药物化学第二章
药物化学第二章
内容包括：
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 镇静催眠药 Sedative-hypnotic drugs 抗精神失常药 Antipsychotic drugs 抗抑郁药 Antidepressant drugs 镇痛药 Analgesic drugs 中枢兴奋药 Central stimulants
O
pKa 巴比妥酸 苯巴比妥酸 4.12 3.75 未解离百分率 0.05 0.02
R1 5 H O
H1 N O N 3 H
为什么 5 ， 5- 双取代巴比妥酸才可能 有活性？
分子态易于吸收及进入中枢发挥作用
• Phenobarbital、Hexobarbital未解离的 分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生 活性 • Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快
地西泮（安定）
地西泮的取代基改变产物 R1
R2
R3
R4
地西泮的代谢产物
在4,5位并入四氢恶唑环，可使作用增强。
R1
R2
R3
R4
Names
H
H
F
Cl
Br
Cl
H
H
卤沙唑仑Haloxazolam
氯噁唑仑Cloxazolam
CH3
H
Cl
F
Cl
Cl
H
CH2CH2OH
美沙唑仑Mexazolam
氟他唑仑Flutazolam
O R1 R2 O O O NH2CONH2 CH3CH2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围窄
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物化学第二章思维导图
第二章新药研究的基本原理与方法概论新药上市临床前药学研究药效学药代动力学安全性等临床Ⅰ：健康志愿者Ⅱ：患者Ⅲ：大规模、多中心的临床实验新药发现治疗靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化药物的化学结构与生物活性的关系理化性质与生物活性脂水分配系数与生物活性酸碱性与生物活性解离度药物-受体相互作用化学键的作用化学键离子键氢键疏水键范德华力离子-偶极键及偶极-偶极键电荷转移复合物金属配合物立体化学的作用几何异构光学异构构象异构官能团的作用烷基卤素羟基与巯基磺酸基和羧基氨基和酰胺基醚键药物产生药效的两个主要决定因素：药物的理化性质以及药物和受体的相互作用先导化合物的发现从天然产物得到先导化合物植物微生物海洋动植物爬行类两栖类动物例：从植物黄花蒿中分离出含有过氧桥的倍半萜内酯化合物以现有药物作为先导化合物由药物副作用发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物用活性内源性物质作为先导化合物内源性物质神经递质受体酶利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物先导化合物的优化现代的方法传统的药物化学方法生物电子等排体经典非经典前药设计分类载体前药生物前药目的和应用提高生物利用度和生物膜通透性提高前药的靶向性设计一个前药（部位指向性药物运输）设计一种前药（部位特异性药物释放）改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要软药设计定量构效关系计算机辅助设计自学。
天然药物化学 第二章 糖和苷(1)
二、 单糖的立体化学
3、单糖的构象 单糖的构象：吡喃糖(pyranose，六员环)／ 单糖的构象 呋喃糖(furanose，五员环)，吡喃糖的优势构 象－－椅式。
三、糖和苷的分类——单糖 糖和苷的分类 单糖
1 、五碳醛碳 五碳醛碳(aldopentoses) 五碳醛碳 L-阿拉伯糖的结构如下：
三、糖和苷的分类——单糖 糖和苷的分类 单糖 2 、六碳醛糖(aldohexose) 以D-葡萄糖最为常见。
2、苷类化合物的命名：以-in 或–oside作后缀。 3、苷类化合物的分类： 根据生物体内的存在形式：分为原生苷、次级苷。 根据连接单糖基的个数：单糖苷、二糖苷、三糖 苷……。 根据苷元连接糖基的位置数：单糖链苷、二糖链 苷……。 根据苷键原子的不同：氧苷、硫苷、氮苷、碳苷。
三、糖和苷的分类——苷类 糖和苷的分类 苷类 （1）氧苷：苷元与糖基通过氧原子相连 。 a) 醇苷 b) 酚苷 A.秦皮苷 B. 吲哚苷 C. 野撄苷 c) 氰苷 d) 酯苷 e) 吲哚苷
第二章 糖 和 苷
一、概述 二、单糖的立体化学 三、糖和苷的分类 四、苷类化合物的理化性质 五、苷键的裂解 六、糖的核磁共振性质 七、糖链的结构测定 八、糖和苷的提取分离
一、概述
糖又称作碳水化合物(carbohydrates)，是多 是多 糖又称作碳水化合物 羟基醛或多羟基酮及其衍生物、聚合物的总称。 羟基醛或多羟基酮及其衍生物、聚合物的总称。 是自然界存在的一类重要的天然产物，是生命 活动所必需的一类物质，与核酸、蛋白质、脂 质一起称为生命活动所必需的四大类化合物。 按照其聚合程度可分为单糖 低聚糖（寡糖） 单糖、低聚糖 单糖 低聚糖（寡糖） 和多糖 多糖等。 多糖 苷类又称配糖体(glycoside)，是由糖或糖的 糖或糖的 苷类又称配糖体 衍生物等与另一非糖物质 非糖物质通过其端基碳原子 端基碳原子连 衍生物 非糖物质 端基碳原子 接而成的化合物。
