D）A.（D-葡萄糖）XB.（D-葡萄糖）X-（2,6-二去氧糖）YC.（6-去氧糖）X-（D-葡萄糖）YD.（2.6-二去氧糖）X-（D-葡萄糖）YE.（D-葡萄糖）X-（6-去氧糖）Y第二节理化性质一、性状强心苷多为无定形粉末或无色结晶，具有旋光性。
中药化学 第九章 强心苷课件
第九章强心苷考点精要：1.强心苷苷元部分的结构特点和分类；2.强心苷糖部分的结构特点及其与苷元的连接方式；3.强心苷的理化性质（显色反应、水解）；4.强心苷的提取与分离；5.强心苷的UV光谱特征；6.去乙酰毛花苷、地高辛的化学结构特点和提取分离方法。
一、大纲：二、分值本章占历年考试4分左右。
第一节概述强心苷是存在于生物界中的一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类。
一、强心苷元部分的结构与分类（一）结构特征天然存在的强心苷元是C-17侧链为不饱和内酯环的甾体化合物。
其结构特点如下：（1）甾体母核A、B、C、D四个环的稠合方式为A/B环有顺、反两种形式，但多为顺式；B/C环均为反式；C/D环多为顺式。
（2）甾体母核C-10、C-13、C-17的取代基均为β型。
C-10多有甲基或醛基、羟甲基、羧基等含氧基团取代，C-13为甲基取代，C-17为不饱和内酯环取代。
C-3、C-14位有羟基取代，C-3羟基多数是β构型，少数是α构型，强心苷中的糖常与C-3羟基缩合形成苷。
C-14羟基均为β构型。
有的母核含有双键，双键常在C-4、C-5位或C-5、C-6位。
（二）分类根据C-17不饱和内酯环的不同，将强心苷元分为两类。
1.甲型强心苷元（强心甾烯类）甾体母核的C-17侧链为五元不饱和内酯环（△αβ-γ-内酯），基本母核称为强心甾，由23个碳原子构成。
在已知的强心苷元中，大多数属于此类。
2.乙型强心苷元（海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯类）甾体母核的C-17侧链为六元不饱和内酯环（△αβ，γδ-δ-内酯），基本母核为海葱甾或蟾蜍甾。
自然界中仅少数苷元属此类，如中药蟾蜍中的强心成分蟾毒配基类。
二、糖部分的结构特征及其与苷元的连接方式（一）结构特征根据它们C-2位上有无羟基可以分成α-羟基糖（2-羟基糖）和α-去氧糖（2-去氧糖）两类。
α-去氧糖常见于强心苷类，是区别于其他苷类成分的一个重要特征。
1.α-羟基糖组成强心苷的α-羟基糖，除常见的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有L-呋糖、D-鸡纳糖、D-弩箭子糖、D-6-去氧阿洛糖等6-去氧糖和L-黄花夹竹桃糖、D-洋地黄糖等6-去氧糖甲醚。
天然药物化学第九章 强心苷
甲型强心苷元：
C17位上连五元不饱和内酯环，即△αβ-γ-内酯----强 心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。
22 23
20
O
21 O R
O O
14
OH
HO
H
甲型
3
5
HO H
OH
毛地黄毒苷元
3¦Â,14¦-二羟基-5Â-强心甾-20(22)-烯
乙型强心苷元
C17位上连六元不饱和内酯环，即△αβ，γδ----双烯δ-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海葱甾
（一）酸催化水解 1. 温和酸水解：
用稀酸（0.02-0.05mol/L) 的盐酸 或硫酸在含水醇中经短时间（半小时至 数小时）加热回流，可使Ⅰ型强心苷水 解成苷元和糖。
▪主要水解苷元和α-去氧糖之间的苷键或
α-去氧糖与α-去氧糖之间的糖苷键。
▪而α-去氧糖与葡萄糖之间的糖苷键不易断裂。
▪对苷元影响较小，不会引起脱水反应。
