脂肪因子与泌尿系肿瘤的相关性研究进展

・　２４４　・　现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１６年８月第　鲞箜　塑』　！！翌　！　垦！　！！　Ｑ　！垒　ｇ　！　！　！　：　：　脂肪因子与泌尿系肿瘤的相关性研究进展　张阳阳　梁朝朝　张力　陈先国　ｄｏｉ：１０．３８７０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—４６２４．２０１６．０４．０１６　

随着医学科学的发展和不断进步，人们逐渐认识到脂肪　组织不仅是能量的存储器官，同时还能分泌各种激素和细胞　因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素、ＩＬ一６、ＴＮＦ＿ａ、内脂素、网膜　素等，它们通过自分泌、旁分泌及内分泌的方式作用于脂肪　组织自身或作用于机体其他组织，广泛参与调节和维持糖、　脂代谢平衡及血管内皮功能，调控机体内分泌、能量代谢、炎　症的发生发展。相关研究发现网膜素、脂联素、瘦素等脂肪　因子血中浓度的变化与肾癌、前列腺癌、膀胱癌等泌尿系肿　瘤的发生发展相关。　随着经济的发展、环境的变化以及生活习惯的改变，肥　胖以及泌尿系肿瘤的发生率也随之升高。研究证实肥胖与　多种肿瘤的发病密切相关，脂肪因子为脂肪组织分泌的激素　蛋白，与直肠癌、肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、前　列腺癌等多种肿瘤密切相关。本文对脂联素、瘦素以及网膜　素与泌尿系肿瘤的相关性研究进行了综述。　

一、

脂联素与泌尿系肿瘤　

１．脂联素及其受体：脂联素是脂肪细胞特异性分泌的激　素蛋白，由２４４个氨基酸组成，其结构与Ｃｌｑ、胶原Ⅷ、Ｘ具　有高度同源性　，占血浆总蛋白的０．０１　［　。血清中脂联　素主要以三种形式存在，即三聚体、六聚体和高分子量多聚　体。脂联素主要通过与受体结合发挥生物功能。脂联素受　体存在二种异构体，即脂联素受体１（ＡｄｉｐｏＲ１）和脂联素受　体２（ＡｄｉｐｏＲ２）。ＡｄｉｐｏＲ１在机体中广泛分布，其中以骨骼　肌含量最高，ＡｄｉｐｏＲ２主要分布于肝脏组织中。大量研究表　明脂联素具有抗肥胖、抗糖尿病、抗肿瘤、抗炎和心脏保护的　功能　。］。　２．脂联素与泌尿系肿瘤的相关性：大量研究表明脂联素　与多种肿瘤密切相关。脂联素在不同肿瘤中既有抑制肿瘤　的作用，也有促进肿瘤的作用，以抑制肿瘤的作用为主。　Ｓｐｙｒｉｄｏｐｏｕｌｏｓ等　］的一项病例对照研究表明肾细胞癌与血　清脂联素水平呈负相关，并且随着肿瘤分级的升高而降低，　这种相关性独立于体重指数（ｂｏｄｙ　ｍａｓｓ　ｉｎｄｅｘ，ＢＭＩ）以及腰　臀比（ｗａｉｓｔ　ｈｉｐ　ｒａｔｉｏ，ＷＨＲ）之外，脂联素具有保护性作用。　Ｈｏｒｉｇｕｃｈｉ等ｌ７］研究表明在转移性肾癌患者中，血清总脂联　素和高分子脂联素水平低表达。相关性分析表明血清总脂　联素和高分子脂联素水平与病理阶段、淋巴结组织学分级、　

作者单位：２３００２２合肥，安徽医科大学第一附属医院泌尿外科　（张阳阳）；安徽医科大学第一附属医院泌尿外科安徽医科大学第一　附属医院泌尿外科研究所（梁朝朝、张力、陈先国）　通信作者：梁朝朝，Ｅ—ｍａｉｌ：Ｌｉａｎｇｃｈａｏｃｈａｏ＠１６３．ｃｏｒｎ　

