个体化药物治疗及其基因诊断_周宏灏
开启个体用药定制时代——走进遗传药理学湖南省重点实验室
开启个体用药定制时代——走进遗传药理学湖南省重点实验室作者：暂无来源：《发明与创新·大科技》 2013年第7期本刊记者王继东在6月8日召开的“肿瘤药学基础研究与临床应用国际论坛”上，中南大学临床药理研究所所长、遗传药理学湖南省重点实验室学术委员会主任周宏灏院士再次向公众提出“个体化医学”概念，阐明应该根据患者不同的“基因身份证”进行个体化用药和治疗，以达到最佳治疗效果。
根据世界卫生组织提供的数据，全球每年有1/3的病人不是死于疾病本身，而是死于不合理用药，而我国因药物不良反应住院的病人每年约为250万人，直接死亡近20万人。
由于个体差异导致“吃错药”，以致病人出现用药不良反应已被现代医学称为“死亡第四大杀手”。
因此，与传统的“一个尺寸适合所有人”的治疗药物相比，针对“少数”患者需要的个体化用药显然更加科学。
“个体化医学”，这个听上去很神奇的概念究竟有着怎样的乾坤？带着疑问，记者走进了遗传药理学湖南省重点实验室。
早在2003年，科学家们就已经绘出了人类基因组完整图谱，进一步研究并阐明了基因与人类健康、疾病发生的关系，从此开创了“个体化用药”时代。
“在人类基因组中，所有人的DNA序列99.9%是相同的，仅有0.1%不同，然而正是这0.1%的差别却在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个‘拼写’差异。
”实验室主任刘昭前教授介绍说，“在医学和药学上这小小的差异具有重大意义，而我们研究的就是深入探索这奇妙的0.1%，从而根据每个人的基因型，实现独一无二的个体化用药。
”不积跬步，无以至千里。
为了对人类用药的种族差异和个体差异进行解密，实验室的科研积累已经沉淀了30年。
“虽然实验室于2010年通过验收，但我的导师，我国遗传药理学和药物基因组学的开拓者和奠基人——周宏灏院士在上世纪80年代就开始对这一领域进行研究。
可以说，实验室拥有着扎实深厚的学术积累。
”刘昭前自豪地说。
1983年，在香港做访问学者的周宏灏发现同样症状的高血压患者，中国人和英国人需要的药物剂量却不同，有的药英国人的剂量甚至是中国人的2到8倍。
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关于药物代谢酶遗传变异引起的药物反应差异与机制的原因,关于药物代谢酶遗传变异引起的药物反应差异与机制的相关知识。
1984年2月5日起，湖南中南大学临床药理研究所周宏灏等11位科研人员，对一些药物(包括新药)在应用过程中所出现的显著个体差异(包括种族差异)，而导致临床治疗失败或产生严重的不良反应，进行了系统的遗传学研究。
从1985年开始，他们以普萘洛尔等药物为模型，对我国汉、侗、苗、白和傣5个民族的4950人的药物代谢酶活性和基因分布频率进行了系统的研究，还进一步研究了遗传变异和环境因素的相互作用对药物代谢的影响。
在细胞色素氧化酶P4502C19的个体和种族差异及其分子机理研究基础上，进一步研究了CYP450超家族的其他成员CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1、CYP3A 等在我国人群中的遗传变异特征，发现中国人对普萘洛尔抑制肾素分泌作用较白种人敏感，在同一种族内的个体间差异更为重要和显著。
建立了以咖啡因、美芬妥英等为探药，分别测定个体的CYP1A2、CYP2C19、CYP3A、CYP2D6和CYP2E1等药物代谢酶活性的方法，进而建立了测定人体内上述5种酶活性的“鸡尾酒”测定法，为大样本人群一次用药、同时鉴定上述5种药物代谢酶的活性提供了快速、省时、低耗的检测方法。
通过肝微粒体孵育试验，发现中国汉族人群中CYP2A6活性，个体间差异达300倍，其表型呈两态分布，酶活性缺陷者人群占13.3%。
