香兰素的合成方法

作者简介： 周霞（１９７０－ ），女，湖北人，硕士生， 主要研究方向为精细化工。
２００８ 年 ３６ 卷第 ４ 期
广州化工
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将 愈 创 木 酚 与 乙 醛 酸 进 行 缩 合 反 应，得 到 ＭＨ－ ＰＡ，回 收 未反应的愈创木酚后， 将反应液加入到电 解 槽 中， 以 ０．２ Ａ· ｄｍ－２ 的恒定电流密度，电解 ８ ｈ，加入盐酸调节 ｐＨ 至 １￣２ 可得 香兰素，收率 ８１ ％。沈阳药学院则开发成功了直接利用草酸 电解液，不经分离提纯，与愈创木酚反应合成 ＭＨＰＡ，进一步经 电 解 氧 化 合 成 香 兰 素 的 工 艺 。 如 以 Ｍｎ２＋→Ｍｎ３＋＋ｅ－ 为 氧 化 还 原中介物间接电化学氧化异丁子香酚合成香兰素， 阳极为 ＰｂＯ２，阴极用 Ｎｉ 片电极。合成 最 佳 条 件 为 温 度 ５５ ℃，介 质 流 速 ０．４Ｌ／ｍｉｎ，反应时间 ２ ｈ。收率达到 ７４．５ ％。主要反应为
２．２ 植物细胞培养法 随着现代生物工程技术的发展， 人们开始利用细胞培养
生产香兰素。第一个是香荚兰细胞（Ｖａｎｉｌｌａ ｐｌａｎｉｆｏｌｉａ ｃｅｌｌ）的人 工培养技术，利用的是香荚兰向外分泌香兰素的特性，但是单 位体积产量不高，仅为 ０．０１ ｇ·Ｌ－１ 左右。２００５ 年又找到了灌木 状 辣 椒 细 胞（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ ｓｅｌｌ）等 将 特 定 添 加 物 转 化 为 香兰素的新方法。 ２．３ 酶法
煤焦油中富含对甲酚， 为氧化制备对羟基苯甲醛提供了
１．３ 木质素法［１１］ 木质素含于纤维材料及纸浆废液中， 主要以木质素磺酸
盐的形式存在。造纸工业每吨硫酸盐纸浆副产废液约 ７ ｍ３，其 中含木质素磺酸盐约 ２００ ｋｇ。其合成方法是将木质素磺酸盐 在 碱 性 介 质 中 水 解 ，再 经 过 氧 化 等 反 应 后 得 香 兰 素 。该 方 法 原 料来源广，生产历史较长，原料成本低，充分利用了废料，但产 品收率低，只有 １０ ％￣１５ ％，污染问题严重，据报 道 说 每 生 产 １ ｔ 香兰素生废水近 １５０ ｔ， 因此许多国家包括美国在内已陆 续 淘汰该路线。但是由于原料成本低，且利用造纸废液，该法继 续研究还是有潜力的。
－ ４－ 羟基苯乙醇酸（ＭＨＰＡ）。它在碱性条件下被铜离子氧化生 成 ３－ 甲氧基 － ４－ 羟基苯乙醛 酸， 然 后 在 酸 性 条 件 下 脱 去 羧 基生成香兰素。［ ５］ 反应条件常压流动空气氧化适宜的条件为： 反应温度 ９５℃， 氧化剂 与 ３－ 甲 氧 基 － ４－ 羟 基 苯 乙 醇 酸 的 用 量 比 为 １：１．５ （ 摩 尔 比） 、 反 应 时 间 为 ２．５ ｈ、 空 气 流 速 为 １ ｍＬ／ｍｉｎ。合成的香兰素熔点范围为 ８０．５ ℃～８２ ℃（ 文 献 值 ： ８１ ℃～８３ ℃） ， 收率为 ６０．５ ％。此合成法原料易得，工艺简单， 条 件 易 于 控 制，反 应 收 率 较 高，可 达 ７０ ％，而 且 ＂ 三 废 ＂ 少 易 治理，劳动环境好。缺点是在高温氧化时，需加入大量硫酸铜 作催化剂， 在反应过程中硫酸铜本身被还原为微细粒的氧化 亚铜，过滤十分困难。 １．１．１．２ 乙醛酸电解氧化法
Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄｓ： ｖａｎｉｌｌｉｎ； ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ； ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ； ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
