注射剂类药品安全生产质量技术指导原则概要
国家食品药品监督管理局关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知
国家食品药品监督管理局关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2007.08.10•【文号】国食药监办[2007]504号•【施行日期】2007.08.10•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知（国食药监办[2007]504号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为贯彻《国务院办公厅关于进一步加强药品安全监管工作的通知》精神，加强药品生产工艺和处方变更的监管，进一步提高药品生产质量，国家局决定开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作。
现将《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》印发你们，并就有关事项通知如下：一、注射剂类药品生产工艺和处方核查的重点是大容量注射剂和其他静脉给药注射剂类药品生产工艺和处方。
各省局应在2007年底前完成大容量注射剂类药品生产工艺和处方核查工作并上报工作情况；2008年6月底前完成并上报其他静脉给药注射剂类药品的核查工作；其他类药品的核查工作，由各省局根据辖区内的实际情况做出安排，核查工作进展及完成情况应及时汇总并上报国家局。
二、各省局应做好注射剂类药品生产工艺和处方核查的宣传工作，加强与药品生产企业的沟通，动员生产企业配合做好注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作。
各省局在注射剂类药品生产工艺和处方核查工作中，可参照“部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素”（附件1）、“部分中药注射剂高风险品种名单”（附件2）以及“部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单”（附件3），对辖区内药品生产企业所生产的注射剂类药品进行风险评估。
根据评估的风险程度，分清轻重缓急，有重点地开展核查工作。
药品生产工艺和处方核查工作可与药品再注册工作结合进行。
三、药品生产企业作为药品安全第一责任人，必须对所生产的药品质量负责，必须按照要求如实申报注射剂类药品生产工艺和处方情况。
药品生产企业年度药品质量回顾分析概要模版
Part Four
收集药品生产过程中的所有数据，包括生产记录、检验记录、设备运行 记录等
对收集到的数据进行整理，包括数据清洗、数据转换、数据合并等
对整理后的数据进行分析，包括统计分析、趋势分析、相关性分析等
根据分析结果，对药品质量进行回顾和评估，找出存在的问题和改进的 方向
收集数据：从药 品生产过程中收 集相关数据
提高产品质量：通过优化质量控制流程，提高产品质量，减少不良品率
提高生产安全性：通过优化生产工艺和质量控制流程，提高生产安全性， 减少安全事故 提高生产环保性：通过优化生产工艺和质量控制流程，提高生产环保性， 减少环境污染
药品质量回顾分析：帮助企业了解 产品质量状况，提高产品质量
提高市场竞争力：通过提高产品质 量，提高企业市场竞争力，扩大市 场份额
明确改进目标：确定需要 改进的具体方面，如生产 工艺、质量控制等
分析问题原因：找出导致 质量问题的原因，如设备 故障、操作不当等
制定改进方案：根据问题 原因制定具体的改进方案， 如更换设备、加强培训等
实施改进措施：按照改进 方案进行实施，确保改进 措施的有效性
跟踪改进效果：对改进措 施进行跟踪，确保改进效 果达到预期目标
,a click to unlimited possibilities
汇报人：
01 02 03 04 05
06
Part One
Part Two
目的：确保药品 质量符合国家药 品标准，保障公 众用药安全
意义：提高药品 质量，降低药品 不良反应风险， 增强企业竞争力
药品质量回顾分 析：对药品生产 过程中的质量控 制、检验、稳定 性等进行回顾分 析，及时发现问 题并采取措施
总结经验教训：总结改进 过程中的经验和教训，为 今后的质量管理提供参考
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求仿制药(generic drug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。
仿制药在我国的临床用药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在一定的差距。
随着经济技术的高速发展，国内制药工业研发和制造水平提高，监管意识和能力增强，广大人民群众对优质药品的需求日益迫切，国务院于2012年1月正式印发《国家药品安全“十二五”规划》，提出对已上市的化学仿制药进行质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。