首次发现CYP2E1活性在中国汉族人群中呈单态分布且男性高于女性。
发现了中国人群中CYP1A2基因调控序列等位基因突变位点G2964A和C734A，并从大样本人群中查明了其发生频率，均高于美国白人和美国黑人。
在中国汉族人群中，发现C314T等基因突变频率与日本人相似，但低于美国白人。
(二)建立反相高效液相色谱(HPLC)和气相色谱-电子捕获检测法，测定血浆中氟西汀等浓度和人肝微粒体代谢酶，提示CYP2C19活性缺陷者对舍曲林的代谢能力弱于活性正常者。
个体化药物治疗：基于基因组的用药方案
个体化药物治疗，也称为精准医学或个体化医学，是根据个体的基因组信息和其他临床相关信息来制定针对性的药物治疗方案。
在基于基因组的个体化药物治疗中，主要包括以下几个方面：
1. 基因组测序：通过对个体的基因组进行测序，可以获取个体所携带的遗传变异信息。
这些遗传变异可能与药物代谢、药物靶点的敏感性等有关。
2. 药物代谢酶基因检测：某些药物在体内需要经过代谢酶的作用才能转化成有效成分或被排出体外。
通过检测代谢酶基因的变异情况，可以了解个体对药物代谢的差异，从而调整用药剂量或选择更合适的药物。
3. 药物靶点基因检测：药物的疗效通常是通过与特定的蛋白靶点相互作用来实现的。
个体的基因组信息可以帮助确定药物靶点相关基因的变异情况，从而预测个体对特定药物的敏感性或耐药性。
4. 药物副作用风险评估：个体的基因组信息也可以用于评估个体对某些药物的副作用风险。
某些基因变异可能会导致个体对特定药物更敏感，增加出现不良反应的风险。
基于以上信息，医生和药师可以制定出更加针对性的用药方案，包括个体化的药物选择、剂量调整和治疗监测等。
这种个体化药物治疗的优势在于提高药物治疗效果，减少不必要的副作用，并提高患者的生活质量。
但需要注意的是，个体化药物治疗还处于发展初期，仍需要更多的研究和验证来完善其应用。
同时，个体化药物治疗还需要综合考虑其他因素，如临床表现、病史等，以实现最佳的治疗效果。
遗传药理学
遗传药理学---中南大学遗传药理研究所作者：周宏灏刘…文章来源：本站原创点击数：29046 更新时间：2008-12-26 14:36:37遗传药理学中南大学遗传药理研究所周宏灏刘洁（原载于刘耕陶主编：当代药理学，中国协和医科大学出版社，2008年5月）遗传药理学（pharmacogenetics）是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点功能异常，导致药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。
近些年来，遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的研究领域。
这是因为它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应的根本机理，因为它运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用，也因为它把从分子水平的学科到临床水平的学科，包括药理学、生理学、遗传学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联合到一起来阐明药物的作用和作用机理。
药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的普遍现象，因此，目前运用的传统药物治疗模式，即根据疾病的诊断实行“一病一药一剂量”治疗方案常常在部分病人中或是无效、或是发生严重不良反应甚至毒性反应。
引起药物反应个体差异的原因很多，有性别、年龄、伴随的疾病、体重等，而其中尤为重要的是遗传因素，而这恰恰被忽视。
随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。
人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学（pharmacogenomics）的发展。
近20年来遗传药理学的研究证实了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因，阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。
药物基因组学是应用已获得的遗传信息预测药物治疗结果（治疗性和毒性作用），以促进药物的开发，并为以每个病人的基因结构为基础的合理药物治疗提供科学依据。
从而使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗（diagnosis-directed drug therapy）向根据个体的遗传结构实行基因导向性治疗（gene-directed drug therapy）的新模式转换，美国华尔街日报敏锐地于1999年4月16日以“针对个人独特的遗传特征的个体化用药的新时代”（New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile）为题以头条报道了这一新的动态。
8 个体化医学精准医学实施现状-周宏灏
PCR技术 1985
药物反应种族差异 1989
HUGO启动 1990 基因导向个体化用药 1995 药物基因组学 1997 Personalized Medicine 1998 精准医学 2015
基因-环境多因素用药 表型多态性基因表达个体化用药
基因型个体化用药
单基因个体化用药
中南大学临床药理研究所当前的个体化医学工作
• 临床价值 • 分层 • 临床试验
临床应用 和上市
• 试剂 • 试剂盒 • 仪器设备 • 医保
需要回顾性和前瞻性临床试验
1. 确证基因和突变对药物代谢和效应的作用
2. 确证药物靶点
正常细胞 CML细胞
融合基因
特异性靶点
BCR-ABL激酶 正常细胞无表达 CML：促成熟粒细胞增生 伊马替尼抑制bcr-abl融合基因抑制 BCR-ABL络氨酸激酶生成
Nov 27, 个体化医学 /精准医学实施现状 2014 中南大学临床药理研究所 中南大学湘雅医院临床药理研究所
周宏灏 中南大学
清华长庚医院成立大会学术论坛 药物临床试验质量管理规范（GCP）培训班
北京长庚医院
周宏灏 中国工程院
．分子诊断质量保证高峰论坛
2015.10.22 重庆
中南大学临床药理研究所 中南大学湘雅医院临床药理研究所 国家卫计委个体化分子检测综合试点单位 国家个体化医学分子检测培训基地
Tan SL, et al, Pharmazie 67: 1–8 (2012)
个体化治疗：精准的用药剂量和安全有效性预估
hCE1
非或或活性 代谢产物
氯吡格雷
前药)
(
CYP1A2, CYP2B6 CYP2C19
2-氧氯比格雷 (中间代谢超产物)
迪安肿瘤个体化治疗
迪安肿瘤个体化治疗个体化治疗前沿简介>>大规模人群调查和世界卫生组织调查均发现药物安全性问题是住院病人致死最重要的原因之一，居于全部死亡原因的第五位。
“全世界每年死亡的患者中，有1/3是药物不良反应所致。
这是由传统的给药方式造成的，医生没有考虑人的个体差异，而是千人一药，千人一量。
” 周宏灏——我国遗传药理学的开拓者、中国工程院院士。
华法林——常用抗凝药，在美国每年200万患者在服用该药，造成高达10万例严重的副作用，其中包括数千人死亡的。
该药个体剂量差异可相差20倍,剂量过大会使病人有出血的危险；剂量太少可能会导致血栓，心脏病，中风，甚至死亡。
最佳用药剂量很大程度上取决于药物相关基因变异，即单核苷酸多态性（SNP）。
SNP 的复杂性，决定了药物反应的多态性，所以个体化用药，也意味着理想的治疗需要进行全基因组的药物筛选。