・综述・　组织学类型（透明细胞癌与其他类型）、静脉入侵、超重或肥　胖无关。多元线性回归分析结果显示血清总脂联素水平是　预测转移性肾癌的独立因素，即脂联素为转移性肾癌的保护　性因素。Ｐｉｎｔｈｕｓ等　研究结果也显示血清低水平的脂联素　与肾癌的转移密切相关，相关性分析表明与肥胖无关，并且　发现ＡｄｉｐｏＲ１和ＡｄｉｐｏＲ２在肾透明细胞癌组织中呈低表达　状态，脂联素与肾癌的转移负相关。Ｌｉａｏ等［９］的一项ｍｅｔａ　分析表明，血清脂联素水平在前列腺癌患者低于正常对照　组，脂联素为前列腺癌早期诊断的潜在生物标志物，低水平　的血清脂联素与前列腺癌的发病风险正相关。Ｅｌｅｎｋｏｖａ　等　采用放射免疫法对２６例嗜铬细胞瘤患者、３Ｏ例高血压　患者以及３１名健康志愿者血浆脂联素水平进行了检测，结　果发现相较于健康志愿者及高血压患者，嗜铬细胞瘤患者血　浆中脂联素水平较低。因此，脂联素有抑制肿瘤的作用。　然而，脂联素也有促进肿瘤的作用。Ｌｉａｏ等¨１ｌ＿研究了　不同种族、不同性别人群中血清脂联素水平与肾癌的发病风　险，结果表明不同种族、不同性别人群的血清脂联素水平存　在差异，并且与肾癌的相关性也不同，美国黑人中高水平的　脂联素与肾癌密切相关。　脂联素在泌尿系肿瘤中的具体作用机制目前仍然不明　确。Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ等【１　发现脂联素可通过ＡＰＰＬ１一ＡＭＰＫ　的激活和ＩＫＫ／ＮＦ＿ｋＢ／ＰＴＥＮ的抑制来阻断ＩＬ一１６介导的子　宫内膜细胞的死亡。Ｋｉｍ等【１　研究发现脂联素可通过脂联　素受体依赖的ＡＭＰＫ的激活来抑制直肠癌细胞的增殖。Ｌｉ　等　］研究发现脂联素可通过ｃＡＭＰ／ＰＫＡ信号通路对抗乳　腺癌细胞的增殖。虽然血清脂联素水平与泌尿系肾癌、膀胱　癌、前列腺癌密切相关，但具体因果关系及作用机制仍然不　清楚，还需行进一步的细胞及动物实验研究。　二、瘦素与泌尿系肿瘤　１．瘦素及其受体：瘦素是一个１６　ｋＤ的脂肪因子，主要由　白色脂肪组织合成、分泌，是由１４６个氨基酸组成的强亲水　性蛋白质。瘦素受体（Ｏｂ—Ｒ）在外周和中枢分布广泛，目前　已发现Ｏｂ—Ｒ可在脑、胎盘、肾脏、肝脏、脾脏、胰腺、前列腺、　肌肉、胸腺、小肠、结肠、肾上腺、睾丸以及卵巢中表达。人的　Ｏｂ—Ｒ是一种跨膜受体，存在６种异构体，分为长型受体和短　型受体，分别起信号转导、介导瘦素功能和转运瘦素的作用。　瘦素通过与分布在中枢和外围的受体结合发挥生物学功能。　瘦素不仅在正常组织中表达，而且在多种肿瘤中广泛表达。　２．瘦素与泌尿系肿瘤的相关性：近年来，一些研究表明　瘦素可能参与不同部位肿瘤的发生，并且在不同肿瘤中的作　用也不尽相同，既有促进肿瘤的作用，也有抑制肿瘤的作用。　现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１６年８月第８卷第４期　Ｊ　Ｃｏｎｔｅｍｐ　Ｕｒｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｏｎｃｏｔ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１６，Ｖｏｌ　８，Ｎｏ．４　Ｓｉｎｇｈ等＿１　５］一项病例对照研究发现在前列腺癌患者中血清　瘦素水平明显高于对照组患者，并且血清瘦素水平与ＢＭＩ、　ＷＨＲ、ＰＳＡ、Ｇｌｅａｓｏｎ评分以及肿瘤分期无关，存在促进肿瘤　发生的作用。Ｇｉａｌａｍａｓ等［“　的ｍｅｔａ分析结果表明，血清瘦　素水平与直肠腺瘤的发病风险正相关，与结直肠癌的发病风　险无关。Ｏｓｂｒｉｏ等＿１　］研究发现Ｏｂ—Ｒ在伴有切缘阳性、尿道　侵犯、精囊侵犯的前列腺癌术　标本中低表达，０ｂ—Ｒ为潜在　的前列腺癌术后预测预后的生物标志物，Ｏｂ—Ｒ与前列腺癌　负相关。Ｙｕａｎ等［】　研究发现在膀胱癌的术后标本中，瘦素　不表达，而Ｏｂ—Ｒ异常降低，进一步细胞实验表明Ｏｂ—Ｒ异常　表达可以阻止膀胱肿瘤Ｔ２４细胞进入ｓ期，０ｂ—Ｒ与膀胱肿　瘤负相关。