根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
一致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提高我国仿制药质量的一项重要工作。
注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求也相应更为严格。
本文从参比制剂选择、处方工艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等方面，结合国内外指导原则和相关政策文件，分析一致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。
需要指出的是，本文仅就普通注射剂进行讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床用法用量等进一步评价。
一、参比制剂选择参比制剂是仿制药研发的标杆，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。
《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参比制剂进行统一规定。
WHO指导原则
精心整理附录2WHO 药品生产质量管理规范-主要原则引言通则术语药品生产企业质量管理：哲理和基本要素1. 药品质量体系2. 3. 4. 5. 投诉6. 7. 8. 跟踪质量审计供应商的审计和批准9．人员一般人员关键人员10.培训11.人员卫生12.厂房一般要求辅主区域存储区称量区生产区质量控制区1314.材料成品退货废品其他15.文件文件16.生产管理规范一般要求生产过程中避免交叉污染及微生物污染的措施生产操作包装操作17.质量管理规范起始物料、半成品、中间产品及成品的控制检验要求批记录回顾稳定相考察参考文献简介世界卫生组织(WHO)的首版GMP草案是应1967年召开的第二十届世界卫生大会(大会决议WHA20.34)的要求由一专家小组起草的，然后该草案以“药品生产质量管理规范草案”为题提交第二1969体制”(“认证体制”证：制药工查阅（ance/gmp/gmpcover.html)。
近几年来，GMP领域取得了很大的发展，陆续出现了一些国家性和国际性的重要GMP文件(包括GMP修订版)（2-5）。
因此，有必要对指导原则进行修订，对验证进行整合。
在2009年6月27-31日召开的技术转让讨论会、WHO关于QA/QC指导原则讨论会上其他项目的反馈要求在第1章“质量保证”部分单独增加“产品质量回顾”内容。
另外，为了加强指导，提出进一步更新。
包括风险管理的概念,“drug”这个词替换为“medicine”,并引入“质量单元”的概念。
2012年秘书处意识到现有药品GMP总则（附录3WHO技术系列文件,No.961,2011）需要更新?Qualityassuranceofpharmaceuticals:acompendiumofguidelinesandrelatedmaterials).世界卫生组织专家委员会在48次专家会议上讨论了关于药品制备说明更新的必要性，并同意执行。
经过日常商讨后，以下为最新的版本修订的部分,并在第48次专家会议上采纳:部分：药品质量体系第2部分：药品生产规范第7部分：合同生产、检验及其他活动系指药品生产中用于提供药理活性的某一物质或混合物。
已上市中药注射剂变更研究指导原则
已上市中药注射剂变更研究指导原则（讨论稿）已上市中药注射剂变更研究指导原则目录一、概述 (3)二、基本原则及要求 (4)三、变更药品规格和/或包装规格 (5)四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 (7)五、变更生产工艺 (10)六、变更药品生产场地 (11)参考文献………………………………………………………………著者…………………………………………………………………已上市中药注射剂变更研究指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药注射剂的变更研究。
变更是指对已获准上市中药注射剂在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化是否影响中药注射剂的安全性、有效性及其质量可控性，需要针对拟发生的变化开展相应的研究验证工作。
申请人应当评估其变更对中药注射剂安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，以确保中药注射剂的安全性、有效性及质量可控性。
在完成相关工作后，向药品监管部门提出补充申请。
已上市中药注射剂的变更应建立在充分研究、全面评估的基础上。
本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品生产场地等。
