萘普生的生产工艺原理[可修改版ppt]
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萘普生生产工艺原理
在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。
评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
第19页/共61页
（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线
第20页/共61页
（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法
第21页/共61页
2、直接羧烷基化法
第3页/共61页
二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展
1、芳基乙酸类药物
作用于COX，抑制前列腺素的合成 作用强，中枢副作用大
第4页/共61页
2、芳基丙酸类药物
第5页/共61页
目录
内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
第6页/共61页
第二节 合成路线及其选择
第2页/共61页
本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸 收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血 中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％ 自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关 节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱) 的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。 中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以 上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。 对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲 哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。
第33页/共61页
目录
内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
第34页/共61页
第三节 生产工艺原理及其过程
评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
第19页/共61页
（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线
第20页/共61页
（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法
第21页/共61页
2、直接羧烷基化法
第3页/共61页
二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展
1、芳基乙酸类药物
作用于COX，抑制前列腺素的合成 作用强，中枢副作用大
第4页/共61页
2、芳基丙酸类药物
第5页/共61页
目录
内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
第6页/共61页
第二节 合成路线及其选择
第2页/共61页
本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸 收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血 中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％ 自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关 节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱) 的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。 中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以 上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。 对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲 哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。
第33页/共61页
目录
内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
第34页/共61页
第三节 生产工艺原理及其过程
萘普生的合成路线
具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。
本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸 收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血 中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自 尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节 炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的 慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中 等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。 对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因 贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美 辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。
