细胞自噬-参考参考课件
合集下载
自噬(入门级知识)PPT精品文档17页
比利时科学家Christian de Duve在上世纪 50年代经过电镜察看到自噬体 （autophagosome）构造，并且在1963 年溶酶体国际会议上首先提出了'自噬'这种 说法。因而Christian de Duve被公以为自 噬研讨的鼻祖。Christian de Duve也因发 现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖。
Rapamycin：mTOR抑 制剂
Carbamazepine/ L-690，330/ Lithium Chloride（氯化锂）：
IMPase抑制剂（即Inositol monophosphatase，肌醇单磷酸酶）
自噬抑制剂
Hydroxychloroqu ine（羟氯喹）：
Lysosomal lumen
自噬的调控
依赖mTOR（哺乳动物雷 帕霉素靶点）途径的自噬
PI3K-AKT-mTOR信 号通路
AMPK-TSC 1/2mTOR 信号通路
PKA、casein激酶 Ⅱ、 MAP激酶、calcium途径 也在自噬错综复杂的调控 网格中，但其机制还不甚
清楚。
死亡相关蛋白激酶（death-
associated proteinlinase,DAPK）和 DAPK相关蛋白激酶 （DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导自噬。
自噬与代谢
自噬能清除不正常构型的蛋白质，并 消化受损和多余的细胞器，是真核细 胞中广泛存在的降解/再循环系统。 在细胞新陈代谢、结构重建、生长发 育中起着重要作用。 在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显 加强，自噬体显著增多。
自噬与肿瘤
细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目 前尚未完全阐明。
一方面，正常细胞自噬增强，可表现 出抑制肿瘤发生的功能；与此相反， 抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能。
Rapamycin：mTOR抑 制剂
Carbamazepine/ L-690，330/ Lithium Chloride（氯化锂）：
IMPase抑制剂（即Inositol monophosphatase，肌醇单磷酸酶）
自噬抑制剂
Hydroxychloroqu ine（羟氯喹）：
Lysosomal lumen
自噬的调控
依赖mTOR（哺乳动物雷 帕霉素靶点）途径的自噬
PI3K-AKT-mTOR信 号通路
AMPK-TSC 1/2mTOR 信号通路
PKA、casein激酶 Ⅱ、 MAP激酶、calcium途径 也在自噬错综复杂的调控 网格中，但其机制还不甚
清楚。
死亡相关蛋白激酶（death-
associated proteinlinase,DAPK）和 DAPK相关蛋白激酶 （DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导自噬。
自噬与代谢
自噬能清除不正常构型的蛋白质，并 消化受损和多余的细胞器，是真核细 胞中广泛存在的降解/再循环系统。 在细胞新陈代谢、结构重建、生长发 育中起着重要作用。 在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显 加强，自噬体显著增多。
自噬与肿瘤
细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目 前尚未完全阐明。
一方面，正常细胞自噬增强，可表现 出抑制肿瘤发生的功能；与此相反， 抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能。
细胞自噬-参考
细胞自噬过程
自噬体膜：来源：
粗面内质网的非核糖体区域 高尔基体 一种新合成的结构
被降解物：
部分胞浆 细胞内需降解的细胞器(线粒体) 细胞内需降解的细胞器(线粒体) 细胞内需降解的蛋白质
细胞自噬过程
1.