药物化学-第二章-中枢神经系统药物-苯二氮卓类
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（六）其它类
H N H3C N CH2 O
O
CH3
N N N 佐匹克隆 O N N CH3 N O
N(CH3)2 唑吡坦
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第二节 抗癫痫药
癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电， 所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。 表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经功 能障碍等症状。 抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫 的发作。
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（四）奥沙西泮 Oxazepam
本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯胺、乙醛 酸和氨，前者可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀， 放置后渐变暗。 用于治疗焦虑症以及失眠和癫痫的辅助治疗。
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（五）艾司唑仑
N N Cl N N
Estazolam
化学名:6-苯基-8-氯-4H-1，4[1，2，4]-三氮唑[4，3a][1,4]苯并二氮杂卓，又名舒乐安定。 性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦， 易溶于氯仿醋酐，可溶于甲醇，略溶于乙酸乙酯或 乙醇，几乎不溶于水，熔点为229 ~ 232℃。
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第二节 抗癫痫药
分类： 1. 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥、扑米酮
2. 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠 乙琥胺 3. 苯二氮卓类 地西泮、硝西泮、氯硝西泮 4. 二苯并氮杂卓类 卡马西平
5. 脂肪羧酸类
丙戊酸钠
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（一）苯妥英钠 Phenytoin Sodium
C6H5 C6H5 HN
化学名
苯妥英钠水溶液在放置过程中会变浑浊，因 此苯妥英钠注射液制备成粉针剂，原因是什 么？ 如何用化学方法区别苯巴比妥钠和苯妥英钠？
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药物化学第二章
二、巴比妥类药物
药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作
用部位 ➢ 溶于水 在体液中转运 ➢ 溶于脂 透过细胞膜
二、巴比妥类药物 脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后
P = C0/Cw
▪非水相常用正辛醇
构效关系
以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。
七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代 ，虽然活性稍有下降， 但毒性很低。
引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。
药物特点
❖ 具有不同程度的镇静作用 ❖ 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性
对抗和治疗作用 ❖ 长期应用一般无成瘾性
58
作用机制
❖ 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏 。
• 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路 的DA受体，减低DA功能 。
结构特点： 苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核
作用机制：