3、腈醇法
11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒
4、二氯卡宾法
所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
5、羰基加成法
本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好
（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线 1、直接重排法
2、a-卤代丙酰萘重排法
在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。
合成路线及其选择
一、萘普生的合成路线
（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线
1、Darens反应合成法
工艺路线评价
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工 艺条件要求不高，易于工业化。
缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。
2、氰乙酸乙酯缩合法
评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐 收率较低。
小组成员：蒋霖秀 40 王霞飞 18 粱娴雅 17 谢 茉莉 11 肖俊 04
萘普生的生产工艺原理
其中：
以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料合成路线 5条
萘普生的生产工艺原理PPT课件
提高经济效益的途径与建议
优化生产工艺
通过改进和优化生产工艺，降低生产成本，提高 产量和产品质量，从而提高经济效益。
加强市场开拓
通过加强市场开拓和营销，扩大萘普生的销售规 模，提高市场占有率，从而提高经济效益。
ABCD
降低原料和能源消耗
通过改进技术和管理，降低原料和能源的消耗， 从而降低生产成本。
提高劳动生产率
通过控制反应条件和使用添加剂等方法来减少副反应 的发生。
反应条件对产品的影响
温度
温度过高可能导致原料和产物的分解， 温度过低则反应速度过慢。
压力
压力的变化可能会影响反应平衡和产 物的纯度。
浓度与配料比
原料和催化剂的浓度以及配料比都会 影响反应速度和产物纯度。
搅拌与接触面积
搅拌速度和接触面积会影响反应物的 混合程度和传质传热效果，从而影响 反应结果。
事故应急处理措施
01
针对可能发生的事故， 制定相应的应急预案， 并定期进行演练。
02
一旦发生事故，应立即 启动应急预案，采取有 效措施防止事故扩大。
03
及时报告事故情况，配 合相关部门进行调查处 理。
04
对事故进行总结分析， 吸取教训，加强安全意 识，防止类似事故再次 发生。
“三废”处理与环保措施
能源成本
生产过程中需要大量的能源，如电力、蒸汽、冷却水等，这些费用也 是生产成本的重要组成部分。
人工成本
生产萘普生需要一定数量的工人，他们的工资和福利也是生产成本的 一部分。
设备折旧
生产萘普生所需的设备、仪器等固定资产，随着时间的推移会发生折 旧，这也是生产成本的一部分。
经济效益分析
市场需求
销售收入
关于萘普生钠幻灯片Microsoft PowerPoint 演示文稿
–
注射用萘普生钠目前唯一用于风湿、类风湿关节炎的注射用药，疗效确 切，副作用小，不良反应少。
风湿性关节炎
概念 是风湿热的关节病变，以游走性四肢大关节病变为特点，常发生在 一些较大的关节上，如肘关节、膝关节等大关节，没有晨僵和肌肉萎缩， 也没有关节并发症。 治疗 治疗原则：早期诊断和尽早合理、联合用药 1、非甾体消炎药，此类药物因可抑制前列腺素的合成而迅速产生抗炎 止痛作用， 对解除疼痛有较好效果，临床上常用的有布洛芬、注射用萘 普生钠、 双氯酚酸、阿司匹林、吲哚美辛等； 2、抗生素：清除链球菌感染； 3、糖皮质激素：合并脏器感染时使用； 4、中医中药通过益气养血，祛风除湿，驱风通络，化痰祛淤的方法可 治疗风湿，
市场策略—开发策略
关键在开发！
提单科室：骨科、风湿免疫科等 提单理由：能显著缓解关节疼痛，增效减副！
和诚共生
合作共赢
隆情天下 健康人生
市场情况
目标适应症 风湿性关节炎、骨关节炎。 药物治疗的原则是早期诊断和尽早合理、联合用药 – 非甾体消炎药（萘普生钠） – 中医中药：益气养血，祛风除湿，驱风通络，化痰祛淤结合中医理疗、推拿、 针灸、按摩等物理疗法 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎的发病率是0.3 ％女性患者人数大约是男性患者的四倍 86%类风湿性关节炎患者的年龄 <55岁 传统治疗- 首先使用止痛剂，或者使用作初步治疗，然后接着使用改变 病情药 最近的治疗趋势是在治疗类风湿关节炎的过程中较早地使用改变病情药， 是为了延缓疾病发展，并防止骨侵蚀发展形成畸形 常联合使用非甾体消炎药和改变病情药；糖皮质激素用于治疗重症个案 显著比例的患者单独使用非专利药品或中草药，或中西医结合治疗
注射用萘普生钠目前唯一用于风湿、类风湿关节炎的注射用药，疗效确 切，副作用小，不良反应少。
风湿性关节炎
概念 是风湿热的关节病变，以游走性四肢大关节病变为特点，常发生在 一些较大的关节上，如肘关节、膝关节等大关节，没有晨僵和肌肉萎缩， 也没有关节并发症。 治疗 治疗原则：早期诊断和尽早合理、联合用药 1、非甾体消炎药，此类药物因可抑制前列腺素的合成而迅速产生抗炎 止痛作用， 对解除疼痛有较好效果，临床上常用的有布洛芬、注射用萘 普生钠、 双氯酚酸、阿司匹林、吲哚美辛等； 2、抗生素：清除链球菌感染； 3、糖皮质激素：合并脏器感染时使用； 4、中医中药通过益气养血，祛风除湿，驱风通络，化痰祛淤的方法可 治疗风湿，