饥饿、氧化应激损伤→ 饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落，形成环状 分隔膜，包绕在被降解物周围 分隔膜逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包 绕形成自噬体（autophagosome） 绕形成自噬体（autophagosome） 自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与 之融合形成自噬溶酶体(autolysosome), 之融合形成自噬溶酶体(autolysosome), 并降解 其内成分，自噬体膜脱落再循环利用
保护作用
如当肿瘤细胞缺乏营养供应时， 如当肿瘤细胞缺乏营养供应时，尤其在肿瘤的中 心地带，细胞内自噬作用会增加， 心地带，细胞内自噬作用会增加，通过降解蛋白质 和细胞器可以给其他肿瘤细胞供应氨基酸、 和细胞器可以给其他肿瘤细胞供应氨基酸、脂肪酸 和核苷酸等营养物质以提高其生存的机会和侵袭的 能力。 能力。
肿瘤发生的早期阶段， 肿瘤发生的早期阶段，自噬可表现出抑制肿瘤的作 因此在肺癌的早期诊断和治疗中， 用，因此在肺癌的早期诊断和治疗中，应将自噬相 关基因beclin1，p53等纳入肺癌的临床分型指标体 关基因 ， 等纳入肺癌的临床分型指标体 系。 在肿瘤发展的后期， 在肿瘤发展的后期，自噬可能对肿瘤的进展起促进 作用，则应该抑制自噬、激活凋亡， 作用，则应该抑制自噬、激活凋亡，从而让肿瘤细 胞对治疗手段变得敏感。 胞对治疗手段变得敏感。 还可以有针对性地探索一些单纯诱导肿瘤细胞发生 自吞噬式细胞死亡（ 型程序性细胞死亡） 自吞噬式细胞死亡（即Ⅱ型程序性细胞死亡）的药 物和治疗手段。 物和治疗手段。寻找该类药物的方向主要从调控自 噬的相关信号通路和相关分子靶标入手。 噬的相关信号通路和相关分子靶标入手。
细胞自噬PPT课件
2019/11/3
15
小结
1.膜结构的形成（从无到有） 2. 参与自噬体形成的新型结构 （注定被降解的细胞器） 3.成核 - 装配 - 伸长模型 4.自噬体形成的分子机制
2019/11/3
16
现状
大隅良典：“现在我们对于单个的自噬基因的 作用有了更清晰的了解，但是接下来的问题是， 要弄清楚它们是如何促成自噬小体形成的。我 们想要知道新的自噬体膜是怎样形成、生长并 且封装成为自噬小体的。我们同时也在分析自 噬蛋白的结构生物学，以及它们互相之间是如 何作用，从而形成组分的。这些组分稍纵即逝， 因此很难研究它们。这也正是我们现在所做的 工作。”
(4)自噬
2019/11/3
7
2019/11/3
8
自噬/成膜
2019/11/3
9
自噬形成分子机制/成核
Байду номын сангаас
The nucleation–assembly–elongation (NAE) model. (a) When nutrients are rich and the cells grow, the nutrient-sensing protein kinase Tor is active and autophagy is not induced. Instead, Cvt vesicles are formed. This process is called nucleation. (b) When nutrients are poor and the cells are starved, Tor is inactive and autophagy is induced. In addition to the nucleation process, Autophagosome formation requires the assembly of new membrane and its elongation to form larger structures. The preautophagosomal structure (PAS) is the organizing center of both structures.
细胞自噬PPT课件
• 由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作，我们现在知道细胞 自噬控制着许多重要的生理功能，涉及到细胞部件的降解和回收 利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供材料来更新 细胞部件，因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时，它发挥着 不可或缺的作用。在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞 内细菌和病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能 利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器，这个质检过程对于抵抗 衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。
19
自噬：人体细胞中的重要机制
20
自噬的作用
• 提供能量和材料 • 消灭病原体、受损的蛋白质和细胞器 • 与人体疾病相关
21
人体中的自噬
• 在识别出酵母自噬的机制之后，依然还有一个关键问题。其他的 生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？很快人们发现，我 们细胞里也有几乎一样的机制在运行。现在我们有了探索人体内 细胞自噬所必需的研究工具。
5
降解：所有活细胞的核心功能之一
6
溶酶体
20世纪50年代中期，科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间” （这种隔间的学名是细胞器），包含消化蛋白质，碳水化合物和脂 质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”，相当于降解细胞成分的 工作站。比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）在 1974年因为溶酶体的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖。