目前，个体化治疗已经成为恶性肿瘤、高血压、糖尿病等重大慢性疾病临床治疗的发展方向和最有效的手段。
肿瘤个体化用药及有关检测目前常用的抗肿瘤化疗药物对患者治疗的有效性低于70%，约20%-35%的患者接受了不恰当的药物治疗。
如果肿瘤治疗能够同病异治、因人而异、实施个体化治疗，将能够大大提高疗效，避免过度治疗和降低患者经济负担，减少医疗资源的浪费。
随着药物基因组学以及蛋白质组学、转录组学等高通量分子检测技术的出现，分子靶向技术治疗癌症的个体化治疗手段——即从个体基因组中分析和鉴别患者之间存在的疾病相关的个体差异，并利用这些差异来合理的指导临床治疗，已经成为医学界广泛共识。
卫生部2010年11月首次发布了《结直肠癌诊疗规范》，明确规定：确诊为复发或转移性结直肠癌时，应进行相关基因状态检测，制定个体化治疗方案，患者确定为复发或转移性结直肠癌接受爱必妥、帕尼单抗（抗EGFR单抗）时，必须检测肿瘤组织的KRAS基因状态。
肿瘤细胞表面存在着接收不同信号的通道。
抗EGFR单抗通过阻断EGFR二聚体的形成，抑制其下游的细胞内信号传导，从而抑制肿瘤细胞的存活、增值等。
周宏灏：开创“因人用药”治疗新时代
领军人物 Faming Yu Chuangxin
图 / 华声在线
周宏灏： 开创“因人用药”治疗新时代
周宏灏 , 男 , 汉族 ,1939 年 5 月出生，湖南长沙人。1962 年毕业于武汉医学院（现 为华中科技大学同济医学院）医疗系，1983 年赴香港大学医学院进修临床药理学， 随后进入美国范德比尔特大学临床药理室担任高级研究员，1991 年回国创建我国 第一所遗传药理研究所。1995 年 3 月任湖南医科大学副校长，2002 年 2 月任中 南大学临床药理研究所所长。2005 年 12 月当选为中国工程院院士。
2021.5 发明与创新 1
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·专论·个体化药物治疗及其基因诊断周宏灏 王连生 药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象。
临床上许多药物仅对部分患者有效。
据估计,哮喘、心血管疾病以及精神病治疗药物有效率约为60%,多达40%的患者疗效不理想甚至无效[1]。
而在糖尿病和肿瘤等治疗药物中,有效率更低。
药物反应个体差异是临床药物治疗失败的重要原因。
与此同时,个别患者对常规药物治疗非常敏感而出现各种程度不等的药物不良反应的情况也十分普遍。
据美国流行病学资料统计,严重药物不良反应在医院患者中高达6.7%,且0.32%的住院患者因药物不良反应而死亡,在各类死亡原因中药物不良反应死亡排名第4～6位[2]。
药物反应个体差异也是药物不良反应的罪魁祸首。
此外,在新药研发中,70%～80%的候选药因少数个体对药物异常反应而未能上市或上市后被撤出市场。
由于普遍存在药物反应的个体差异,使得许多药物疗效及其治疗的安全性无法准确预测。
因此,长期以来,临床医生在制定药物治疗方案时,除了考虑患者病情以及药物适应症等情况外,往往还要加入个人的临床经验。
好的经验被称为药物治疗艺术。
如何把握这门艺术,实行安全有效的药物治疗,一直是医学工作者追求的目标。
40多年前,临床发现肌松药琥珀胆碱超敏感个体在常规剂量下,患者出现呼吸肌麻痹,且持续时间长。
经查明这种高敏感性反应是一种遗传性反应,源于血浆假性胆碱酯酶基因变异引起机体对琥珀胆碱灭活能力缺陷所致。
尽管人群中琥珀胆碱高敏反应个体频率非常小,在高加索人中仅为1/3500,但由于这种异常反应的危险性大,因而查明这种高敏药物反应机理具有非常重要的临床意义。
同时,这一事件连同早期的美芬妥因、异喹胍、华法林和异烟肼等一些药物异常反应的典型遗传现象,促进了新学科遗传药理学的迅速形成与发展。
这门新兴学科系统研究药物反应相关蛋白的基因多态性变异对蛋白功能和临床药物治疗的影响。