市场策略—开发策略
关键在开发！
提单科室：骨科、风湿免疫科等 提单理由：能显著缓解关节疼痛，增效减副！
和诚共生
合作共赢
隆情天下 健康人生
市场情况
目标适应症 风湿性关节炎、骨关节炎。 药物治疗的原则是早期诊断和尽早合理、联合用药 – 非甾体消炎药（萘普生钠） – 中医中药：益气养血，祛风除湿，驱风通络，化痰祛淤结合中医理疗、推拿、 针灸、按摩等物理疗法 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎的发病率是0.3 ％女性患者人数大约是男性患者的四倍 86%类风湿性关节炎患者的年龄 <55岁 传统治疗- 首先使用止痛剂，或者使用作初步治疗，然后接着使用改变 病情药 最近的治疗趋势是在治疗类风湿关节炎的过程中较早地使用改变病情药， 是为了延缓疾病发展，并防止骨侵蚀发展形成畸形 常联合使用非甾体消炎药和改变病情药；糖皮质激素用于治疗重症个案 显著比例的患者单独使用非专利药品或中草药，或中西医结合治疗
萘普生制药工艺研究
题目：萘普生的生产工艺研究目录一、概述 (1)二、研究进展 (2)三、合成路线及选择 (2)（一）、（±）—萘普生的合成路线 (2)（二）、（±）—萘普生的拆分 (7)三、萘普生的不对称合成 (8)四、生产工艺原理及过程 (11)一、1—氯—2—甲氧基萘的制备 (11)二、1—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (12)三、2—溴—1—（5—氯—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (13)四、5，5—二甲基—2—（1——溴乙基）—2—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）—1，3—二氧己环的制备 (15)五、（±）—萘普生的制备 (16)六、萘普生的制备 (18)五、三废处理及综合利用 (19)一、概述1、名称：萘普生，化学名为（+）—6—甲氧基—α—甲基—2—萘乙酸，英文名为（+）—6—methoxy—α—methyl—2—naphthaleneacetic aid。
结构式：萘普生为白色或类白色结晶粉末；无臭或几乎无臭，无味。
熔点为153~158℃.萘普生在甲醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，微溶于乙醇，在水中几乎不溶。
日光照射下颜色变深。
萘普生为S构型。
3、药物作用：萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显一直前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。
具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。
动物实验证明，萘普生的抗炎作用约为保泰松的11倍、镇痛作用是阿司匹林的7倍、解热作用是阿司匹林的22倍。
即使在切除了肾上腺的动物身上也表现出消炎效能，这表明此作用并非通过垂体——肾上腺传输。
临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风、运动系统的慢性疾病及轻、中度疼痛。
二、研究进展20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬投入市场，标志着此类药物的研究进入一个新时代，先后开发了萘普生、酮基布洛芬、氟比洛芬等。
萘普生有美国Syntex公司开发，1986年货美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在美国上市，1994年呗美国FDA批准进入非处方药行列。
萘普生的合成路线
3、腈醇法
11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒
4、二氯卡宾法
所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
5、羰基加成法
本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好
（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线 1、直接重排法
2、a-卤代丙酰萘重排法
在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。
三、萘普生的不对称合成
1、分子内的不对称诱导合成
评价：L-酒石酸酯价廉易得 各步反应条件温和，产率高 而且光学收率也很高。 国外已应用于工业生产。
2、不对称催化合成 （1）不对称化
（2）不对称的甲酰化
小结： 目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公 司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、 产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。 因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这 种技术是生产萘普生的最佳选择
合成路线及其选择
一、萘普生的合成路线
（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线
1、Darens反应合成法
工艺路线评价
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工 艺条件要求不高，易于工业化。
缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。
2、氰乙酸乙酯缩合法
评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐 收率较低。
