河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
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《药剂》课件第十二章药物制剂的稳定性
溶出度
评估药物制剂在模拟生理条件下的溶出速率和程度，反映药物在 体内的释放性能。
生物利用度
测定药物制剂被机体吸收后的利用程度，反映药物制剂的实际效果。
吸收速率与程度
研究药物制剂在体内的吸收速率和程度，了解其药代动力学特性。
04
药物制剂稳定性的改善措施
改进药物制剂的处方设计
1 2 3
减少药物制剂中的水分和湿度
感谢您的观看
THANKS
选择合适的包装材料和储存条件
选择气密性好的包装材料
01
气密性好的包装材料可以防止空气中的氧气和水蒸气进入包装
内部，从而保持药物制剂的稳定性。
控制储存温度和湿度
02
在适当的温度和湿度条件下储存药物制剂，可以降低药物的水
解和氧化反应，从而提高其稳定性。
避光和防紫外线
03
避免药物制剂暴露在阳光和紫外线等强光下，可以减少光化学
法规标准的完善
为了保障药物制剂的质量和安全性，各国政府和监管机构正不断完善相关法规标准。这些法规标准对 药物制剂的稳定性提出了更高的要求，要求制药企业必须进行充分的稳定性研究，以确保药品的有效 性和安全性。
法规标准的完善不仅有助于规范药物制剂的研发和生产过程，提高药品的质量和安全性，还有助于推 动相关领域的技术进步和创新发展。同时，这也为制药企业提供了更加明确和具体的指导，有助于其 更好地开展药物制剂稳定性的研究工作。
03
药物制剂稳定性的评价标准
外观性状
外观性状
观察药物制剂的外观是否 发生变化，如颜色、形态、 结晶等。
物理状态
检查药物制剂是否出现沉 淀、结块、液化等现象。
气味
评估药物制剂的气味是否 与原始状态一致。
1000152药剂学_药物制剂稳定性_1002
• （二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物 有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等 药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息 痛）等也属此类药物。 • 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨 基物与二氯乙酸。
O2 N
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要 也是水解作用。
• 氧化反应：
•
还原性基团
氧化
• 外界条件的影响：光、热、水分、介质、 • 金属离子、pH值
• •
氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光 化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、
芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，
的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不
宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作 用，二者不能配合。
（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性 溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
NH2 N
H
O HN
+
O
N OH O
CH2OH
O
N HO O
CH2OH
本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常 制成注射粉针剂使用。
线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此
可计算出活化能E。 • 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数
（ k25）。由 k25 可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室
温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
•
得：
Arrhenius 指数定律取对数
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
第十二章 药物制剂的稳定性
OH-催化苯巴比妥阴离子应选ε高还是低的溶剂？
第十二章 药物制剂的稳定性
概述、化学动力学基础、化学降解途径、 降解影响因素及稳定化方法、固体药物 制剂的稳定性、稳定性试验方法
学习要求
1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关 化学动力学基本概念，药物制剂稳定性的内容； 制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降 解反应的药物类型；影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法；药物稳定性试验的目的、试验方法 及其适用范围。 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性 试验的基本要求；各种稳定性试验方法的常用试 验条件及经典恒温法。
一、处方因素
（一）pH值的影响
1. pH值对水解反应速率的影响
k=k0+k H+[H+]+k OH-[OH-]
当pH值较低时：logk=log k H+-pH
当pH值较高时：logk=log k OH-+logkw+pH
ห้องสมุดไป่ตู้
pH-速率曲线图：反映反应速度常数与pH关系的 图形。
整个pH-速率曲线理论上呈V 字形。
其它类型水解反应速率曲线：S形、铃形等。 pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应 的横坐标。 kmin
pHm的求算方法
公式计算法 1 1 kOH pH m pKW lg 2 2 kH 实验求算法
处方中其他成分不变，配制一系列不同 pH 值 的溶液，在较高温度下进行加速实验。 求出各 pH 溶液的 k ，以 lgk vs pH 作图，求出 pHm。 所得pHm在室温下一般可适用。
差向异构化
光学异构：肾上腺素、左旋莨菪碱、四环素、毛
果芸香碱、麦角新碱
药物制剂稳定性
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药物制剂稳定性包括三方面 药物制剂稳定性包括三方面
1、化学稳定性： 化学稳定性：
药物水解、氧化化学反应，使药物含量 或效价 或效价）、 药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、 水解 色泽产生变化。 色泽产生变化。
2、物理稳定性： 物理稳定性：
物理性能发生变化， 混悬剂中药物颗粒结块、 物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长，片剂裂片以及崩解度、 生长，片剂裂片以及崩解度、溶出速度改变
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（二） 环境因素（非处方因素 ）
温度对各种降解途径（如水解、氧化等） 温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有 影响 光线、空气（ ）、金属离子对易氧化药物影 光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影 响较大 湿度、 湿度、水分主要影响固体药物的稳定性 包装材度 温度↑，反应速度↑，根据Van’t Hoff规则，温 温度↑ 反应速度↑ 根据Van’t Hoff规则， 规则 度每升高10 10° 反应速度约增加2~4 2~4倍 度每升高10°C，反应速度约增加2~4倍。 稳定化方法： 稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 降低生产、灭菌与贮存温度；
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（2）加入抗氧剂 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 ）、VitE
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3、生物学稳定性： 生物学稳定性：
药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、 药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐 败、酸败等 。
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二、制剂中药物化学降解途径
河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
• 光学异构 (optical isomerization)
• 几何异构(geometric isomerization)
（1）光学异构化
• 分为外消旋化作用(racemization)和差向异构 (epimerization)。 • 外消旋化作用
• 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产 生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此， 应选择适宜的pH。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
（2）几何异构化
• 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体 的生理活性有差别。 • 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。
• 除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式
异构化，此种异构体的活性比全反式低。
维生素A
2.聚合(polymerization)
• 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂 分子。 • 青霉素形成高聚物（如青霉噻唑 ）诱发过敏反 应。
（二）光线的影响
