消化道肿瘤与微生物感染

［1415 ］ 。 据 报 道， 岛甲 基 化 在 50% EBVaGC 病 例 中 有 LMP2A 表达。利用胃癌细胞系重组 EBV 感染的研究 发现，LMP2A 负责促进 DNA 甲基化。LMP2A 通过磷
酸化 STAT3 上调细胞 DNMT1 ， 使 PTEN 基因 CpG 甲基 EBVaGC 观 察 到 化。与 EB 病 毒 阴 性 胃 癌 相 比， p16INK4A、 TIMP3 、 Ecad、 DAPK 和 GSTP1 等肿瘤相关 基因的甲基化率较高。 EBVaGC 临床病理学特点是以男性为主， 最常见 弥漫型胃腺癌发 的是近端胃包括贲门胃底部和胃体， ［14 ］ 生频率高 ， 提示 EBV 与近贲门端胃癌的发生关系 更为密切，这与胃癌的另一感染性致癌因子 H． pylori 相反，H． pylori 相关胃癌主要病变部位是胃窦部。 另 外， 残胃癌中 EBVaGC 频率高于常见胃癌中 EBVaGC ［13 ］ DNA 载 频率 。 H． pylori 阳 性 患 者 中 有 较 高 EBV［17 ］ 量， 提示 H． pylori 可能调节裂解阶段的 EBV 转化 。 H． pylori 感染后胃再感染 EBV 并最终导致 EBVaGC ， 有关 EBV 和 H． pylori 在胃癌发生发展中关系尚需进 一步研究。 1． 2． 2 JC 病毒： JC 病毒 （ JCV ） 属乳多空病毒科多瘤 为非包裹的环状双链 DNA 病毒， 是一种机会 病毒种，
［5 ］
CagA 阳性 H． py研究发现，
lori 患者患胃腺癌的危险是 CagA 阴性 H． pylori 的 7． 4 16． 6 ） 。 Ohnishi 等［6］ 首先在动物活 体内实验证实了 CagA 是潜在的癌基因。 研究发现， 在转基因表达 CagA 的小鼠中， 发现胃上皮细胞增生 和胃腺癌形成， 提示 CagA 在 H． pylori 相关性胃癌中的 重要作用。 VacA 基因通过作用细胞膜上的 Na + K+ATP 酶， 影响离子间转运导致多种细胞活性如细胞空泡形成 、 细胞膜通道形成、 凋亡和免疫调节等。VacA 基因存在 但表达 VacA 蛋白仅有 50% 于所有 H． pylori 菌株中， 60% 菌株［3-4］。研究发现， VacA 可导致线粒体去极
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胃肠病学和肝病学杂志 2013 年 2 月第 22 卷第 2 期
Chin J Gastroenterol Hepatol，Feb 2013扰细胞骨架各成分， 引起 ［34 ］ 。 VacA 基因 肌动蛋白重排致使微管结构发生紊乱 信号区有 s1 和 s2 两种等位基因， 中间区有 m1 和 m2 ， s1 / m1 基因型与胃癌相关。 病例对照研究发现， 携带 VacA s1 、 VacA m1 等位基因患胃癌的风险分别增加了 16 倍和 5． 7 倍［7］， 提示 VacA 在胃癌的发生发展过程 中可能起着重要的作用。 BabA 可导致胃黏膜损伤加重， BabA 表 研究表明， 达与高 密 度 H． pylori 定 植 和 严 重 临 床 后 果 密 切 相 ［8 ］ H． pylori 菌 株 具 有 CagA、 VacA 和 BabA 关 。因此， OipA 基因在 蛋白质赋予胃癌发生更大的风险。 此外， 西方国家中 东亚地区各种 H． pylori 菌株中表达普遍， OipA 基因表达 仅有少于 50% 的菌株表达 OipA 基因， ［9 ］ 与十二指肠溃疡和胃癌有明显的相关性 。 研究表明，Micro RNA（ miRNA ） 是一类含 20 25 个核 苷 酸 非 编 码 小 RNA 分 子，通 过 调 控 转 录 后 靶 mRNA，对基因表达起负调控作用， 并在胃癌的发生发 展过程中起重要作用 。Zhang 等 研究表明， 用胃 21 表达 黏膜上皮细胞与 H． pylori 共培养观察到 miRmiR21 在胃癌组织与胃癌细胞株均 上调显著； 同时， miR21 能直接抑制肿瘤抑制基 有不同程度的过表达， 因 RECK 的 表 达，促 进 细 胞 增 殖、 抑 制 细 胞 凋 亡。 ［12 ］ ChunZhi 等 miRNA221 、 miRNA222 通 研 究 表 明， 过 PTEN 调 控 H． pylori 感 染 后 胃 癌 的 侵 袭、 转 移。 PTEN 基因通过磷酯酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B 信号 或者通过调控 通路 （ PI3K / AKT ） 途径作用于 VEGF， MMPs、 分泌型 VEGF 进而调节肿瘤细胞的迁徙和转 21 和 miR222 两 移。目前，H． pylori 感染时仅有 miR需要进一步研究 miRNA 在胃癌发 种 miRNA 被上调， 生中的确切作用。 证据表明， 在啮齿类动物由细菌引起的胃癌中， H． pylori 起到了重要的作用
李
1 健 ，马
军
2
1． 郑州大学人民医院， 河南省人民医院消化内科， 河南 郑州 450003 ; 2． 郑州大学第二附属医院肿瘤生物治疗 中心 【摘要】 越来越多的数据表明， 胃肠道肿瘤与微生物感染（ 细菌定植、 病毒和寄生虫感染） 有关。 这些诱导因素在消化道肿瘤的发 生发展、 细胞分化和转化、 细胞周期失调和肿瘤相关基因表达中的作用值得重视 。本文对细菌、 病毒和寄生虫在消化道肿瘤（ 胃癌、 结直肠癌和肝细胞癌） 致癌机制的研究进展作一概述， 旨在为消化道肿瘤的治疗提供新见解 。 【关键词】 胃癌； 结直肠癌； 肝细胞癌； 幽门螺旋杆菌； 乙型肝炎病毒； 丙型肝炎病毒； EB 病毒； 寄生虫 中图分类号： R735 文献标识码： A 文章编号： 1006 － 5709 （ 2013 ） 02 － 0109 － 07 0108 收稿日期： 2013-
胃癌和细菌感染 50% 人群中胃黏膜存在有人 H． pylori 的定植， 并且是胃癌发生发展中的一个关键 WHO 将 H． pylori 定义为 Ⅰ 类致癌物 因素。1994 年，
通讯作者： 李健， 主任医师， 副教授， 硕士生导师， 研究方向： 消化道肿瘤 mail： jiuwei@ 163． com 的基础与临床。E-
CagA 蛋白是通过 H． pylori Ⅳ 型分泌系统被输送 由 cag PAI 所编码。 到胃上皮细胞的细菌效应蛋白， H． pylori 利用 CagA 蛋白进入到宿主细胞的细胞质中 导致细胞增殖、 形态改变和细胞运动
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。 这些过程
进一步导致宿主细胞极性受损、 细胞连接溶解、 细胞外 ， catenin ， 基质重塑等形态改变 并活化 β 途径 赋予细 胞的致癌潜力。Held 等 倍（ 95% CI 3． 3
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Chin J Gastroenterol Hepatol，Feb 2013 ，Vol． 22 ，No． 2
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doi： 10． 3969 / j． issn． 10065709． 2013． 02． 004
消化道肿瘤与微生物感染
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（ EBV associated gastric carcinoma， EBVaGC ） 。据估计， 所有胃癌总数的 10% 与 EBVaGC 有关， 每年有 超 过 90 000 例患者被确诊与 EBVaGC 有关［16］。 EBV 致癌机制主要为 EBV 潜伏感染和细胞恶性 其中 EBNA 和 LMP 基因被认为是 EBV 转化基 转化， 几乎所有 EBV 感染和转化的细胞核内 因。研究发现， EBNA2 是 B 细胞转化的 均可检出 EBNA。研究表明， myc， 并 刺 激 必需 蛋 白， 其 可 反 式 调 控 LMP1 和 c［14 ］ CD23 、 CD21 等生成 。LMP1 具有转化 B 细胞、 上调 EGFR 与 CD23 和下调 CD10 等表达的作用； LMP2A 具