对于其他情况，宜根据变更的具体情况，按照《已上市中药变更研究技术指导原则》及本指导原则的基本要求，以及《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注射剂基本技术要求》等药品注册管理文件的有关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。
根据中药注射剂的特点，本指导原则对所述及的变更划分为二类：I类变更是指对药品的物质基础及其质量基本不产生影响，不会引起药品安全性、有效性变化的变更，一般可通过对变更前后药品物质基础及质量的比较分析和对药品安全性、有效性变化的评估，来判断变更前后的一致性。
II类变更是指对药品的安全性、有效性可能产生影响，仅通过对药品物质基础及质量等研究难以充分证明其变更对药品的影响，需要通过药学、药理毒理、临床试验等全面研究考察变更对药品的影响。
注射剂的检查项目概要
原料药
① 核对药物化学分子式、结构式、分子量、化学名称， 含量是否以活性成分计，是否以无水（或干燥品）计， 限度与方法是否匹配； ② 性状是否与工艺相适应，与国外药典收载同品种或 Merck收载是否矛盾，溶解度是否列出水中溶解性， 溶剂的描述是否与上述收载一致，如不一致，是否进 行试验验证，并结合工艺说明； ③ 鉴别尽量采用红外鉴别，如试行标准未收载红外标准 光谱，组织红外光谱协作组进行试验，制定标准光谱； 保留特殊基团的化学鉴别试验；熔点与溶距、比旋度 等物理特性与上述收载不同，应说明； ④ 紫外吸收系数应由5台分光光度计（最好不同品牌、 型号）测定确定；
注射剂的检查项目
国家药典委员会 张培培
内容
一、质量控制的内涵 二、注射剂标准的现状 三、注射剂的定义与类别 四、注射剂常用辅料 五、注射剂用原料与工艺 六、注射剂处方 七、注射剂用法用量 八、注射剂标准提高技术资料要求
质量控制内涵
什么是质量控制？ 保证药品符合临床用药要求。 1.GMP 适宜的生产场所和人员培训； 配套的生产装置和生产过程； 原材料和过程中试验控制； 文件SOP
辅料的定义（JP）
1.促进API吸收； 2.对片剂、胶囊等药物起支撑作用； 3.使药物稳定； 4.使药物呈现好的外观； 5.不能有药理活性； 6.在药物制剂中呈惰性； 7.必须不能干扰API的药代动力学； 8.应不干扰分析实验。
注射剂常用辅料
配制注射剂常用的溶剂 1.水性溶剂：注射用水，0.9%氯化钠溶 液等 2.非水溶剂：供注射用大豆油，乙醇，丙 二醇，聚乙二醇等
技术审核
背景资料的检索 ①比对同品种标准情况； ②检索该品种的国内外不良反应报道，如有大量不良反应报道，应在上 报药品审核意见中注明； ③查看说明书，了解用法用量及禁忌症，针对性制定标准中某些项目； ④查看国外药典、进口药标准或文献收载情况，并逐项比对； ⑤查看国内药典或同原料药不同制剂的标准情况，尽量使相同药品不同 制剂标准方法的协调，并注意制剂与原料药要求对应关系； ⑥查看针对原注册批件中审批意见及补充意见所做的工作情况； ⑦注意标准项目修改是否因为修改工艺所致，确定工艺的合理性； ⑧药品通用名称：应由名词专业委员会专家审核，并提出意见，如修订 通用名称应在标准及批件中注明曾用名
药物制剂技术课程标准
2
4实施建议
4.1教材编写
根据课程原则，从药品应用的实际状况出发，编写以能力为本位、以职业实践为根本，ห้องสมุดไป่ตู้工作任务为引领、以项目为模块的技术教材，实现“教材与岗位操作规范一体化”。教学内容按完毕工作任务的逻辑次序由易到难编排，体现先进性、通用性、实用性。把最具典型性的药品选入教材，反映新技术、新工艺。编写考虑任务驱动教学模式的组织，实训过程的设计要具体、可操作，让学生在学中做，做中学，体现教学做一体。文字表述通俗易懂。
粉碎机、混合机、物料、1-9号原则筛、烘箱及其它设备
项目教学，教学做合一
6
2.2颗粒剂制备
1、颗粒剂的基本概念；
2、颗粒剂的辅料
3、颗粒剂制备办法
4、颗粒剂质量检查
1-9号原则筛，摇晃式颗粒机，烘箱
项目教学，教学做合一
6
2.3片剂制备
1、 片剂的基本概念
2、 片剂的惯用辅料
3、 压片及压片机的有关知识
《药品制剂技术》课程原则
课程名称及代码：药品制剂技术课程性质：专业必修课
课程类别：B类学分：6
计划学时：96
合用专业：应用化工技术（药品质量检测方向）
1
1.1课程定位
药剂制剂技术课程是应用化工技术专业（药品质量检测方向）的核心专业课程，在专业人才培养计划中占据重要地位， 是研究药品制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术学科，其基本任务是将药品制成适于临床应用的剂型，并批量生产安全、有 效、稳定的制剂。本课程的教学对学生掌握药学领域的基本知识与技能起到主导作用， 学生通过药剂学课程的学习，能够掌握药品剂型和制剂的制备、生产、及质量控制等方面的理论和技能，为后来从事药剂的生产、销售、管理和临床合理用药奠定基础。
药品GMP概论培训讲义
目录第一章GMP的发展史 (2)第二章GMP实施的指导思想与实施原则 (3)第三章GMP概论 (3)1、什么是GMP (3)2、GMP的内容及作用 (4)第四章GMP对药品质量的要求 (6)第五章实施GMP的目的 (7)1污染 (8)2混淆 (8)3差错 (8)第六章GMP的核心 (8)第七章GMP实施基础和管理对象 (9)第八章制药人所肩负的使命 (10)授课人：吴长荣第一章GMP的发展史“反应停”事件促使了GMP的诞生。