• 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能 量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反 应，加速药物的分解。 • 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 应 叫 光 化 降 解 (photodegradation) ，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 • 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2% 的水溶液用 100C 或 115C 灭菌 20 分钟， 都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射 10 分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH 下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
药物制剂的稳定性(1)
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药物降解公式:
dC/dt=kCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一 级、二级……反应
n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0
n=2，1/C=kt+1/C0
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医学ppt
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第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法
注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化
药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶
包装以保证产品质量。
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2、药物的物理稳定性
（一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性
（二）沉淀或结晶 生物利用度
（三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等
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3、药物的微生物稳定性
•温度加速试验 •湿度加速试验 • 光加速试验
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•反应实际问题，
第•三但时节间长药，物不易制及剂时稳纠定正 性实验方法
一、室温留样考察 按市售包装，在温度（252）℃、相对湿
度（6010）%的条件下放置12个月， 每3个月取样一次，考察相应的项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产，
有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用， 效果更佳。
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医学ppt
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5、湿度与水分
对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要
水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后， 在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中 进行。 稳定化方法： 控制原料水分含量； 控制生产环境中的相对湿度， 采用包衣技术或防潮的包装材料。
12-药剂学-药物制剂的稳定性
将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回 归，得回归方程： lg k=-4765.98/T+10.64 求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.434×10-6h-1 t0.9=
0.1054 0.1054 = = 2.71 −6 k 25 4.434 × 10
年
前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂 中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必 须加入抗氧剂(antioxidants)。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护 主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚 硫酸盐类）。 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结 合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消 耗。 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大 类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表11-5，其 中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计 划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴 中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各 温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作 图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直 线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度 的速度常数，然后按前述方法求出活化能和 t0.9。
− E / RT
A－频率因子；E－活化能；R－气体常数
−E lg k = + lg A 2.303RT k2 1 1 −E lg = ( − ) k1 2.303RT T2 T1
（二）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法 仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对 1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜 率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度 常数（k25）。由k25 可求出分解10%所需的时间 （即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的 浓度。
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各种降解途径（如 水解、氧化等）
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
多巴胺
水杨酸钠 去甲肾上腺素
• 2.烯醇类
维生素C，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为 复杂。 在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、 3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛 和二氧化碳。由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作 用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
（二）光线的影响
• 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能 量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反 应，加速药物的分解。 • 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 应 叫 光 化 降 解 (photodegradation) ，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 • 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2% 的水溶液用 100C 或 115C 灭菌 20 分钟， 都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射 10 分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH 下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
二、氧化
• 药物变质最常见的反应。 • 失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影 响下进行缓慢的氧化过程。 • 许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 药物较易氧化。 • 药物氧化后，效价损失，且可能产生颜色或沉淀。 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产 生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废 品。
• 青霉素类:存在着不稳定的-内酰胺环，在H+ 或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素 在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰 胺酸。
• 头孢菌素类:含有-内酰胺环，易于水解。如头 孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