Ｓｐｙｒｉｄｏｐｏｕｌｏｓ等［１　９］一项病例对照研究表明，相　对于正常对照组，瘦素水平在肾细胞癌组明显降低，瘦素水　平与肾细胞癌患病风险负相关。Ｍｏｈａｍｍａｄｚａｄｅｈ等　ｏ］一　项病例对照研究发现，在乳腺癌患者中血清瘦素水平明显高　于正常对照组，高水平的血清瘦素水平与乳腺癌的发病相　关。研究发现，瘦素以抑制肿瘤发生发展的作用为主。　瘦素在泌尿系肿瘤中的具体作用机制以及信号通路目　前仍然不明确。瘦素作为血液中循环激素通过下丘脑特异　性受体来调控机体的食欲和能量消耗。Ｌｉ等口　发现瘦素通　过信号通路ＪＡＫ—ＳＴＡＴ３和ＥＲＫ１／２介导肾透明细胞癌的　细胞增殖。Ｈａｂｉｂ等［　］最新研究发现瘦素可通过影响雌激　素代谢，导致雌激素受体（ＥＲ）一ａ表达的增加以及ＥＲ—Ｂ的下　降来增加前列腺癌细胞的增殖。Ｈｕａｎｇ等［２３］研究发现，瘦　素通过ＯＢＲ１／ＩＲＳ－１／ＰＩ３Ｋ　Ａｋｔ／ＮＦ－￣Ｂ信号转导通路，　上调ａｖｅ３整合素的表达，刺激人类前列腺癌细胞的迁移。　虽然相关研究证实ＪＡＫ—ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１／２、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／　ＮＦ—ＫＢ等信号通路在泌尿系肿瘤中扮演着重要的角色，但瘦　素在泌尿系肿瘤发生发展中的具体机制仍然需要进一步研　究。　三、网膜素与泌尿系肿瘤　１．网膜素：网膜素是一个３４　ｋＤ脂肪因子，在网膜脂肪组　织中特异性高表达，目前已知网膜素有两个结构基因，即网　膜素一１（ｏｍｅｎｔｉｎ一１）和网膜素一２（ｏｍｅｎｔｉｎ－２）。人类网膜素基　因均在染色体ｌｑ２２～ｑ２３区，包含８个外显子和７个内显　子。ｏｍｅｎｔｉｎ一２在内脏脂肪低表达，而在小肠潘氏细胞高表　达，在血浆中几乎检测不到ｏｍｅｎｔｉｎ－２。而内脏脂肪优先表　达ｏｍｅｎｔｉｎ－１，在血循环中ｏｍｅｎｔｉｎ－１是网膜素的主要形式。　研究发现其血中浓度变化与前列腺癌　］、肾癌　等的发生　相关。　２．网膜素与泌尿系肿瘤的相关性：最近发表的一些研究　表明ｍｅｎｔｉｎ－１可能参与不同部位肿瘤的发生。ｏｍｅｎｔｉｎ一１在　不同肿瘤的发生发展中的作用还不明确，既存在促进肿瘤的　作用，也存在抑制肿瘤的作用。Ｍｏｇａｌ等＿２　］研究发现ｏｍｅｎ—　ｔｉｎ－１可抑制前列腺癌细胞的增殖。Ｓｈｅｎ等ｌ＿２　５＿的一项病例　对照研究发现，肾癌患者血浆ｏｍｅｎｔｉｎ－１的表达水平明显低　于健康对照组，血浆ｏｍｅｎｔｉｎ－１与肾癌呈负相关，并且这种负　相关关系独立于肥胖之外。因此，ｏｍｅｎｔｉｎ－１具有抑制肿瘤　・　２４５　・　的作用。　然而，ｏｍｅｎｔｉｎ一１也存在促进肿瘤发生发展的作用。　Ｕｙｅｔｕｒｋ等＿２　］一项病例对照研究发现，前列腺癌患者血清　ｏｍｅｎｔｉｎ一１表达水平明显高于前列腺增生组患者，血清　ｏｍｅｎｔｉｎ一１表达水平与前列腺癌呈正相关。Ｆａｚｅｌｉ等＿２　发现　结直肠癌患者中血清ｏｍｅｎｔｉｎ一１表达水平明显高于正常对照　组，血清ｏｍｅｎｔｉｎ一１水平与结直肠癌发病风险存在正相关性，　并且这种相关性独立于肥胖之外。　网膜素在肿瘤中的具体信号通道目前仍然不清楚。　Ｍｏｇａｌ等　２４］发现ｏｍｅｎｔｉｎ－１可通过抑制转录因子Ｎｋｘ３．１活　性抑制前列腺癌的发生，敲除ｏｍｅｎｔｉｎ—ｌ基因可促进前列腺　癌细胞的增殖。Ｚｈａｎｇ等　８＿发现ｏｍｅｎｔｉｎ一１可通过调节沉　默信号调控因子（Ｓｉｒｔ１）依赖的ｐ５３去酰化作用，促进肝癌细　胞的凋亡。但ｏｍｅｎｔｉｎ－１与泌尿系其他肿瘤的关系，及其在　泌尿系肿瘤中的具体作用机制、信号通路等有待进一步的细　胞实验及动物实验来证实。　四、展望　随着肥胖在全球的普遍流行，脂肪组织逐渐成为研究热　点。研究证实脂肪组织分泌的脂肪因子与多种肿瘤的发病　密切相关，脂肪因子作为连接肥胖与肿瘤之间桥梁的作用越　来越明显。脂肪因子为肿瘤的诊断、治疗及预后评估提供了　方向。虽然大量研究证实脂肪因子与多种泌尿系肿瘤密切　相关，但具体因果关系及其作用机制仍然不明确，还需进一　步的细胞及动物实验研究以证实。