1963年美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice For drugs，GMP）从此，GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新和发展。
目前GMP制度愈加“国际化”，国家的规范向国际性规范靠拢或由其取代；二是GMP制度愈加有效和适用，朝着“治本”的方向发展；三是对人的素质要求和系统管理愈加严格和提高。
1982年，中国医药工业公司制定《药品生产质量管理规范》并在医药行业推行，在此基础上，1988年3月17日卫生部颁布了GMP 并于1992年发布了修订版，1999年国家药品管理局又颁布了现行的1998年修订版GMP。
修订的《药品管理法》将药品生产企业必须按《药品生产质量管理规范》组织生产纳入了药品管理法内容。
至此药品生产企业执行GMP成为法律的要求。
第二章GMP实施的指导思想与实施原则GMP实施是要建立一套文件化的质量保证体系，站在系统的高度，本着预防思想，对药品生产全过程实施有效控制，让全员参与质量形成过程，让质量掌握在我们手中。
我们将各种对象、各个环节用系统的方法，建立标准化、规范化的书面管理办法和操作方法，形成标准化得文件管理以取代已口头化得人治管理。
将产品的质量与可能发生的风险在文件设计形成过程中得到充分、适宜的考虑，将产品质量设计表达为文件形式。
然后严格按照文件的规定开展每一项工作，贯彻和执行文件的规定和思想，并留下真实、完整的记录，并能实现过程追溯的要求。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
注射剂类药品安全生产质量技术指导原则
为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。
1.人员管理
1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。
2.设备管理
2.1洁净空调系统
2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。
灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。
正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。
对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。
2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。
如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。
新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。
更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。
2.2注射用水系统
2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。
2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。
注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。
2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。
使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。
2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。
2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。
2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。
如形成,应采用有效方法进行处理。
2.3过滤系统
2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。
2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
2.3.3生产灭菌F0值< 8的产品,过滤系统必须进行除菌性能试验,每批药品生产使用前、使用后应进行完整性试验。
2.4灭菌系统
2.4.1不同包装方式、不同灭菌条件、不同规格(可选最大、最小规格的产品,应分别开展灭菌验证,严格按批准的灭菌温度、压力、时间开展验证。
委托第三方进行验证的,企业质量管理部门必须参与全过程,并对验证方法及数据进行确认。