• 自噬过程可以提供这个答案吗？如果可以的话，其中的机制又是 什么样的呢？
11
大隅良典的实验
12
他做了什么？
• 实验 • 基因 • 机制
13
酵母与液泡
• 大隅良典曾经活跃于多个研究领域，但 自从1988年建立了自己的实验室之后，
他就主要研究蛋白质在液泡中降解的过 程了。
19
自噬：人体细胞中的重要机制
20
自噬的作用
• 提供能量和材料 • 消灭病原体、受损的蛋白质和细胞器 • 与人体疾病相关
21
人体中的自噬
• 在识别出酵母自噬的机制之后，依然还有一个关键问题。其他的 生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？很快人们发现，我 们细胞里也有几乎一样的机制在运行。现在我们有了探索人体内 细胞自噬所必需的研究工具。
5
降解：所有活细胞的核心功能之一
6
溶酶体
20世纪50年代中期，科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间” （这种隔间的学名是细胞器），包含消化蛋白质，碳水化合物和脂 质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”，相当于降解细胞成分的 工作站。比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）在 1974年因为溶酶体的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖。
• 自噬过程可以提供这个答案吗？如果可以的话，其中的机制又是 什么样的呢？
11
大隅良典的实验
12
他做了什么？
• 实验 • 基因 • 机制
13
酵母与液泡
• 大隅良典曾经活跃于多个研究领域，但 自从1988年建立了自己的实验室之后，
他就主要研究蛋白质在液泡中降解的过 程了。
细胞自噬与疾病.ppt
基酸序列并将其降解。 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。
2、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。
3、细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋 白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在 溶酶体降解。
二、细胞自噬的分类
1、巨型细胞自噬 (macroautophagy)，又称为大自噬， 是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞 器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。
5、控制细胞死亡及癌症 在PCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出：
自噬性细胞死亡（autophagic cell death） 或 细胞浆性细胞死亡（cytoplasmic death）
昆虫蜕变时细胞发生的PCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型 例子。
当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因 子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关 系还没有最后定论。
一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。 另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、 代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。
此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择 对象。
图3 IM/AP形成的四种模型
图4 调控IM/AP的信号通路
细胞自噬是一种分解代谢过程（catabolic process），它可以使细胞循环使用细胞浆 内的成分，包括细胞器。这些成分在溶酶体 被降解为基本的结构单元。因此，从节省生 物能的角度看，细胞自噬是重新合成（de novo synthesis）代谢的有效的替代途径。
四、细胞自噬与疾病的关系
细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制 或促进疾病发生的双面作用：
在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的 进程。 在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。
2、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。
3、细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋 白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在 溶酶体降解。
二、细胞自噬的分类
1、巨型细胞自噬 (macroautophagy)，又称为大自噬， 是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞 器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。
5、控制细胞死亡及癌症 在PCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出：
自噬性细胞死亡（autophagic cell death） 或 细胞浆性细胞死亡（cytoplasmic death）