较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋 地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。
动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾 毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类， 而属甾类。
常见的含强心苷的天然药物
• 铃兰、紫花洋地黄
O
O
O
O
CHO
OH RO
R为鼠李糖 铃兰毒苷
OH RO
洋地黄毒苷
甲型强心苷在碱性醇溶液中，发生双键 转移，生成活性亚甲基，故可与活性亚甲基 试剂作用而显色。
乙型强心苷无此类反应。
• 甲型强心苷在醇性KOH溶液中，通过内 酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚 甲基，C14羟基质子对C20的亲电性加成作 用而生成内酯型异构化苷，再经皂化作用
天然药物化学强心苷
天然药物化学强心苷
构成强心苷的糖对强心 作用的影响
▪ 构成强心苷的糖数目和种类不同，对强心 苷活性影响不同。
▪ 甲型强心苷元及其苷的毒性规律一般为： 苷元<单糖苷>二糖苷>三糖苷
▪ 单糖苷的毒性次序为： 葡萄糖苷>甲氧基糖苷>6-去氧糖苷 >2, 6-去 氧糖苷
天然药物化学强心苷
▪ 乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为： 苷元>单糖苷>二糖苷
burchard rection) 2.氯仿-浓硫酸反应（Salkowski reaction) 3.三氯化锑或五氯化锑反应
天然药物化学强心苷
（二）作用于α,β不饱和内酯环的反应： 甲型强心苷在碱性醇溶液中，发生双键
转移，生成活性亚甲基，故可与活性亚甲基 试剂作用而显色。
乙型强心苷无此类反应。
天然药物化学强心苷
• 甲型强心苷在醇性KOH溶液中，通过内 酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚 甲基，C14羟基质子对C20的亲电性加成作 用而生成内酯型异构化苷，再经皂化作用
开环而生成开链型异构化苷。
O
22
20 21
O KOH EtOH 14
O O
O
O O
COOH CHOH O
OH
OH
OH
异构化物（A） 异构化物（B）
在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基，得不 到原生苷元。
天然药物化学强心苷
2. 强烈酸水解
用较浓酸（3%--5%）长时间加热回流或同 时加压，可水解Ⅱ型和Ⅲ型强心苷，得到 定量的葡萄糖。可水解α-羟基糖。因为α位 的羟基阻碍了苷原子的质子化，使水解较 困难。 但此法常引起苷元失去1分子或数分子水, 形成脱水苷元。
强心苷课件
二、溶解性
❖ 强心苷一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性 较大的溶剂，微溶于醋酸乙酯、含醇氯仿，难溶 于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂。
❖ 强心苷的溶解性与糖分子数目、种类，苷元中取 代基的种类、数目及位置有关。
一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂 性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶于低极性溶剂，多为 无定形粉末。
毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式----乌沙苷元
(uzarigenin).