萘普生的生原料合成路线 5条
以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线 2条
以2-甲氧基萘为原料的合成路线 2条
不对称合成 2条
一、萘普生简介
为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药 具有明显抑制前列腺素合成的作用。
具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。
萘普生PPT课件
萘普生是一种处方药，需要在医生指导下 使用。
萘普生的药理作用
萘普生通过抑制前列腺素 的合成，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。
萘普生对胃肠道的影响较 小，但长期使用仍有可能 引起胃溃疡、胃炎等不良 反应。
萘普生适用于治疗轻度至 中度疼痛、炎症和发热， 对头痛、牙痛、经痛等常 见疼痛有较好的缓解作用 。
03
萘普生的不良反应及注意事项
萘普生常见不良反应
皮肤过敏反应
如皮疹、瘙痒、荨 麻疹等。
肝肾功能损害
长期服用萘普生可 能导致肝肾功能异 常。
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹 泻、胃痛等。
呼吸困难
偶见支气管痉挛性 呼吸困难。
血液系统影响
可能导致血小板减 少、贫血等。
使用萘普生的注意事项
儿童和老年人应谨 慎使用萘普生。
萘普生的适应症与禁忌
萘普生的适应症包括：轻度至中度疼痛、炎症和发热，如头痛、牙痛、经痛、关节 痛等。
对萘普生过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女慎用。
长期使用萘普生可能会引起胃溃疡、胃炎等不良反应，因此需要在医生指导下使用 ，并注意监测不良反应。
02
萘普生临床应用
萘普生在疼痛治疗中的应用
总结词
萘普生在疼痛治疗中应用广泛，可以有效缓解各种疼痛。
和炎症性疾病的治疗。
萘普生的安全性
萘普生在临床应用中表现 出良好的安全性和耐受性 ，因此适用于各种年龄段
和病情的患者。
萘普生的联合治疗
萘普生可以与其他药物联 合使用，以提高疗效和减 少副作用，为临床医生提
供了更多的治疗选择。
萘普生在科研中的前景
萘普生的药理机制研究
萘普生的药理机制研究不断深入，有助于更好地理解其作用机制 和副作用。
萘普生的药理作用
萘普生通过抑制前列腺素 的合成，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。
萘普生对胃肠道的影响较 小，但长期使用仍有可能 引起胃溃疡、胃炎等不良 反应。
萘普生适用于治疗轻度至 中度疼痛、炎症和发热， 对头痛、牙痛、经痛等常 见疼痛有较好的缓解作用 。
03
萘普生的不良反应及注意事项
萘普生常见不良反应
皮肤过敏反应
如皮疹、瘙痒、荨 麻疹等。
肝肾功能损害
长期服用萘普生可 能导致肝肾功能异 常。
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹 泻、胃痛等。
呼吸困难
偶见支气管痉挛性 呼吸困难。
血液系统影响
可能导致血小板减 少、贫血等。
使用萘普生的注意事项
儿童和老年人应谨 慎使用萘普生。
萘普生的适应症与禁忌
萘普生的适应症包括：轻度至中度疼痛、炎症和发热，如头痛、牙痛、经痛、关节 痛等。
对萘普生过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女慎用。
长期使用萘普生可能会引起胃溃疡、胃炎等不良反应，因此需要在医生指导下使用 ，并注意监测不良反应。
02
萘普生临床应用
萘普生在疼痛治疗中的应用
总结词
萘普生在疼痛治疗中应用广泛，可以有效缓解各种疼痛。
和炎症性疾病的治疗。
萘普生的安全性
萘普生在临床应用中表现 出良好的安全性和耐受性 ，因此适用于各种年龄段
和病情的患者。
萘普生的联合治疗
萘普生可以与其他药物联 合使用，以提高疗效和减 少副作用，为临床医生提
供了更多的治疗选择。
萘普生在科研中的前景
萘普生的药理机制研究
萘普生的药理机制研究不断深入，有助于更好地理解其作用机制 和副作用。
第十一章 萘普生的生产工艺
6位：C—O键 2位：C—C键
侧链
萘普生合成路线的选择
1. (±)-萘普生的合成 2. (±)-萘普生的拆分 3.萘普生的不对称合成
消旋体萘普生的合成
CH3 OH H3CO O
以2－甲氧基萘为原料引入
关键：如何在萘环上引入 α－甲基乙酸基
α β β α
α β β α
萘：稠环芳烃，比苯环更 易发生亲电取代反应。
第十一章
萘普生的生产工艺原理
第十一章 萘普生的生产工艺原理
第一节 第二节
1. 2. 3.
概述 合成路线及其选择
手性药物 的制备
消旋体萘普生的合成 消旋体萘普生的拆分 萘普生的不对称合成
第三节 第四节
生产工艺原理及其过程 原辅材料的制备、综合利用与 “三废”治理
手性药物的制备技术
结晶法拆分 外消旋体的拆分 动力学拆分 色谱分离 直接法 间接法 前手性化合物为原料 不对称合成 手性源合成 手性化合物为原料 直接结晶法 非对映体结晶法
1.直接结晶法（有择结晶法） 拆分(±)-萘普生
(＋)-萘普生乙酯
乙醇钠－乙醇
(±)-萘普生
(±)-萘普生乙酯 饱和溶液
残余液
酸性水解
消旋化
(＋)-萘普生乙酯
(＋)-萘普生
收率84％ e.e. 95%
步骤长，总收率低
2.结晶法拆分非对映异构体 经典方法
以葡辛胺为拆分剂，与萘普生形成一对非 对映体盐，利用其溶解度差别可加以分 离，再脱去拆分剂得到（＋）-萘普生。 价廉、操作易行
C酰化反应 芳环上的亲电取代
反应过程及机理
O CH3CH2C Cl AlCl3 Et C O AlCl4
酰基正离子 中间体
侧链
萘普生合成路线的选择
1. (±)-萘普生的合成 2. (±)-萘普生的拆分 3.萘普生的不对称合成
消旋体萘普生的合成
CH3 OH H3CO O
以2－甲氧基萘为原料引入
关键：如何在萘环上引入 α－甲基乙酸基
α β β α
α β β α
萘：稠环芳烃，比苯环更 易发生亲电取代反应。
第十一章
萘普生的生产工艺原理
第十一章 萘普生的生产工艺原理
第一节 第二节
1. 2. 3.