青霉素
（3）巴比妥类
R1
• 在碱性溶液中容易水解。 R2
C
O H C N C N O H
• 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构
化的现象。
• 含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳 原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向
异构体。
• 四环素：酸性差向异构化 • 毛果芸香碱：碱性差向异构化
四环素
毛果芸香碱
第十二章
药物制剂的稳定性
第一节
概
述
• 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 • 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老 化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是 制剂的物理性能发生变化。 • 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。
• 盐酸普鲁卡因 • 碱性条件下水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，即失去 药效 。 • 在偏酸性条件下较稳定。在pH 3．4—3．6时最稳定。 pH4．3—4．35的普鲁卡因注射液，经七年留样观察后，测 定含量(在自然条件下贮存＞只下降2．2％。按照加速试验 法，在20°，pH 4．5，七年含量下降为2．9％。 当pH过 高时不仅使水解速度加快，且促使对氢基苯甲酸进一步氧化， 变为黄色。
3.其他类药物
• 芳胺类如磺胺嘧啶钠。 • 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 • 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
磺胺嘧啶钠结构式
氨基比林结构式
盐酸氯丙嗪的化学结构式
• 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响，以保证产品质量。
三、其他反应
1.异构化
• 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活 性。
C O
• 有些酰胺类药物，临近酰胺基有较大的基团，
由于空间效应，故不易水解（利多卡因）。
利多卡因
3. 其他药物的水解
• 阿糖胞苷 • 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 • 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
NH2 N O N OH O CH2OH
H+
O HN O N HO O CH2OH
• 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降 解，主要是水解作用。
二、研究药物制剂稳定性的任务
• 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、 包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、 离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最 佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解
• 降解反应 氧化 其他 异构化 聚合 脱羧
掌握
一、水解
• 表面活性剂对制剂稳定性的影响建立在实验基础上 • 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加。 • 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶 液中， 30C时的t1/2增加到 1150分钟（不加十二烷基硫 酸钠时则为 64 分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形 成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓 “屏障”，阻止 OH— 进入胶束，而减少其对酯键的攻击， 因而增加苯佐卡因的稳定性。 • 有时表面活性剂使某些药物分解速度反而加快，如吐温 80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。
酯类药物的水解
• • • •
乙酰水杨酸 芳香酯类，很易受专属酸、碱催化水解。 极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。 其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级 反应。
酯类药物的水解
• 毛果云香碱 • 毛果云香碱具有内酯结构，其水溶液的水解， 亦受酸碱催化，其中包括有开环和平衡过程。
2. 酰胺类药物的水解
（三）空气（氧 ）的影响
• 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要 因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定的溶ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ度，在平衡时， 0C 为 10.19ml/L ， 25C 为 5.75ml/L ， 50C 为 3.85ml/L 。 100C 水中几乎就 没有氧存在。
②在药物容器空间的空气中，也存在着一 定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧 接触的机会。
•
3.脱羧
• 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧， 生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸， 也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光 线影响下氧化生成有色物质，这就 是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二 氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通 以二氧化碳。
• 药物降解的主要途径
• 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类 （包括内酰胺）等。
1. 酯类药物的水解 • 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱 的催化下，水解反应加速。 • 特别在碱性溶液中，水解完全。 • 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药 物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
酯类药物的水解
（三）溶剂的影响
• 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油 等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 • 处方中常用介电常数低的溶剂降低药物分解速率。
（四）离子强度的影响
• 离子引入：电解质（调节等渗），盐（如一些抗 氧剂）（防止氧化），缓冲剂（调节pH）。
（五）表面活性剂的影响
• 光学异构 (optical isomerization)
• 几何异构(geometric isomerization)
（1）光学异构化
• 分为外消旋化作用(racemization)和差向异构 (epimerization)。 • 外消旋化作用
• 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产 生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此， 应选择适宜的pH。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
（二）光线的影响
• 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄 素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素 A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。 • 药物结构与光敏感性可能有一定的关系， 如酚类和分子中有双键的药物，一般对光 敏感。 • 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择包装甚为重要。这类药物制 剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑 纸，避光贮存。
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
多巴胺
水杨酸钠 去甲肾上腺素
• 2.烯醇类
维生素C，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为 复杂。 在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、 3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛 和二氧化碳。由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作 用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
（二）光线的影响
• 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能 量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反 应，加速药物的分解。 • 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 应 叫 光 化 降 解 (photodegradation) ，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 • 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2% 的水溶液用 100C 或 115C 灭菌 20 分钟， 都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射 10 分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH 下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