［15 ］ 有显著增强 LMP1 对 NFκB 途径的激活作用 。 BARF1 （ BamH I A rightward open read研究表明，
ing frame1 ） 是 EBVaGC 致癌 基 因。 BARF1 基 因 属 于 EBV 裂 解 期 中 早 期 基 因， EBV 潜 伏 感 染 状 态 存 在 BARF1 表达， 约 90% EBVaGC 组织中可检测到 BARF1 ［16 ］ 。 BARF1 增强胃癌细胞的肿 蛋白 诸多研究 显示， 瘤原性， 如可诱导原代猴肾上皮细胞永生化 ， 抑制紫杉 醇诱导的人胃癌细胞的凋亡， 诱导小鼠成纤维细胞和 EBV 阴性的人 B 细胞系的恶性转化。 EBVaGC 中最先出现的分子异常是启动子区 CpG
Gastrointestinal tract tumors and microbial infections
LI Jian1 ，MA Jun2 1． Department of Gastroenterology，the People’ s Hospital of Zhengzhou University，Henan Provincial People ’ s Hospital，Zhengzhou 450003 ； 2． The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，China 【Abstract】 An increasing amount of data suggests the association of gastrointestinal tract tumor with microbial infections （ bacterial colonization，virus and parasitic infection） ． It is crucial importance to consider these inducers in cancer development，cell differentiation and transformation，cell cycle deregulation and the expression of tumorassociated genes． In this paper，the pathogeninduced tumorigenesis in gastrointestinal tract tumor were reviewed and to provide new insights into novel gastrointestinal tract tumor treatments． 【Key words】 Gastric cancer； Colorectal cancer； Hepatocellular carcinoma； Helicobacter pylori； Hepatitis B virus； Hepatitis C virus； EpsteinBarr virus； Parasite 进入 21 世纪， 生物医学研究领域出现了许多突破 性的进展， 肿瘤依然是一个重大的健康风险问题。 遗 传易感性和生活方式 （ 吸烟、 饮酒、 超重和其他因素 ） ［1 ］ 是肿瘤发生与发展的主要风险因素 。 越来越多的 研究表明， 病原微生物发挥着比以往认识更加显著的 ［2 ］ 致癌作用。最新的一项研究表明 ， 全球每年约 200 万例新发肿瘤病例与感染相关， 占每年新发肿瘤病例 的 16． 1% 。欠发达国家的感染相关肿瘤是发达国家 的 3 倍。每年约 190 万例新发癌症病例与幽门螺杆菌 （ H． pylori ） 、 乙 型 肝 炎 病 毒 （ HBV ） 、 丙型肝炎病毒 （ HCV） 和人乳头状瘤病毒 （ HPV ） 感染相关， 主要为胃 癌、 肝癌和子宫颈癌。据统计， 全球范围内胃肠道肿瘤 占所有肿瘤的 20% 以上， 并分布在发展中和发达国 ［1 ］ 家 。本文对常见的消化道肿瘤 （ 胃癌、 结直肠癌和 肝细胞癌） 中病原微生物在致癌机制中的研究进展作 一概述。 1 1． 1 胃癌 IARC 再次重申这 一 分 类 质。2010 年，