概述 合成路线及其选择
手性药物 的制备
消旋体萘普生的合成 消旋体萘普生的拆分 萘普生的不对称合成
第三节 第四节
生产工艺原理及其过程 原辅材料的制备、综合利用与 “三废”治理
手性药物的制备技术
结晶法拆分 外消旋体的拆分 动力学拆分 色谱分离 直接法 间接法 前手性化合物为原料 不对称合成 手性源合成 手性化合物为原料 直接结晶法 非对映体结晶法
1.直接结晶法（有择结晶法） 拆分(±)-萘普生
(＋)-萘普生乙酯
乙醇钠－乙醇
(±)-萘普生
(±)-萘普生乙酯 饱和溶液
残余液
酸性水解
消旋化
(＋)-萘普生乙酯
(＋)-萘普生
收率84％ e.e. 95%
步骤长，总收率低
2.结晶法拆分非对映异构体 经典方法
以葡辛胺为拆分剂，与萘普生形成一对非 对映体盐，利用其溶解度差别可加以分 离，再脱去拆分剂得到（＋）-萘普生。 价廉、操作易行
C酰化反应 芳环上的亲电取代
反应过程及机理
O CH3CH2C Cl AlCl3 Et C O AlCl4
酰基正离子 中间体
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3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
第三节 生产工艺原理及其过程
一、1-氯-2-甲氧基萘的制备
讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？
（二）可能的副产物分析：
因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子 首先进攻1位碳。然后，很快失去一个质子，得 １－氯－２－甲氧基萘。
2、不对称催化合成
（1）不对称氢化
（2）不对称业生产萘普生的制药公 司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、 产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此， 无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术 是生产萘普生的最佳选择。
目录
1、概述
2、合成路线及其选择
缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也 较难控制，所用溶剂毒性大。
2、氰乙酸乙酯缩合法
总结：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐，收率较低。
3、腈醇法
总结：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。 同时，氰化钠剧毒。
4、二氯卡宾法
总结：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线
（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法
2、直接羧烷基化法
总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病， 位置异构体难以避免。
小结：
萘普生的合成线路较多，各种方法均各有 优缺点。目前，国内多以Darzens 法和 α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。
目录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
第二节 合成路线及其选择
一、（±）-萘普生的合成路线 （一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线
1、Darens反应合成法
（１）在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？
乙酰化
可能产物：１位异构体
4、非对映异构体结晶拆分法
（±）-萘普生
加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）
两种非对映体盐
利用溶解度之差进行分离
得到左旋体和右旋体
总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上 常用葡辛胺为拆分剂。
三、萘普生的不对称合成
1、分子内的不对称诱导合成
评价：L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率 高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。
总结：本法立体选择性强，条件温和，拆分率 高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化 生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。
3、色谱分离法
（1）柱前衍生化——色谱分离
（2）手性固定相柱色谱分离——直接分离
总结：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。 但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格 昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规 或者生物样品的分析和小规模制备。
避免措施：
1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯 进行乙酰化收率有所提高。 2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后， 再乙酰化，可大幅度提高收率。
（２）Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧 基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。
工艺路线评价:
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各 步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。
二、（±）-萘普生的拆分
1、有择结晶法
（±）-萘普生乙酯饱和溶液
加入纯的右旋单旋体（晶种）
降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）
总结：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、 水解四步操作，总收率较低。
2、生物酶法
利用生物酶对光学异构体具有选择性的 酶解作用，使消旋体中一个光学异构体 优先酶解，另一个因难酶解而被保留， 进而达到分离。
萘普生的生产工艺 原理
第一节 概 述
一、萘普生简介
本品为S构型，白色或类白色结晶性粉 末，无臭或几乎无臭，无味。溶于甲 醇和氯仿，不溶于水。
萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺 素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风 湿、解热镇痛作用。
萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准 进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列 成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。
五、（±）-萘普生的制备 （一）工艺原理
反应机理分析：
（二）反应条件及影响因素
（1）重排反应必须在无水条件下进行
（2）催化剂对重排反应的影响 催化剂可以是Ａｇ＋，Ｃｕ＋，卤化 锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和 乙酸钾等。
（三）离去基团对反应的影响
在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的 活性是：I > Br > Cl
离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂 能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。
5、羰基加成法
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！
（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
讨论：反应机理如何分析？
首先发生的是a-乙酰氧基化,然 后是芳基1,2-shift.