昆虫蜕变时细胞发生的PCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型 例子。
当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因 子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关 系还没有最后定论。
一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。 另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、 代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。
此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择 对象。
图3 IM/AP形成的四种模型
图4 调控IM/AP的信号通路
细胞自噬是一种分解代谢过程（catabolic process），它可以使细胞循环使用细胞浆 内的成分，包括细胞器。这些成分在溶酶体 被降解为基本的结构单元。因此，从节省生 物能的角度看，细胞自噬是重新合成（de novo synthesis）代谢的有效的替代途径。
四、细胞自噬与疾病的关系
细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制 或促进疾病发生的双面作用：
在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的 进程。 在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。
细胞自噬机制课件
自噬的抑制剂
• 根据自噬形成的过程，自噬的抑制也分为 不同的阶段，包括自噬的起始阶段，自噬 泡和溶酶体融合阶段，以及溶酶体内的降 解阶段。目前常用的一些抑制药物如下： • （1）对自噬体形成的抑制：主要是PI3K通 路的抑制剂（如3-MA），这些药物均可干 扰或阻断自噬体形成。 • （2）对自噬体与溶酶体融合的抑制：对自 噬体与溶酶体融合过程进行阻断也能起着 抑制自噬的作用，这些药物有巴伐洛霉素
微管相关蛋白轻链3（MAPLC3）
12135-1-AP
பைடு நூலகம்
微管相关蛋白轻链3（MAP-LC3），简称LC3，参与了自噬的形成，并被证明了是哺乳动物细胞中常见的自噬小 体标记蛋白之一。Western blot可能会检测到LC3的两种形式，这是由于自噬形成时，胞浆型LC3会酶解掉一小段 多肽形成LC3-I，LC3-I跟磷脂酰乙醇胺即脑磷脂(PE)结合转变为（自噬体）膜型（即LC3-II），这两种形式在正 常细胞中都是存在的，而发生自噬的细胞中LC3-II会有明显的增加。
分子伴侣介导的自噬（CMA ）
自噬的特性
• 1）自噬是细胞消化掉自身的一部分，即selfeating，初一看似乎对细胞不利。事实上，细胞正 常情况下很少发生自噬，除非有诱发因素的存在 。这些诱发因素很多，也是研究的热门。既有来 自于细胞外的（如外界中的营养成分、缺血缺氧 、生长因子的浓度等），也有细胞内的（代谢压 力、衰老或破损的细胞器、折叠错误或聚集的蛋 白质等）。由于这些因素的经常性存在，因此， 细胞保持了一种很低的、基础的自噬活性以维持 自稳。 • 2）自噬过程很快，被诱导后8min即可观察到自噬 体（autophagosome）形成，2h后自噬溶酶体（ autolysosome）基本降解消失。这有利于细胞快速
细胞自噬介绍与相关研究课件PPT
➢ 在哺乳动物细胞中，PI3K和beclin1分别是酵母菌 Vps34和Atg6对应的同源物。
mTOR/TOR的介绍
mTORC1
mTOR mLST8 PRAS40
细胞生长 细胞凋亡 细胞自噬
mTOR
自噬
mTORC2
Raptor
细胞骨架 蛋白构建 细胞存活
mTORC1 信号通路是多条信号通路的汇聚点，通过对上、下游 信号的来传导影响细胞自噬，是目前研究最多的信号通路。
结合，并不结合Atg12。
AKT 能够抑制 TSC1/2 复合物，从而激活 自噬基因Atg5缺失降低了 PCV2的复制
Int J Biochem Cell Biol 36(12):2376-2391.
mTOR,抑制细胞自噬。 mRFP-GFP-LC3 双荧光自噬指示体系：
巨噬细胞以胆固醇依赖方式激活自噬，清除胞内病原菌L. 完整自噬反应-LAMP1和LC3共定位 Ｈｅｒｔｓ／３３毒株感染组 自噬激动剂剂对Cap蛋白表达的影响 分子伴侣介导自噬（CMA,chaperone-mediated autophagy）——CMA不涉及囊泡的运输，而是通过有着特异性肽链的细胞质蛋白在分 子伴侣复合物的作用下与溶酶体膜蛋白感受器Lamp2a结合后进入溶酶体腔，然后被溶酶体酶消化。 激活自噬不一定对病原体感染的细胞均起保护作用。
➢ AMPK还可以通过直接磷酸化Raptor，使Raptor脱离mTORC1复 合体，进而抑制mTORCI的活性
➢ 营养缺乏会促进AMPK与ULK1的PS结构域结合，使ULK1的 Ser/Thr丰富区多位点磷酸化，从而激活ULK 1，直接调节自噬。
p53通路
➢ p53 在细胞核中 ：(1)p53 能通过sestrin1/2 蛋白激活 AMPKmTORC1 信号通路，从而抑制 mTORC1，上调细胞自噬水平。 (2)p53 能通过激活 DAPK1，磷酸化 Beclin-1,促进细胞自噬。 (3)p53 能通过激活抗凋亡蛋白 BCL-2 家族(Bad、PUMA、Bax
mTOR/TOR的介绍
mTORC1
mTOR mLST8 PRAS40
细胞生长 细胞凋亡 细胞自噬
mTOR
自噬
mTORC2
Raptor
细胞骨架 蛋白构建 细胞存活
mTORC1 信号通路是多条信号通路的汇聚点，通过对上、下游 信号的来传导影响细胞自噬，是目前研究最多的信号通路。
结合，并不结合Atg12。
AKT 能够抑制 TSC1/2 复合物，从而激活 自噬基因Atg5缺失降低了 PCV2的复制
Int J Biochem Cell Biol 36(12):2376-2391.
mTOR,抑制细胞自噬。 mRFP-GFP-LC3 双荧光自噬指示体系：
巨噬细胞以胆固醇依赖方式激活自噬，清除胞内病原菌L. 完整自噬反应-LAMP1和LC3共定位 Ｈｅｒｔｓ／３３毒株感染组 自噬激动剂剂对Cap蛋白表达的影响 分子伴侣介导自噬（CMA,chaperone-mediated autophagy）——CMA不涉及囊泡的运输，而是通过有着特异性肽链的细胞质蛋白在分 子伴侣复合物的作用下与溶酶体膜蛋白感受器Lamp2a结合后进入溶酶体腔，然后被溶酶体酶消化。 激活自噬不一定对病原体感染的细胞均起保护作用。
➢ AMPK还可以通过直接磷酸化Raptor，使Raptor脱离mTORC1复 合体，进而抑制mTORCI的活性
➢ 营养缺乏会促进AMPK与ULK1的PS结构域结合，使ULK1的 Ser/Thr丰富区多位点磷酸化，从而激活ULK 1，直接调节自噬。
p53通路
➢ p53 在细胞核中 ：(1)p53 能通过sestrin1/2 蛋白激活 AMPKmTORC1 信号通路，从而抑制 mTORC1，上调细胞自噬水平。 (2)p53 能通过激活 DAPK1，磷酸化 Beclin-1,促进细胞自噬。 (3)p53 能通过激活抗凋亡蛋白 BCL-2 家族(Bad、PUMA、Bax
细胞自噬机制-PPT
微管相关蛋白轻链3（MAP-LC3）
12135-1-AP
微管相关蛋白轻链3（MAP-LC3），简称LC3，参与了自噬的形成，并被证明了是哺乳动物细胞中常见的自噬小 体标记蛋白之一。Western blot可能会检测到LC3的两种形式，这是由于自噬形成时，胞浆型LC3会酶解掉一小段 多肽形成LC3-I，LC3-I跟磷脂酰乙醇胺即脑磷脂(PE)结合转变为（自噬体）膜型（即LC3-II），这两种形式在正 常细胞中都是存在的，而发生自噬的细胞中LC3-II会有明显的增加。
细胞自噬基本过程
自噬前体
内涵体 自噬内涵体 溶酶体
自噬体
自噬溶酶体
自噬基本过程： 1.自噬前体的形成 2.自噬体的形成 3.自噬溶酶体的融合 4.自噬体的溶解
细胞自噬分类（根据进入溶酶体途径不同）
巨自噬 微自噬 分子伴侣介导的自噬
巨自噬
内外刺激诱导下，细胞通过自噬基因调控组装自噬前体。自噬体 包裹细胞质,细胞器或细菌等形成自噬体，在微管作用下，自噬 体与溶酶体靠近，自噬体外层膜与溶酶体膜融合，包有内层膜的 自噬体进入溶酶体，形成自噬溶酶体。继而，自噬体内膜被溶酶 体酶降解，继而内容物被降解，营养成分被细胞重新利用。
IMPase 抑制剂（即Inositol monophosphatase，肌醇单磷酸酶） • 3）Earle's平衡盐溶液：制造饥饿 • 4）N-Acetyl-D-sphingosine（C2-ceramide）：Class I PI3K
Pathway抑制剂 • 5）Rapamycin：mTOR抑制剂 • 6）Xestospongin B/C：IP3R阻滞剂
• ，表现为胞浆中迅速涌现大量自噬体，这一现象被称为“自噬潮” （autophagic flux），广泛用于自噬形成的监测。自噬潮为细胞 度过危机提供了紧急的营养和能量支持，有利于细胞的存活。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
参与一定的组织特异性融合 一种防御机制:清除胞质内受损的细胞器、代谢产物,
进行亚细胞水平上的重构,保护受损的细胞；作为一 种细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡
17
自噬的生理学意义
自噬在生理过程的作用：
参与发育和分化过程中机体的重新构建 (remomding)
CMA: 胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到 溶酶体腔中, 被溶酶体酶消化
16
自噬的功能
对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、 氧化应激、感染等)的适应性反应：降解产物氨基酸、 核苷酸、游离脂肪酸等可供物质能量循环
细胞保持稳定状态的管家机制：调控长寿命蛋白、 过氧化物体、线粒体和内质网的更新
细胞内物质的两种降解途径：
蛋白酶体系统：降解胞内的短寿命蛋白 自噬作用：长寿命蛋白和一些细胞器的降解利用
11
the proteasome breaks down ubiquitinated proteins, but
it may not recognize misfolded proteins and protein
egates
12
细胞自噬过程
自噬体膜：来源：
粗面内质网的非核糖体区域 高尔基体 一种新合成的结构
被降解物：
部分胞浆 细胞内需降解的细胞器(线粒体) 细胞内需降解的蛋白质
13
细胞自噬过程
1. 饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落，形成环状 分隔膜，包绕在被降解物周围
2. 分隔膜逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包 绕形成自噬体（autophagosome）
5
Autophagy
autophagy is a process by which cells undergo partial autodigestion that prolongs survival for a short time under starvation conditions. It provides nutrients that are necessary to maintain cell viability.
细胞自噬与疾病
（Autophagy in the Pathigenesis if Disease）
广州医学院病理生理学教研室
董伟华
1
系统生物学 细胞生物学 分子生物学
系统生物学 细胞生物学 分子生物学
2
细胞生物学
细胞增殖 细胞分化 细胞死亡：形式有几种？
3
细胞死亡的分类
非程序性细胞死亡：Necrosis
autophagy is also involved in the killing of bacteria that are ingested by cells.
细胞生存的一种机制, 在很多生理过程如清除损伤、 衰老细胞器以及冗余蛋白上发挥着重要作用
6
7
Autophagy
细胞正常生理活动中，自噬维持在一个非 常低的水平——保持细胞稳态
Determination of lifespan Preventing certain types of disease:
contribute to some pathologies 近年来由于酵母自噬突变株的产生，使自噬分子
基础的研究有很大的进展
10
Autophagy
细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大 分子物质的过程，是真核细胞特有的生命现 象
4
细胞自嗜（Autophagy）
1962年Ashford等在胰高血糖素处理的小鼠肝细胞中观察 到autophagy
1963年, De Duve首次提出细胞自噬的生物学概念: 细胞 在缺乏营养和能量供应时， 部分细胞质与细胞器被包裹进 一种特异性的双层膜或者多层膜结构的自噬体 (autophagosome)中，形成的自噬体再与溶酶体 (Lysosome)融合形成自噬溶酶体(autolysosome)，胞质 和细胞器成分在这里被降解为核苷酸、氨基酸、游离脂肪酸 等小分子物质，这些小分子物质可以被重新利用合成大分子 或者合成ATP。
Cellular remolding: during development and differentiation
（诱导因素：营养和能量缺乏、氧化应激、感 染、蛋白质大量聚集）
9
Autophagy
通过自噬, 细胞可以在饥饿条件下存活数天甚至 数周
过度激活的自噬引起细胞发生程序性死亡——Ⅱ 型程序性死亡（凋亡——Ⅰ型程序性死亡）
细胞处于饥饿和营养因子缺乏环境、进行 结构调整、降解胞内代谢产物及损伤细胞 器时，细胞内的自噬水平迅速上调
8
Autophagy is activated by
Changing of environmental conditions: starvation conditions associated with deficiency of nutrients such as amino acids; hypoxic conditions; high temperatures
3. 自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与 之融合形成自噬溶酶体(autolysosome), 并降解 其内成分，自噬体膜脱落再循环利用
14
15
自噬的分类
微自噬: 包绕底物的是自身发生内陷的溶酶 体膜
巨自噬: 即通常所指的自噬,胞质被来源于内 质网的非核糖体区域、高尔基体等脱落的双 层膜所包绕
程序性细胞死亡——基于机制的分类：
Apoptosis（已学） 自噬性程序性细胞死亡（这次课的重点——细胞自嗜） Paraptosis：形态学特征——细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，
但没有核固缩现象。现在Paraptosis的文献报道比较少，其机制有 待于进一步深入研究。 细胞有丝分裂灾难：DNA发生损害时，细胞无法进行完全的分裂从 而导致四倍体或多倍体的现象。 胀亡(Oncosis)：特征——细胞肿胀，体积增大，胞浆空泡化，肿胀 波及细胞核、内质网、线粒体等胞内结构，胞膜起泡，细胞膜完整 性破坏，周围有明显炎症反应。发生的机制研究尚少，有研究者认 为胀亡只是坏死前的一个被动性死亡阶段，但是近年来的研究更倾 向于胀亡是一个程序性的死亡方式
进行亚细胞水平上的重构,保护受损的细胞；作为一 种细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡
17
自噬的生理学意义
自噬在生理过程的作用：
参与发育和分化过程中机体的重新构建 (remomding)
CMA: 胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到 溶酶体腔中, 被溶酶体酶消化
16
自噬的功能
对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、 氧化应激、感染等)的适应性反应：降解产物氨基酸、 核苷酸、游离脂肪酸等可供物质能量循环
细胞保持稳定状态的管家机制：调控长寿命蛋白、 过氧化物体、线粒体和内质网的更新
细胞内物质的两种降解途径：
蛋白酶体系统：降解胞内的短寿命蛋白 自噬作用：长寿命蛋白和一些细胞器的降解利用
11
the proteasome breaks down ubiquitinated proteins, but
it may not recognize misfolded proteins and protein
egates
12
细胞自噬过程
自噬体膜：来源：
粗面内质网的非核糖体区域 高尔基体 一种新合成的结构
被降解物：
部分胞浆 细胞内需降解的细胞器(线粒体) 细胞内需降解的蛋白质
13
细胞自噬过程
1. 饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落，形成环状 分隔膜，包绕在被降解物周围
2. 分隔膜逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包 绕形成自噬体（autophagosome）
5
Autophagy
autophagy is a process by which cells undergo partial autodigestion that prolongs survival for a short time under starvation conditions. It provides nutrients that are necessary to maintain cell viability.
细胞自噬与疾病
（Autophagy in the Pathigenesis if Disease）
广州医学院病理生理学教研室
董伟华
1
系统生物学 细胞生物学 分子生物学
系统生物学 细胞生物学 分子生物学
2
细胞生物学
细胞增殖 细胞分化 细胞死亡：形式有几种？
3
细胞死亡的分类
非程序性细胞死亡：Necrosis
autophagy is also involved in the killing of bacteria that are ingested by cells.
细胞生存的一种机制, 在很多生理过程如清除损伤、 衰老细胞器以及冗余蛋白上发挥着重要作用
6
7
Autophagy
细胞正常生理活动中，自噬维持在一个非 常低的水平——保持细胞稳态
Determination of lifespan Preventing certain types of disease:
contribute to some pathologies 近年来由于酵母自噬突变株的产生，使自噬分子
基础的研究有很大的进展
10
Autophagy
细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大 分子物质的过程，是真核细胞特有的生命现 象
4
细胞自嗜（Autophagy）
1962年Ashford等在胰高血糖素处理的小鼠肝细胞中观察 到autophagy
1963年, De Duve首次提出细胞自噬的生物学概念: 细胞 在缺乏营养和能量供应时， 部分细胞质与细胞器被包裹进 一种特异性的双层膜或者多层膜结构的自噬体 (autophagosome)中，形成的自噬体再与溶酶体 (Lysosome)融合形成自噬溶酶体(autolysosome)，胞质 和细胞器成分在这里被降解为核苷酸、氨基酸、游离脂肪酸 等小分子物质，这些小分子物质可以被重新利用合成大分子 或者合成ATP。
Cellular remolding: during development and differentiation
（诱导因素：营养和能量缺乏、氧化应激、感 染、蛋白质大量聚集）
9
Autophagy
通过自噬, 细胞可以在饥饿条件下存活数天甚至 数周
过度激活的自噬引起细胞发生程序性死亡——Ⅱ 型程序性死亡（凋亡——Ⅰ型程序性死亡）
细胞处于饥饿和营养因子缺乏环境、进行 结构调整、降解胞内代谢产物及损伤细胞 器时，细胞内的自噬水平迅速上调
8
Autophagy is activated by
Changing of environmental conditions: starvation conditions associated with deficiency of nutrients such as amino acids; hypoxic conditions; high temperatures
3. 自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与 之融合形成自噬溶酶体(autolysosome), 并降解 其内成分，自噬体膜脱落再循环利用
14
15
自噬的分类
微自噬: 包绕底物的是自身发生内陷的溶酶 体膜
巨自噬: 即通常所指的自噬,胞质被来源于内 质网的非核糖体区域、高尔基体等脱落的双 层膜所包绕
程序性细胞死亡——基于机制的分类：
Apoptosis（已学） 自噬性程序性细胞死亡（这次课的重点——细胞自嗜） Paraptosis：形态学特征——细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，
但没有核固缩现象。现在Paraptosis的文献报道比较少，其机制有 待于进一步深入研究。 细胞有丝分裂灾难：DNA发生损害时，细胞无法进行完全的分裂从 而导致四倍体或多倍体的现象。 胀亡(Oncosis)：特征——细胞肿胀，体积增大，胞浆空泡化，肿胀 波及细胞核、内质网、线粒体等胞内结构，胞膜起泡，细胞膜完整 性破坏，周围有明显炎症反应。发生的机制研究尚少，有研究者认 为胀亡只是坏死前的一个被动性死亡阶段，但是近年来的研究更倾 向于胀亡是一个程序性的死亡方式