18 R
12
11 19
13
17 16
1
8
15
2
10
9
14
3
7
4 56
苷元母核上的C3,C14位上都有羟基： C3位-OH多为β-型---洋地黄毒苷元，少数为α-型 C14位-OH都是β-型(C/D环顺式)。 C10，C13，C 17位有侧链，C10，C13多为β-CH3。 C17位侧链为不饱和内酯环。 C11,C12和C19位可能连羰基； C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。
K-毒毛旋花子次苷β
紫花洋地黄苷A 紫花苷酶 洋地黄毒苷+D-葡萄糖 紫花洋地黄苷B 紫花苷酶 羟基洋地黄毒苷+D-葡萄糖
课堂互动
试说出紫花洋地黄苷A在不同水解条件下如温和酸水解、 强烈酸水解、酶催化水解的水解产物。
四、显色反应
（一）甾体母核的显色反应
❖1、醋酐-浓硫酸反应 取试样溶于冰醋酸，加浓硫酸醋酐（1∶20）混合液数滴，反应液呈黄→红→蓝→紫 →绿等变化，最后褪色。本反应液的呈色变化过程随分 子中双键数目与位置不同而有所差异。
根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为： 甲型：C17位侧链为五元环的△-内酯 乙型：C17位侧链为六元环的△， -内酯
天然药物化学-第九章-强心苷
和乙型强心苷。
（1）3，5-二硝基苯甲酸试剂（Kedde反应）： 取样品的醇溶液，加3，5—二硝基苯甲酸试剂，如产生
红色或深红色，表示可能含有强心苷。 （2）碱性苦味酸试剂（Baljet反应）：橙色或橙红色， 《中国药典》测定强心苷类药物含量。 （3）间二硝基苯试剂（Raymond反应）：紫红色或蓝紫色 （4）亚硝酰铁氰化钠试剂（Legal反应）：深红色
天然药物化学
第九章 强心苷
第一节 结构类型
第二节 理化性质
第三节 提取与分离
课 堂 目 标
1. 掌握强心苷的结构类型。
2. 掌握强心苷的溶解性和水解性
3. 掌握强心苷的显色反应
重 要 知 识 点
1.甲型强心苷元
2.乙型强心苷元
3.酸催化水解 4.碱催化水解
5.酶催化水解
6.显色反应
第一节 结构类型
一、基本概念 强心苷类是自然界中存在的一类对心脏具有显著生物活 性的甾体苷类化合物。
由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。
强心苷是治疗室率过快心房颤动的首选药和慢性心功能 不全的主要药物。 毒性：强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、 呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可
Ⅰ型:苷元 C3-O-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅱ型:苷元 C3-O-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元 C3-O-（D-葡萄糖）Y X=1-3; Y=1-2
一般初生苷其末端多为葡萄糖。 天然存在的强心苷多数属于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型较少。
第一节 结构类型
甲型强心苷
Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅱ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y
第九章 强心苷
（二）作用于α-去氧糖的反应
Keller-Kiliani (K-K)反应（三氯化铁-冰醋酸 反应）取试样1mg溶于5ml冰醋酸中，加1滴 20%三氯化铁溶液，沿试管壁缓缓加入5 ml 浓硫酸，观察界面和醋酸层的颜色变化。 如有α-去氧糖存在，醋酸层渐呈蓝或蓝绿色。
过碘酸-对硝基苯胺反应过碘酸将α-去氧糖 氧化成丙二醛，丙二醛与硝基苯胺试剂反 应呈深黄色。
Salkowski反应 将试样溶于氯仿，沿试管壁 加入浓硫酸，静置，氯仿层呈血红色或青 色，硫酸层有绿色荧光。
Kahlenberg反应 将强心苷的醇溶液点在滤 纸或薄层上，喷以20%三氯化锑氯仿溶液 （不含乙醇和水），于100℃加热数分钟， 在可见光或紫外光下可观察到不同颜色的 斑点。
三氯醋酸-氯胺T(chloramines T反应) 将试样 醇溶液点在滤纸（或薄板）上，喷以三氯 醋酸-氯胺T试剂（25%三氯醋酸乙醇溶液4 ml加3%氯胺T水溶液1ml混匀），待纸片干 后，100℃加热数分钟，于紫外光下观察。 洋地黄毒苷元衍生的苷类显黄色荧光；羟
（一）甾体母核与强心作用的关系