香 兰 素，又 名 香 草 醛 、香 荚 兰 醛 、香 兰 醛 、凡 尼 林 等，化 学 名称 ３－ 甲氧基 － ４－ 羟基苯甲醛， 为白色或浅黄色针状或结 晶状粉末， 呈香兰荚特有的香气，它微溶于冷水，易溶于热水、 乙 醇 、乙 醚 、氯 仿 和 热 挥 发 油 中，熔 点 ８２ ℃￣８３ ℃，沸 点 ２８５ ℃，相对密度 １．０５６，本品低毒，大白鼠经口 ＬＤ５０１５８０ ｍｇ·ｋｇ－１。
１．１．３ 以邻苯二酚为原料的合成［９］ 该 法 以 邻 苯 二 酚 为 反 应 原 料 ， 以 聚 乙 二 醇 、叔 胺 作 相 转 移
催化剂，在碱性条件下经甲基化、赖默 － 梯曼（Ｒｅｉｍｅｒ－ Ｔｉｅｍｅｎｎ） 反应可以制得香兰素。
该法工艺复杂，反应效率低，污染大，国外已淘汰。木酚亚 硝 化 法 工 艺 路 线 存 在 原 料 种 类 多 、工 艺 流 程 长 、产 率 低 、排 放 的废液不能生化处理等不足， 特别是环保问题制约了企业的 发展。 １．１．１．４ 氯乙醛法 ［６］
１ 香兰素的化学合成法
１．１ 以酚类为原料 １．１．１ 以愈创木酚为原料［ ３］
愈创木酚与乙醛酸缩合得到 ３－ 甲氧基 － ４－ 羟基苯乙 醇 酸， 后者经氧化得到 ３－ 甲氧基 － ４－ 羟基苯乙酮酸（ 香草扁桃 酸） ， 再经过酸化脱羧后得到香兰素。其反应方程式如下：
１．１．１．１ 乙醛酸化学氧化法［ ４］ 愈 创 木 酚 与 乙 醛 酸 在 碱 性 条 件 下 缩 合 生 成 ３－ 甲 氧 基
２ 微生物法
利用微生物发酵来模拟植物次级代谢过程可生产出香 料化合物，而且这些香料化合物已被欧洲和美国食品法规界 定 为“ 天 然 的 ”。 ２．１ 微生物发酵法
１９７７ 年日本 Ｔａｄａｓａ Ｋ 分离得到的棒杆菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）菌 株 ，能 够 将 丁 香 酚 转 化 为 香 兰 素 ，开 辟 出 生 物 法 制 备 香 兰 素 的 新 途 径 。随 后 又 发 现 许 多 细 菌 、霉 菌 都 能 将 丁 香 酚 、异 丁 香酚、阿魏酸、葡萄 糖 等 化 合 物 转 化 为 香 兰 素，即 可 利 用 多 种 底 物 进 行 微 生 物 发 酵 法 合 成 香 兰 素 。如 利 用 担 子 菌 发 酵 合 成 香兰素。
香兰素是一种重要的广谱型香料和有机合成原料， 它是 全 球 产 量 最 大 、应 用 最 为 广 泛 的 香 料 之 一 ， 香 气 幽 雅 、爽 快 ， 可 直 接 应 用 于 化 妆 品 、香 皂 、香 烟 、糕 点 、糖 果 以 及 烘 烤 食 品 等 行 业，也 可 用 作 植 物 生 长 促 进 剂 、杀 菌 剂 、润 滑 油 消 泡 剂 等 。 除此外，它还可在电镀工业中用做上光剂，农业中用做催熟剂 等。［ １］ 橡胶制品的除臭剂， 塑料制品的抗硬化剂， 医药中间体， 如 ３， ４， ５－ 三甲氧基苯甲醛， 是医药抗菌增效剂 ＴＭＰ 的中间 体；与甘氨酸 缩 合 成 的 吖 内 酯［ ２］ ，是 治 疗 帕 金 森 氏 病 的 合 成 药 物 Ｌ 多巴的中间体；还能合成治疗高血压 的 Ｌ－ 甲 基 多 巴 、治 疗上呼吸道感染和防止病菌株传播的甲氧苄氨基嘧化法与化学氧化法相比，工艺简单，不需要外加氧 化剂和催化剂，选择性高，反应产物纯度高，反应收率高，后处 理工序简单，有利于工业化生产，具有大力推广前景。 １．１．１．３ 愈创木酚亚硝化法
愈 创 木 酚 与 甲 醛 缩 合 生 成 ３－ 烷 氧 基 － ４－ 羟 基 － 苯 甲 醇 ， 再 与 对 亚 硝 基 － Ｎ，Ｎ－ 二 甲 基 苯 胺 反 应 ， 最 后 水 解 生 成 香 兰素。
关键词： 香兰素； 合成方法； 萃取； 分离
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｖａｎｉｌｌｉｎ
ＺＨＯＵ Ｘｉａ （ Ｔｈｅ Ｌｉｖｉｎｇ Ｃｒｅａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ， Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｔｏｒｃｈ Ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ
Ｃｏｌｌｅｇｅ， Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ ５２８４３９， Ｃｈｉｎａ）
愈创木酚和三氯乙醛进行缩合反应， 得到相应的二氯甲 基甲醛， 以碱性水解生成羟基羧酸化生物， 再氧化得到香兰 素。
此法原料易得，工艺路线短，但操作复杂，收率相对较低， 仅为 ６０ ％左右。 １．２ ３－ 溴 － ４ － 羟基苯甲醛法［１０］
采用新型高效的碱式碳酸铜 － ＤＭＦ 催化体系， 并以廉价 甲醇代替 ＤＭＦ 为 溶 剂，系 统 地 考 察 了 由 ３－ 溴 － ４－ 羟 基 苯 甲 醛经甲氧基化反应合成香兰素的反应条件， 其中在新型反应 体 系 中，３－ 溴 － ４－ 羟 基 苯 甲 醛 在 １３０ ℃下 于 ２．６７ ｍｏｌ／Ｌ 的 甲 醇钠的甲醇溶液中搅拌反应 ２ ｈ，其转化率可达 ９６．７ ％。
所有的生物代谢反应都是酶促反应， 上述各种方法虽然 其作用机制目前尚不明确，但可以确定是受到某一种或几种 酶的作用而产生的。如果能分离得到这些酶，利用酶促反应， 则可直接得到香兰素。
３ 分离技术
３．１ 新方法 利用特征反应，采用亚硫酸氢钠溶液将香兰素转入水相，
再用醋酸丁酯进行二次酸化萃取，从而达到分离提纯香兰素 的目的。研究表明，亚硫酸氢钠法提取香兰素的反萃取和酸 化萃取过程具有良好的选择性和较高的收率，且酸化萃取受 ｐＨ 和香兰素浓度影响较大，在 ５ ｇ／Ｌ 以下萃取困难。新工艺是 利用香兰素分子中的醛基与 ＮａＨＳＯ３ 发生加成反应生成 α－ 羟基磺酸钠，它又易溶于水，用萃取方法提纯香兰素，然后采 用醋酸丁酯将香兰素萃取到有机相，经水洗后，脱溶剂，甲苯 结晶，乙醇重结晶得到产品，其工艺流程见图。
Ａｂｓｔｒ ａｃｔ： Ｔｗｏ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｉｎ， ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｗｅｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ． Ｔｈｅ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｍｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｉｎ ａｔ ｈｏｍｅ ａｎｄ ａｂｒｏａｄ ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ｗｅｒｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ． Ｖａｒｉｏｕｓ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｒａｆｔｓ ｗｉｔｈ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ ｏｆ ｇｕａｉａｃｏｌ ｗｅｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｅｍｐｈａｔｉｃａｌｌｙ， ａｎｄ ａ ｌｏｔ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｒａｆｔｓ ｈａｖｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｏｒｅｇｒｏｕｎｄ ｗｅｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ， ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｒａｆｔｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ．