制剂成型原理与技术

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流化床制粒是一个复杂的过程，受到很多因素
的影响，可归纳为设备因素、工艺因素、处方 因素等。 设备因素与制粒机的构造有关，工艺因素与实 际的操作条件密切相关，处方因素则与制粒材 料和粘合剂的种类与浓度有关。
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在流化床制粒机中，空气分流板及容器均 对粒子的运动产生影响。其中容器的材料和 形状对粒子运动的影响更大。容器的材料主 要为含碳量低的不锈钢（sus304），形状 基本为下窄上宽的圆柱体或圆锥体，大部分 流化床的生产厂家都对筒体采取了抛光处理。 使用顶喷流化床时，喷嘴的位臵会影响喷 雾均匀性和物料的润湿程度，为使粒径分布 尽可能窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表面 积一样大。
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1．干法制粒
普遍采用轮转式干压机或滚筒平压制粒机。 优点：在中药浸膏粉中添加适量辅料后，可直接制粒， 无需湿润、混合、干燥等过程，工艺简便，能有效保 证中药质量 缺点：压缩引起晶型转变，活性降低
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影响干法造粒的因素有：①浸膏粉的含水量。 ②辅料的种类及用量。③环境的温度和湿 度。④设备的机械性能及参数等。 板蓝根颗粒剂的干压法制粒工艺中要求的温 度、浸膏粉含水量、加入辅料量等因素运用 正交实验法进行研究 在对制粒工艺的影响程度上，辅料用量>浸膏 含水量>工艺要求温度。 最佳工艺参数为：加入辅料糊精量为 9%，浸 膏粉含水量为4%，工艺要求温度为20℃。
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微囊的制备方法
根据药物和囊材的性质以及对微囊粒度大小
和释放药物速度等的要求，可选择不同的制 备方法。 目前制备微囊的方法众多，可归纳为化学法 和物理机械法、物理化学法三大类 。 物理化学法中的单凝聚法和复凝聚法较为常 用。
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相分离-凝聚法制做微型胶囊
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1、掩盖药物不良气味和口味 2、提高药物稳定性
3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激
4、液态药物固态化，便于应用与贮存 5、减少复方药物配伍变化 6、控制药物释放速率 7、药物浓集于靶区 8、活细胞、疫苗、生物活性物质不会变性，
活性损失
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相分离-凝聚法制做微型胶囊步骤
①将囊心物乳化或混悬在囊材的溶液中； ②使囊材凝聚并沉积在囊心物的周围使成囊膜； ③囊膜的硬化。
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1.单凝聚法(simple coacervation)
以一种高分子化合物为囊材，将药物分散在囊材的
水溶液中，然后加入凝聚剂（强亲水性非电解质或 强亲水性电解质），由于凝聚剂夺走了囊材胶粒上 水合膜中的水，囊材的溶解度降低而凝聚出来形成 含药微囊。 凝聚作用可逆，可利用这种可逆性使凝聚过程反复 多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些理 化性质，使形成的凝聚囊胶凝结并固化，形成稳定 的微囊。 ①水相分离单凝聚法 ：油溶性固体或液体的微囊 化。 ②有机相分离单凝聚法：水溶性固体或液体的微囊 化。
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流化床制粒设备有空气压缩系统、加热系统、
喷雾系统及控制系统等组成。 按其喷液方式的不同分为3 类：顶喷流化床、 转动切喷流化床、底喷流化床。流化床制粒一 般选择顶喷流化床。
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沸腾制粒机
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与其他制粒方式相比，该技术仍具有很多优点。
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例1 甲地孕酮微囊的制备 [处方] 甲地孕酮 2g 3.3％明胶溶液 60ml [制法] 取甲地孕酮微粉2g，混悬于3.3％明胶溶液 60ml中，加 10％醋酸调pH3.5～3.8，臵50℃水 浴中搅拌。滴加60％Na2S04溶液，在显微镜下观 察已凝成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，使 微囊稀释、胶凝，然后沉降。倾去上清液，用稀释 液洗涤2～3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊 混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液2～4ml， 搅拌，再加入20％NaOH调pH8～9，低温放臵过夜， 过滤，用水洗至无甲醛，即得。 [分析]本方法只用明胶做囊材，单凝聚法制备。
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1．囊材的要求及种类 种类： ①天然高分子：明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、蛋白质 ②半合成高分子：纤维素衍生物 ③合成高分子： 生物可降解：无毒、成膜性好、用于注射给药 生物不可降解
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2．影响微囊粒径因素 ①囊心物大小； ②囊材用量与黏度 ③制备方法 ④制备温度 ⑤制备时搅拌速率 ⑥附加剂浓度
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囊心物