当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受 体时，则GABA就更易打开Cl通道 ，促进Cl离子内流，导致镇静、催 眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松 等药理作用。
一、苯并二氮䓬类药物
代表药物： 地西泮－偶然获得的创新药物
苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物
一、环内酰脲类
体内代谢：
❖ 主要被肝微粒体酶代谢 ❖ 具有“饱和代谢动力学”的特点
天然药物化学 第二章 糖和苷
椅式构象为优势构象，即C1或1C式。C表示椅式(chair form)
二、单糖的立体化学
单糖的构象
单糖构象的表示方法：
O
4 (5) 3 (4) 1 (2) 2 (3)
O O
4
5
O
1 2 4
5
O
3 2
1
3
C1式
1C式
糖和苷
一、概述
二、单糖的立体化学
三、糖和苷的分类 四、糖的化学性质 五、苷键的裂解 六、糖的核磁共振性质 七、糖链的结构测定 八、糖和苷的提取分离
增强免疫功能；延缓衰老；降血脂抗动脉 粥样硬化；增强免疫功能；保肝护肝；
一、概述
苷类（glycosides）:又叫配糖体或糖杂体等，是一类
极为复杂、涉及面极广、数目庞大的天然药物化学成分，其 生物活性及药物效用涉及医学的各个领域，是极为重要的一 类化学成分。英文命名常以-in or -oside作后缀，如葛根黄 素(puerarin)、葛根黄素木糖苷(puerarin xyloside)。苷是糖 的衍生物，是糖在植物体内的一种储存形式，因为苷经水解 后能释放出糖。如
CH2OH O H H H OH H OH OH H OH O O
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH
CH2OH O OH H H OH H OH H H OH
Oห้องสมุดไป่ตู้
O
Fisher式
Haworth式
Haworth简略式
优势构象
成环状结构后，多了一个手性碳------端基碳
二、单糖的立体化学
最简单的醛糖是甘油醛，最简单的酮糖是αα′-二羟基丙酮。
二、单糖的立体化学
单糖结构的表示方法
第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
化学工业出版社
化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
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第二章 中枢神经系统药物
一、单项选择题
1）异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成
A. 绿色络合物
B. 紫色络合物
C. 白色胶状沉淀
D. 氨气
E. 红色溶液
2）异戊巴比妥不具有下列哪些性质
A. 弱酸性
B. 溶于乙醚、乙醇
C. 水解后仍有活性
D. 钠盐溶液易水解
E. 加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀
3）盐酸吗啡加热的重排产物主要是：
A. 双吗啡
B. 可待因
C. 苯吗喃
D. 阿朴吗啡
E. N-氧化吗啡
4）结构上不含含氮杂环的镇痛药是：
A. 盐酸吗啡
B. 枸橼酸芬太尼
C.二氢埃托啡
D. 盐酸美沙酮
E. 盐酸普鲁卡因
5）咖啡因的结构如下图，其结构中 R 1、R 3、R 7分别为 A. H 、CH 3、CH 3 B. CH 3、CH 3、CH 3
C. CH 3、CH 3、H
D. H 、H 、H
E. CH 2OH 、CH 3、CH 3 6）盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药
A. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
B. 单胺氧化酶抑制剂
C. 阿片受体抑制剂
D. 5-羟色胺再摄取抑制剂
E. 5-羟色胺受体抑制剂
7）盐酸氯丙嗪不具备的性质是：
A. 溶于水、乙醇或氯仿
B. 含有易氧化的吩嗪嗪母环
C. 遇硝酸后显红色
D. 与三氧化铁试液作用，显兰紫色
E. 在强烈日光照射下，发生严重的光化毒反应
8）盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为
A. N-氧化
B. 硫原子氧化
C. 苯环羟基化
D. 脱氯原子
E. 侧链去N-甲基
9）造成氯氮平毒性反应的原因是：
A. 在代谢中产生的氮氧化合物
B. 在代谢中产生的硫醚代谢物
C. 在代谢中产生的酚类化合物
D. 抑制β受体
E. 氯氮平产生的光化毒反应
10）不属于苯并二氮卓的药物是：
A. 地西泮
B. 氯氮卓
C. 唑吡坦
D. 三唑仑
E. 美沙唑仑
二、配比选择题
1）A. 苯巴比妥 B. 氯丙嗪 C. 咖啡因 D. 丙咪嗪 E. 氟哌啶醇
1．N ，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[B ， f ]氮杂卓-5丙胺
2．5-乙基-5苯基-2，4，6--（1H ，3H ，5H ）嘧啶三酮