2、a-卤代丙酰萘重排法
在Lewis 酸催化 下经1,2芳基重 排得到 萘普生 甲酯。
（一）工艺原理
反应机理分析： 副产物分析：
四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲 氧基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备
（一）工艺原理
（二）反应条件及其影响因素
本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？
答：新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮 与新戊二醇配比为１:１.５,。此外，反应时 间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全 对萘普生的质量和收率均有很大影响。生产 中以ＴＬＣ跟踪指示反应终点。
二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备
评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6 位，高收率生成6位丙酰化产物。
（二）反应条件及影响因素
1、反应必须在无水条件下进行
2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好， 并且有利于萘环6位酰化产物的形成
三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的 制备
第三节 生产工艺原理及其过程
一、1-氯-2-甲氧基萘的制备
讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？
（二）可能的副产物分析：
因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子 首先进攻1位碳。然后，很快失去一个质子，得 １－氯－２－甲氧基萘。
2、不对称催化合成
（1）不对称氢化
（2）不对称业生产萘普生的制药公 司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、 产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此， 无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术 是生产萘普生的最佳选择。
目录
1、概述
2、合成路线及其选择
缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也 较难控制，所用溶剂毒性大。
2、氰乙酸乙酯缩合法
总结：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐，收率较低。
3、腈醇法
总结：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。 同时，氰化钠剧毒。
4、二氯卡宾法
总结：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线
（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法
2、直接羧烷基化法
总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病， 位置异构体难以避免。
小结：
萘普生的合成线路较多，各种方法均各有 优缺点。目前，国内多以Darzens 法和 α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。
目录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
第二节 合成路线及其选择
一、（±）-萘普生的合成路线 （一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线
1、Darens反应合成法
（１）在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？
乙酰化
可能产物：１位异构体
4、非对映异构体结晶拆分法
（±）-萘普生
加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）
两种非对映体盐
利用溶解度之差进行分离
得到左旋体和右旋体
总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上 常用葡辛胺为拆分剂。
三、萘普生的不对称合成
1、分子内的不对称诱导合成
评价：L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率 高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。
总结：本法立体选择性强，条件温和，拆分率 高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化 生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。
3、色谱分离法
（1）柱前衍生化——色谱分离
（2）手性固定相柱色谱分离——直接分离
总结：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。 但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格 昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规 或者生物样品的分析和小规模制备。
避免措施：
1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯 进行乙酰化收率有所提高。 2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后， 再乙酰化，可大幅度提高收率。
（２）Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧 基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。
工艺路线评价:
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各 步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。
二、（±）-萘普生的拆分
1、有择结晶法
（±）-萘普生乙酯饱和溶液
加入纯的右旋单旋体（晶种）
降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）
总结：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、 水解四步操作，总收率较低。
2、生物酶法
利用生物酶对光学异构体具有选择性的 酶解作用，使消旋体中一个光学异构体 优先酶解，另一个因难酶解而被保留， 进而达到分离。
萘普生的生产工艺 原理
第一节 概 述
一、萘普生简介
本品为S构型，白色或类白色结晶性粉 末，无臭或几乎无臭，无味。溶于甲 醇和氯仿，不溶于水。
萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺 素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风 湿、解热镇痛作用。
萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准 进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列 成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。
五、（±）-萘普生的制备 （一）工艺原理
反应机理分析：
（二）反应条件及影响因素
（1）重排反应必须在无水条件下进行
（2）催化剂对重排反应的影响 催化剂可以是Ａｇ＋，Ｃｕ＋，卤化 锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和 乙酸钾等。
（三）离去基团对反应的影响
在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的 活性是：I > Br > Cl
离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂 能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。
5、羰基加成法
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！
（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
讨论：反应机理如何分析？
首先发生的是a-乙酰氧基化,然 后是芳基1,2-shift.
2、a-卤代丙酰萘重排法
在Lewis 酸催化 下经1,2芳基重 排得到 萘普生 甲酯。
（一）工艺原理
反应机理分析： 副产物分析：
四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲 氧基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备
（一）工艺原理
（二）反应条件及其影响因素
本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？
答：新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮 与新戊二醇配比为１:１.５,。此外，反应时 间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全 对萘普生的质量和收率均有很大影响。生产 中以ＴＬＣ跟踪指示反应终点。
二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备
评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6 位，高收率生成6位丙酰化产物。
（二）反应条件及影响因素
1、反应必须在无水条件下进行
2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好， 并且有利于萘环6位酰化产物的形成
三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的 制备