环的稠合方式:A/B环为顺式稠合的甲型强心苷元， C3羟基为β-构型有强心活性，否则无活性；A/B 环为反式稠合的甲型强心苷元，无论C3羟基是β还是α-构型对强心活性无明显影响。C/D环为顺 式稠合，即C14羟基或氢为β-构型时有强心活性； C/D环为反式稠和，即C14羟基或氢为α构型，或 C14羟基与邻位氢原子脱水形成脱水苷元，强心作 用消失。
Liebermann-Burchard反应 取试样溶于冰醋酸，加 浓硫酸-醋酐（1∶20）混合液数滴，反应液呈黄 →红→蓝→紫→绿等变化，最后褪色。本反应液 的呈色变化过程随分子中双键数目与位置不同而 有所差异。
天然药物化学第九章强心苷
吉他洛辛
gitaloxin H OCHO 亲脂性增强，易吸收，减少积蓄
精选ppt
21
毛花毛地黄苷 C（一级苷）
（注射用）
CH3 O O
CH3 O
O
OH
CH3 OO OH
CH2
OH OO
O
OH
去乙酰化
OH
COCH3
HO
O HO
O
OH H
－Glc －乙酰基
地高辛（注射用）
毛花苷 C（西地兰，注射用）
精选ppt
17
糖部分：
2,6-二去氧糖 如D-洋地黄毒糖(D-digitoxose)、D-
波伊文糖(D-boivinose)
CH3
O
OH
CH3 OH
O
OH
OH
OH
D-洋地黄毒糖
OH
D-波伊文糖
精选ppt
18
糖部分：
2,6-二去氧糖甲醚 如D-加拿大麻糖(D-cymarose)
、L-夹竹桃糖(L-oleandrose)
22
（二）六元内酯环强心苷类
海葱中含有的原海葱苷A、海葱苷A与葡萄糖海葱苷A 等，都是海葱苷元的衍生物。
O
O
R
海葱苷元
-H
OH
原海葱苷A
-Rha
O R
海葱苷A
-Rha-glc
葡萄糖海葱苷A -Rha-glc-glc
精选ppt
23
OO
O HO
来西蟾酥毒配基
（毒性小，具有强心、升压、呼 吸兴奋作用，临床用做心律衰竭
2．强心苷溶解度：可溶于水、丙酮及醇类等极性 溶剂；略溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；几乎不溶于 乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。
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O
21
甲基、羧基，都是β-构型，C17-
位为不饱和内酯环，大部分是β-
OH
构型 。C13-位都是甲基。
精品课件
HO
海葱苷元
3β,14β-dihydroxy-acilla -4, 20, 22-trienolide
糖部分：
强心苷中糖均与苷元的C3结合形成苷，可多 至5个单元，以直链连接。除有六碳醛糖、五碳 醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚以外，还有仅 存在于强心苷中的特殊的2,6-二去氧糖和2,6-二 去氧糖甲醚。
甾烷（pregnane）或其异构
体为基本骨架。A/B环为反
式骈合，C/D环多为顺式骈
合。5，6位大多有双键，17
位侧链多为α-构型。
精品课件
C21甾类化合物 C H 3
CH2
CH3 CO
H
5β-孕甾烷
HO
C H 3 孕甾烯醇酮
CO
黄体酮
O
精品课件
海洋甾体化合物
海洋药物研究目前已成为天然药物化学的一个
、L-夹竹桃糖(L-oleandrose)
CH3
O
OH
OH CH3
O OH
OH OCH3
D-加拿大麻糖
精品课件
OCH3
L-夹竹桃糖
糖和苷元的连接方式：
强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与 苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷 。糖和苷的连接方式有三种： Ⅰ型: 苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅱ型: 苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。
第九章 强心苷类
精品课件
甾体化合物：
天然存在的甾体类成分种类很多，包括动植 物甾醇（也称固醇）、植物强心苷、蟾酥毒素、 甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等，它们的结
构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。
这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农 业、畜牧业等多方面，对动植物的生命活动起着 重要的作用。