经过50多年的发展,遗传药理学先后发现并查明了多种药物代谢酶遗传多态性,对一些药物的体内代谢动力学或临床疗效或临床不良反应的影响及其规律,这些代谢酶包括细胞色素P450氧化酶C Y P2D6、C Y P2C19、C Y P2C9、N乙酰基转移酶2(N A T2)、巯嘌呤甲基转移酶(t h i o p u r i n e m e t h y l t r a n s f e r a s e,T P M T)等。
同时,P糖蛋白(P-g l y c o p r o t e i n,P G P)、有机阴离子转运蛋白O A T P-C等转运体以及5-羟色胺(5-H T)受体等对药物临床治疗具有显著影响的多态性变异及其机理也被陆续发现。
目前,多数经遗传药理学研究所查明的药物异常反应均属于单基因遗传性反应。
这些反应主要是因药物代谢酶基因变异导致酶活性异常,服药后体内药物未能被正常代谢消除而排出体外,导致体内过高或过低药物浓度所致。
这种异常药物反应往往可以通过调整药物剂量来获得理想药物疗效。
P450药物代谢酶C Y P2D6就是一个十分典型的代表。
由于数种多态性点突变以及基因多拷贝的原因,人群中C Y P2D6酶活性呈现4种表型分布,它们分别是弱代谢型、中间代谢型、强代谢型以及超代谢型。
在高加索人群中他们的频率依次为7%、40%、50%以及3%。
亚洲人群中,C Y P2D6的弱代谢者发生频率不到1%。
约10%的西班牙人为超代谢型,瑞典人中超代谢型约占1%～2%。
C Y P2D6酶活性遗传多态性在临床上影响可待因、美多洛尔、卡维地洛、阿咪替林、氟哌啶醇等40多种药物临床治疗疗效。
通过药物剂量调整,例如,应用阿咪替林治疗时,对于从弱代谢到超代谢4种分型的患者可分别给予40%、80%、120%及180%的剂量,便可以消除不同分型的个体间因代谢差异所造成的药物作用浓度的差异,达到理性疗效[3]。
同样,对于C Y P2C19的底物奥美啦唑、西泰普兰、安定、兰索啦唑以及雷贝啦唑,C Y P2C9底物华法林、格列本脲、甲苯黄丁尿、醋硝香豆素,N A T2底物异烟肼,T P M T的底物硫唑嘌呤等也可通过类似的药物剂量调整,来消除代谢酶遗传多态性在药物临床治疗中引发的药物反应个体差异。
作者单位:410078长沙,中南大学临床药理研究所5羟色胺转运体启动区域多态性尽管不影响5羟色胺重摄取抑制剂体内药物浓度,但短等位基因显著降低该类药临床抗抑郁疗效,并增加其不良反应。
而该等位基因对其他类抗抑郁药的治疗影响则截然相反,即短等位基因可增加其疗效,降低不良反应[4]。
显然,临床上可以根据5羟色胺转运体基因型来选择抗抑郁药物种类,已获得疗效和用药安全的最理想效果。
现有的遗传药理学重要发现尚停留在单基因变异对药物反应影响的查明方面。
众所周知,药物反应是一种非常复杂的表型,同时涉及药物吸收、代谢、转运以及排泄消除诸多药代动力学过程及药效动力学环节等数十种基因。
从人类基因组计划所提供的信息分析,人基因组全长2.85G b,含20～25万个基因[5]。
拥有159万个单核苷酸变异[6]。
据估计,任意两人的D N A核甘酸差异约占基因组0.01%。
可以想象,一些异常药物反应是由许多特殊基因型构成的特定基因型组所决定的。
这也是目前药物基因组学要明确的研究内容。
药物基因组学是遗传药理学在人类基因组信息平台以及生物芯片等高通量检测技术支持情况下的新的学科模式。
遗传药理学研究为提高临床药物疗效和降低药物不良反应提供了有力工具,是近年来临床医学以及新药研发中非常活跃的领域。
药物反应受多种因素影响,而遗传因素是人一生中稳定的决定因素。
如果异常药物反应和各种基因型组关系已明确,完全可以按照遗传药理学的信息,指导选择药物品种以及给药剂量,以进行安全有效的治疗。