2.4.2实际生产时,应严格按验证时的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布进行灭菌。
2.4.3灭菌设备应定期维护、保养及验证。
温度探头应至少每年校验一次;最冷点优先选择与标准温度负偏差的探头,并提高校验频率。
2.4.4 灭菌设备应有灭菌温度、时间的自动监控装置。
3.物料管理
3.1原辅料
3.1.1外购原辅物料药应严格进行供应商审计,其生产条件应符合GMP要求,并提供生产企业资质证明文件、执行标准、批准生产证明性文件、检验报告等。
3.1.2灭菌F0值< 8的产品,原辅料内控质量标准应包括微生物限度、细菌内毒素(或热原等指标。
灭菌F0值在 8至12之间的产品,原辅料内控质量标准建议增加细菌内毒素(或热原指标。
3.1.3应对原辅料质量进行质量回顾分析,以评估其质量稳定性、可控性,制订合理的内控质量标准。
稳定性差的产品,内控质量标准的相关项目应高于国家标准,并设定相应的警戒值。
3.1.4辅料必要时应进行精制(精制工艺应经验证,并制订相应精制方法、内控质量标准。
如生产替硝唑类产品使用的活性碳,进行精制处理。
3.2直接接触药品的包装材料(简称“内包材”
3.2.1内包材应与批准的一致。
内包材应严格进行供应商审计,固定生产企业,并提供其资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等;进口内包材还应提供进口注册证。
3.2.2对开封后、上批次生产剩余的内包材,应明确储存方法(封存方法、储存地点、时间。
对上批次生产已处理的剩余内包材,应制定相应管理制度,避免多批次重复处理。
3.2.3生产时不经处理直接使用的内包材(包括内膜、胶塞、管口等,应对内包材生产企业生产管理、生产环境每年至少考核一次。
其内控质量标准中应提高微生物限度、细菌内毒素(或热原、不溶性微粒等项目的指标。
如涉及灭菌F0值< 8的产品,其内控质量标准还应检测无菌项目(替代微生物限度。
3.2.4变更内包材供应商,应按要求开展相容性试验。
4.生产管理
4.1注射剂类药品生产应严格按工艺规程及质量控制要求组织生产,生产工艺验证应模拟实际生产的条件进行,如洗瓶速度与烘干能力匹配、生产批量与配制罐能力匹配、灌装到灭菌的时限和灭菌柜能力匹配等方面。
生产工艺验证时,应重点关注生产过程中的中间体微生物、细菌内毒素(或热原污染情况,证明对生产污染的可控性。
通过验证,明确灌装到灭菌的时限,并规定超过时限的产品处理方法。
4.2生产工艺验证应结合产品特点有针对性地开展,如避光产品生产环境的控制,喹诺酮
类药品与玻璃瓶的金属粒子等方面。
4.3关键设备变更,应重新开展设备验证。
关键设备未发生变更的,应定期开展回顾性验证或再验证。
4.4关键生产设备应定期维护、保养,防止设备生锈和漏液等现象。
4.5生产灭菌F0值< 8的产品,应开展无菌保障方面验证。
通过验证,明确规定过滤前药液的微生物限度,并对每班生产的灌装环境进行监测。
4.6应明确规定除细菌内毒素 (或热原的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成分的影响。
4.7上批生产的尾料,应明确其储存条件(温度、期限、包装方法等。
使用前应进行检验,检验标准至少应包括微生物限度、细菌内毒素(或热原等指标。
经灭菌的不合格品,不得返回配制工序进行重新配制生产。
如确需返工,应按注册管理办法及指导意见,对产品稳定性、有关物质等开展研究验证,证实不影响产品质量。
4.8应对不合格产品开展研究、分析原因,制定有效管理制度。
如软袋或塑瓶包装的产品,进行连续 3批或3批以上检漏验证,从剔出的不合格品分析,找出易漏、易破点,研究解决方法,或日常检漏中加大易漏、易破点检查力度。
5.质量管理
5.1细菌内毒素(或热原、无菌等安全性项目,经方法验证后,应制定严格的内控质量标准和取样方法,可采取加大检验取样量或提高检测浓度等方法,并应提高取样针对性(如最冷点的样品无菌检测、最热点的样品有关物质检测。
细菌内毒素(或热原等关键项目应设定警戒值。
对超过警戒值的合格产品,质量管理部门应严格审核生产和检验全过程及记录,确实符合要求才能放行。
5.2生产中异常情况(包括不合格、超警戒值,质量管理部门应组织生产和质量管理部门进行调查、研究分析原因、决定处理办法。
6.产品年度质量报告
6.1从生产量最大和最少的产品选择二个品种(注:应结合企业实际,优先选择治疗性品种,以品种为单位,结合年度(产量最少的可选多年生产批次、批量情况,对注射用水、洁净空调系统监测数据,物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析,对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、评估,对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结,形成产品评估建议及质量研究下一步计划,并完成产品年度质量报告。
7.其他
7.1注射剂类生产企业应在GMP基础上,对照本指导意见开展研究、验证。
7.2参照本指导意见开展上述研究或验证后,应建立相应管理制度或内控质量标准。