除了主药外，还可加入为了提高微囊质量而加入 的附加剂，如稳定剂、稀释剂及控制释放速度的阻 滞剂或促进剂等。
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1．囊材的要求及种类 条件： ①良好的成膜性能，性质稳定，能减少挥发性药 物损失，有适合要求的释药速度，有力学强度 ②无毒、无刺激，与囊心物配合不反应 ③用适当方法包裹，囊心物完全封闭，囊壳有一 定强度和弹性 ④适当的黏度、渗透性、溶解性、吸湿性 ⑤生物环境-良好的生物相容性 ⑥控释体系-生物可降解性。

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4.2.1 进口温度 进口温度要控制在适当范围。制粒时若粘合剂的溶媒为水，根 据物料性质和所需颗粒大小，进温度一般设定在25 一55 ℃ 范围 内。干燥时，进口温度一般设为60 ℃ 左右。 4.2.2 流化风量 指进入容器的空气量，应处于一个使物料呈理想流化状态的值。 喷浆制粒时，若风量适宜，物料处于很好的流化状态，热交换处 于平衡状态，有利于制粒。 4.2.3 雾化空气压力 雾化空气的作用是使粘合剂溶液形成雾滴，雾滴的粒径和制得 颗粒的粒径有直接关系。雾化空气压力越大，所得雾滴的粒径越 小、越均匀，制得颗粒的粒径就越小。 4.2.4 粘合剂的流速 根据粘合剂溶液的粘度控制流速，粘合剂的粘度低时，流速应 大些。
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第二节
制粒技术
将药物粉末与适宜的辅料混合，采用适宜的方 法聚集成颗粒的制备技术称为制粒技术。 颗粒制备常采用干法造粒、湿法制粒、流化造 粒和喷雾造粒。
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中药颗粒的制备工艺通则：选料→去杂→工
业提取→浓缩→干燥→制粒。 选择更优良的辅料和改进工艺条件，提高颗 粒的质量，改善其性状。 在辅料上，除了糖粉、糊精、可溶性淀粉外， 还选用麦芽糊精、乳糖、微晶纤维素、微粉 硅胶、羟丙基淀粉等。 在工艺上，传统工艺干燥时间长、药材中热 不稳定成分损失较多，采用动态提取、真空 低温干燥或瞬间喷雾干燥、干法制粒、高速 搅拌制粒等新技术。
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在流化床制粒机中，压缩空气和粘合剂溶液
按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正 处于流化状态的物料粉末上。首先液滴使接 触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核， 同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上 产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、 粒子核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大 的颗粒。干燥后，粉末间的液体桥变成固体 桥，即得外形圆整的多孔颗粒。因流化床制 粒全过程不受外力作用，仅受床内气流影响， 故制得的颗粒密度小，粒子强度低，但颗粒 的粒度均匀，流动性、压缩成形性好。
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单凝聚法常用的囊材除明胶外，还有CAP、
乙基纤维素、苯乙烯-来酸共聚物等。
囊材胶凝影响因素：
①C↑，有利于胶凝。 ②↓T有利于微囊成形。C越大，可胶凝的 T上限越高。 ③电解质中阴离子促进胶凝的作用，SO4 2最强， Cl-次之。
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2．复凝聚法 利用两种带有相反电荷的高分子材料为囊材，囊心 物分散在囊材的水溶液中，一定条件下，当两种具相反 电荷的亲水胶体溶液相遇时，由于电荷中和而产生凝聚， 药物包裹形成微囊。 常用明胶-阿拉伯胶外，还可用明胶-桃胶、明胶-邻苯 二甲酸醋酸纤维素、明胶-羧甲基纤维素、明胶-海藻酸钠 等 明胶常与其他材料配对使用。因为明胶不仅无毒， 而且成膜性能好，价廉易得，能满足复凝聚法包囊工艺 的要求。
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例2 牡荆油微囊的制备 [处方] 牡荆油 3g 3％阿拉伯胶溶液 100ml 3％明胶（A型）溶液 100ml [制法] 取适量阿拉伯胶与牡荆油3.3ml（3g）制成初乳， 以3％阿拉伯胶溶液100ml稀释初乳成为一般乳剂。另取3 ％明胶（A型）溶液100ml，用10％NaOH调pH至8，使两 溶液保持在50℃搅拌混合，用10％醋酸调混合液pH为 4.06，继续搅拌5min，以两倍体积的水稀释，自然降温至 28℃左右，然后冰浴中迅速冷却至10℃以下，加入 37％ 甲醛2ml，30min以后以10％NaOH调pH至7～8，继续搅 拌3～4h，放臵，微囊下沉。吸滤，水洗去甲醛，50℃干 燥即得。
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[分析] （1）明胶和阿拉伯胶为囊材，复凝聚法制备。 （2）明胶是最常用的囊材，制备时因水解方 法不同而有A型和B型之分。酸法水解制备 的是A型明胶，其等电点为7～9，B型明胶 是用碱法水解制得的，等电点为4.7～5。 当pH在等电点以上时，明胶带负电荷，pH 在等电点以下则带正电荷。两种明胶在成膜 性能上无明显差别，可根据药物性质加以选 择。但A型明胶性质较稳定且不易长霉。用 作囊材的明胶浓度一般为2％～10％。
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制剂成型原理与技术
相分离技术
制粒技术
微丸成型技术
压片技术
纳米粒制备技术
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第一节
相分离技术
相分离技术－微型胶囊的制备，1～5000μm的粒子 微型胶囊 Microcapsules （简称微囊） : 将固体或液 体药物（简称芯料型胶囊， 粒状或圆球形。 根据临床需要，可将微囊制成散剂、胶囊剂、片剂、 注射剂及软膏剂等