3．1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1哌啶基]-1-丁酮
4．2-氯-N ，N-二甲基-10H -吩噻嗪-10-丙胺
5．3，7-二氢-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物
2)A. 作用于阿片受体 B. 作用多巴胺体 C. 作用于苯二氮卓ω1受体
D. 作用于磷酸二酯酶
E. 作用于GABA 受体
1.美沙酮
2. 氯丙嗪
3.普罗加比
4. 茶碱
5. 唑吡坦
3)A.苯巴比妥 B.氯丙嗪 C.乙酰水杨酸
1. 5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
2. 2-(乙酰氧基)-苯甲酸
3. 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-丙胺
三、比较选择题
1)A. 异戊巴比妥 B. 地西泮 C. A 和B 都是 D. A 和B 都不是
1. 镇静催眠药
2. 具有苯并氮杂卓结构
3. 可作成钠盐
4. 易水解
5. 水解产物之—为甘氨酸
2)A. 吗啡 B. 哌替啶 C. A 和 B 都是 D. A 和B 都不是
1. 麻醉药
2. 镇痛药
3. 主要作用于μ受体
4. 选择性作用于κ受体
5. 肝代谢途径之一为去N-甲基
3)A. 氟西汀 B. 氯氮平 C. A 和B 都是 D. A 和B 都不是 N N N N O O R 13R 7
1. 为三环类药物
2. 含丙胺结构
3. 临床用外消旋体
4. 属于5-羟色胺重摄取抑制剂
5. 非典型的抗精神病药物
四、多项选择题
1）影响巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢的理化性质和结构因素是
A. pKa
B. 脂溶性 C . 5位取代基的氧化性质 D. 5取代基碳的数目
E. 酰胺氮上是否含烃基取代
2）巴比妥类药物的性质有
A.具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体
B.与吡啶和硫酸酮试液作用显紫蓝色
C.具有抗过敏作用
D.作用持续时间与代谢速率有关
E.pKa值大，未解离百分率高3）在进行吗啡的结构改造研究工作中，得到新的镇痛药的工作有
A. 羟基的酰化
B. N上的烷基化
C. 1位的脱氢
D. 羟基烷基化
E. 除去D环
4）下列哪些药物的作用于阿片受体
A. 哌替啶
B. 美沙酮
C. 氯氮平
D. 芬太尼
E. 丙咪嗪
5）中枢兴奋剂可用于
A.解救呼吸、循环衰竭
B.儿童遗尿症
C.对抗抑郁症
D.抗高血压
E.老年性痴呆的治疗6）属于5-羟色胺重摄取抑制剂的药物有
A. 氟斯必林
B. 氟伏沙明
C. 氟西汀
D. 纳洛酮
E. 舍曲林
7）氟哌啶醇的主要结构片段有
A. 对氯苯基
B. 对氟苯甲酰基
C. 对羟基哌啶
D. 丁酰苯
E. 哌嗪
8）具三环结构的抗精神失常药有
A. 氯丙嗪
B. 匹莫齐特
C. 洛沙平
D. 丙咪嗪
E. 地昔帕明
9）镇静催眠药的结构类型有
A. 巴比妥类
B. GABA衍生物
C. 苯并氮卓类
D. 咪唑并吡啶类
E. 酰胺类10）属于黄嘌呤类的中枢兴奋剂有
A. 尼可刹米
B. 柯柯豆碱
C. 安钠咖
D. 二羟丙茶碱
E. 茴拉西坦
五、问答题
1）巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的 氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？
2）试说明异戊巴比妥的化学命名。
3）巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？
4）为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？
5）如何用化学方法区别吗啡和可待因？
6）合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？
7）根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？
8）试说明地西泮的化学命名。
9）试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。
10）请叙述说普罗加比（Pragabide）作为前药的意义。
参考答案
一、单项选择题
1) B 2) C 3) D 4) D 5) B 6) D 7) D 8) D 9) B 10) C
二、配比选择题
1) 1.D 2. A 3.E 4.B 5.C 2) 1.A 2. B 3.E 4.D 5.C 3) 1.A 2. C 3.B
三、比较选择题
1) 1.C 2. B 3.A 4.C 5.B 2) 1.D 2. C 3.C 4.D 5.C 3) 1.B 2. A 3.A 4.A 5.B
四、多项选择题
1) ABDE 2) ABDE 3) ABD 4) ABD 5) ABCE 6) BCE 7) ABCD 8) ACDE 9) ACDE 10) BCD。