这也是一幅未来药物治疗的美好蓝图,早在1999年4月19日,美国华尔街日报头版题为“开创个体化药物治疗新纪元———依据个体基因型确定药物类别和药物剂量”的报道,呼唤进行药物治疗模式新的变革。
事实上,临床上基因导向性个体化药物治疗变革已经在临床上悄然拉开了序幕。
已有医院在临床上针对三环类抗抑郁药、华法林以及硫唑嘌呤等遗传变异型反应开展药物治疗基因型诊断。
塞莱昔布和阿立唑等市售药物已经在说明书上开始标注有关遗传药理学方面的个体化治疗指导内容。
2005年3月22日,美国食品与药品管理局(F D A)颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递”指南,敦促药厂在申报新药时提供药物的药物基因组学资料。
我国的食品药品管理局(S F D A)颁布的新药药代动力学研究指导原则中也提出了相应的要求,表明药政管理也对个体化药物治疗诊断做好了充分的准备。
辅助药物治疗的基因诊断的目的是,确定对药物反应具有决定性影响的多态性变异,即将特殊基因片段的碱基序列作为制定药物治疗方案的主要依据。
它不同于疾病诊断及疾病预后性诊断等,后者提供的是诊断当时的病理或生理状态,而个体化治疗基因诊断则提供的是人一生中非常稳定的遗传信息,一旦结合遗传药理学与临床药理学有关的个体化治疗知识,就可为现有相关药物的治疗提供指导,也能为将来上市的相关药物治疗提供类似指导。
这种诊断所涉及的基因变异主要是单核苷酸碱基变异(S N P),还有少数是短区段的缺失和重复,如C Y P2A6基因6碱基对缺失,C Y P2D6则存在基因重复而出现2～10个不等的基因拷贝。
通常S N P检测根据多态位点序列差异所对应的内切酶识别序列的改变,而采用P C R扩增※酶切※凝胶电泳方法,即P C R/R F L P方法进行S N P检测。
这种方法简单,不需要特殊设备,容易操作,检测耗费不多,临床上便于推广。
其缺点是对不同的S N P不能同时检测,只能逐个进行。
另一种检测方法是采用探针进行杂交,该方法需要制备特异性探针。
检测时对样本D N A进行P C R扩增,然后电泳,转膜,探针杂交和显带。
该法需要严格控制杂交和洗脱条件,技术上难度较高,但对不同检测位点可同时进行杂交显带,相对省时,设备要求不高。
因此,探针杂交方法也适合在临床推广应用。
芯片杂交检测法是一种结合芯片技术的探针杂交方法,该方法将多种探针以微阵列的方式固定排列在芯片上,同时联用了多重P C R技术。
检测时将临床D N A样通过多重P C R扩增,然后带有多个待检测的扩增片段和探针规则排列的芯片进行杂交,便可同时确定数十个甚至更多的多态性位点碱基构成。
该法在操作程序上非常简单,适合医院推广。
其缺点是芯片制作和探针点样需要特殊设备,同时技术上要求非常高,医院开展芯片制备有一定困难。
而专业芯片公司将为医院开展芯片杂交诊断创造条件。
目前,个体化药物治疗的基因诊断芯片已经开始起步。
2004年12月,美国F D A批准“A m p l i c h i p细胞色素p450基因分型试验”的个体化治疗基因型诊断芯片应用于临床。
R o c h e A f f y m e t r i x公司预计将很快推出指导个体化用药的基因诊断芯片。
在我国,中南大学临床药理研究所早在2003年就开始研制个体化药物治疗基因型诊断产品,现已在高血压患者的药物治疗相关检测中应用,并指导根据个体基因型选择药物及调整剂量。
现在,基因导向型药物治疗已经拉开序幕,临床药物治疗将因此而更加安全和有效。
但是,我们也应该看到,这还只是刚刚起步。
许多药物反应的遗传程度高达90%以上,但我们对其中的遗传机理尚不明确。
许多基因型和药物反应表型关系非常明确的遗传药理学信息要真正应用于指导临床个体化药物治疗,还缺乏规范成熟的临床研究资料。
因此,虽然前景非常美好,但摆在我们面前的工作还很多。
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