二、氧化
• 药物变质最常见的反应。 • 失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影 响下进行缓慢的氧化过程。 • 许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 药物较易氧化。 • 药物氧化后，效价损失，且可能产生颜色或沉淀。 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产 生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废 品。
• 青霉素类:存在着不稳定的-内酰胺环，在H+ 或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素 在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰 胺酸。
• 头孢菌素类:含有-内酰胺环，易于水解。如头 孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
青霉素
（3）巴比妥类
R1
• 在碱性溶液中容易水解。 R2
C
O H C N C N O H
• 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构
化的现象。
• 含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳 原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向
异构体。
• 四环素：酸性差向异构化 • 毛果芸香碱：碱性差向异构化
四环素
毛果芸香碱
第十二章
药物制剂的稳定性
第一节
概
述
• 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 • 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老 化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是 制剂的物理性能发生变化。 • 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。
• 盐酸普鲁卡因 • 碱性条件下水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，即失去 药效 。 • 在偏酸性条件下较稳定。在pH 3．4—3．6时最稳定。 pH4．3—4．35的普鲁卡因注射液，经七年留样观察后，测 定含量(在自然条件下贮存＞只下降2．2％。按照加速试验 法，在20°，pH 4．5，七年含量下降为2．9％。 当pH过 高时不仅使水解速度加快，且促使对氢基苯甲酸进一步氧化， 变为黄色。
3.其他类药物
• 芳胺类如磺胺嘧啶钠。 • 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 • 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
磺胺嘧啶钠结构式
氨基比林结构式
盐酸氯丙嗪的化学结构式
• 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响，以保证产品质量。
三、其他反应
1.异构化
• 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活 性。
C O
• 有些酰胺类药物，临近酰胺基有较大的基团，
由于空间效应，故不易水解（利多卡因）。
利多卡因
3. 其他药物的水解
• 阿糖胞苷 • 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 • 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
NH2 N O N OH O CH2OH
H+
O HN O N HO O CH2OH
• 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降 解，主要是水解作用。
二、研究药物制剂稳定性的任务
• 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、 包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、 离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最 佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解
• 降解反应 氧化 其他 异构化 聚合 脱羧
掌握
一、水解
• 表面活性剂对制剂稳定性的影响建立在实验基础上 • 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加。 • 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶 液中， 30C时的t1/2增加到 1150分钟（不加十二烷基硫 酸钠时则为 64 分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形 成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓 “屏障”，阻止 OH— 进入胶束，而减少其对酯键的攻击， 因而增加苯佐卡因的稳定性。 • 有时表面活性剂使某些药物分解速度反而加快，如吐温 80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。
酯类药物的水解
• • • •
乙酰水杨酸 芳香酯类，很易受专属酸、碱催化水解。 极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。 其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级 反应。
酯类药物的水解
• 毛果云香碱 • 毛果云香碱具有内酯结构，其水溶液的水解， 亦受酸碱催化，其中包括有开环和平衡过程。
2. 酰胺类药物的水解
（三）空气（氧 ）的影响
• 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要 因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定的溶ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ度，在平衡时， 0C 为 10.19ml/L ， 25C 为 5.75ml/L ， 50C 为 3.85ml/L 。 100C 水中几乎就 没有氧存在。
②在药物容器空间的空气中，也存在着一 定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧 接触的机会。
•
3.脱羧
• 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧， 生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸， 也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光 线影响下氧化生成有色物质，这就 是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二 氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通 以二氧化碳。
• 药物降解的主要途径
• 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类 （包括内酰胺）等。
1. 酯类药物的水解 • 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱 的催化下，水解反应加速。 • 特别在碱性溶液中，水解完全。 • 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药 物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
酯类药物的水解
（三）溶剂的影响
• 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油 等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 • 处方中常用介电常数低的溶剂降低药物分解速率。
（四）离子强度的影响
• 离子引入：电解质（调节等渗），盐（如一些抗 氧剂）（防止氧化），缓冲剂（调节pH）。
（五）表面活性剂的影响
• 光学异构 (optical isomerization)
• 几何异构(geometric isomerization)
（1）光学异构化
• 分为外消旋化作用(racemization)和差向异构 (epimerization)。 • 外消旋化作用
• 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产 生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此， 应选择适宜的pH。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
（二）光线的影响
• 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄 素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素 A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。 • 药物结构与光敏感性可能有一定的关系， 如酚类和分子中有双键的药物，一般对光 敏感。 • 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择包装甚为重要。这类药物制 剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑 纸，避光贮存。