精品课件
O
-C6
HO
HO
HO
O
O
O
O
OH
O
HOH2C
O
O
-C3
+C3
OH
HO
OH
ห้องสมุดไป่ตู้OH
HO
精品课件
HO
第一节 结构与分类
强心苷的组成
强心苷＝ 苷元 多与3-OH结合
糖
甲型：五元环 乙型：六元环
六/五碳糖 6－去氧糖 2，6－二去氧糖 糖甲醚
精品课件
强心苷元：
1. C17位有五元不饱和内酯环——甲型强心苷(大部分) 2.
A/B 反 顺/反
B/C C/D
反
顺
反
顺
甾体皂苷
含氧螺杂环
顺/反
反
反
植物甾醇
脂肪烃
顺/反
反
反
昆虫变态激素 脂肪烃
顺
反
反
胆酸
戊酸
顺
精品课件
反
反
一、C21甾类化合物
21 20 18
12
17
19 11 1
16 13
2
9
14
15
10
8
3 4
5
7
6
孕甾烷
C21甾是一类含有21个碳 原子的甾体衍生物。C21甾类 化合物种类很多，都是以孕
O
21
4. C3和C14都有羟基取代。C3-OH大 多是β-构型，少数是α-构型； H O
OH
H 毛地黄毒苷元
C14-OH都是β-构型。
3β,14β-dihydroxy-5β-card -20 (22)-enolide
5 .C10、C13、C17有取代基。C10-位
22 23
24
20
O
上大多是甲基，也可能是醛基、羟
C17位有六元不饱和内酯环——乙型强心苷(较少)
22 α
23O
20 β
22 23
β 20 γ
α
24 O
21O
δ 21
O
R
R
OH
OH
HO H
HO H
甲型 五元内酯环 （-内酯）
精品课件
乙型 六元内酯环 （,-内酯）
3 .稠环方式：B/C反式，C/D顺式 ，A/B环顺、反式，但顺式较多。
22 23
O
20
• 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋 地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。
• 动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾 毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类， 而属甾类。
精品课件
强心苷的生物合成是以甾醇为母体经多次转 化而逐渐生成，涉及到大约20种酶的作用。
O
HOH2C
17 13
9
14
10
8
精品课件
5
基本结构和分类
在甾体母核上，大都存在C3羟基，可和糖结合 成苷。而C17侧链有显著差别，根据C17侧链结构的 不同，可将天然甾类分为不同类型。
12
17
11
13
1
9
14
10
8
3
5
精品课件
天然甾类化合物的分类及甾核的稠合方式
C21甾类 强心苷
C17侧链 羰甲基衍生物 不饱和内酯环
新的发展方向。海洋甾体化合物具有活性强、结构
复杂的特点。
OSO3H
H
H2N
H
H
N
N
OH
H
H
H
从白斑角鲨获得的甾体生物碱，作为新生血管 抑制剂类抗癌药已经进入精品Ⅱ课件期临床试验。
强心苷类
第一节 概述
定义：强心苷(cardiac glycosides)是存在于植物
中具有强心作用的甾体苷类化合物。
• 目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性 心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地 高辛、毛地黄毒苷等。
O
OH
OCH3
OH CH3
O OH OH
OH
D-洋地黄糖
精品课件
OCH3
L-黄花夹竹桃糖
糖部分：
2,6-二去氧糖 如D-洋地黄毒糖(D-digitoxose)、
D-波伊文糖(D-boivinose)
CH3
O
OH
CH3 OH
O
OH
OH OH
D-洋地黄毒糖
精品课件
OH
D-波伊文糖
糖部分：
2,6-二去氧糖甲醚 如D-加拿大麻糖(D-cymarose)
精品课件
糖部分：
6-去氧糖 如L-鼠李糖（L-rhamnose）、L-
夫糖（L-fucose）
OH H3C
O OH
OH
OH
H3C
OH OH
O OH OH
L-鼠李糖
精品课件
L-夫糖
糖部分：
6-去氧糖甲醚 如D-洋地黄糖（D-digialose）、
L-黄花夹竹桃糖（L-thevetose）
CH3 OH
• 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶 心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全 剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。
精品课件
• 1785年，W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿，到现 在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主 要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、 大戟科等等。
甾体的定义
又名类固醇化合物（steroids），因其结构中都
具有环戊烷骈多氢菲的甾核，1936年给这类化合物
提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化
地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环
“田”字上面连有三个支链“〈〈〈”。C10、C13上
各有一个甲基，称为角甲基。 C17位有侧链。
1
12 11