默沙东PD_1免疫疗法Keytr_省略_a获FDA受理其补充生物制品许可_
免疫疗法的时代，看国内外龙头企业如何布局
免疫疗法的时代，看国内外龙头企业如何布局全球⽕热的癌症免疫疗法中发展最快、最⽕的就是PD-1抗体药，PD-1是表达在细胞表⾯的⼀种重要免疫抑制跨膜蛋⽩，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗⾃⾝免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。
百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向 PD-1，于2014年上市；随后在2016-2017年，罗⽒的Tecentriq、德国默克/辉瑞的 Bavencio和阿斯利康的Imfinzi，靶向 PD-1/PD-L1 信号通路中PD-L1蛋⽩的药物也相继上市。
国内本⼟⽣物制药商也在争夺市场份额，信达⽣物、君实⽣物、百济神药、恒瑞医药等17家药企布局PD-1/PD-L1抑制剂药物，正在积极研发新药，⼒图在国内外市场占据⼀席之地。
⾸个获批上市PD-1抑制剂产品opdivo欧狄沃6⽉15⽇，国家药品监督管理局正式批准百时美施贵宝单抗药纳武利尤单抗注射液opdivo欧狄沃欧狄沃成为我国⾸个批准上市的PD-1抑制剂产品。
⽤于治疗⾮⼩细胞肺癌NSCLC，欧狄沃成为我国⾸个批准上市的肺癌是全球癌症死亡的⾸要原因，据世界卫⽣组织统计，每年有超过170万⼈因肺癌死亡，⾮⼩细胞肺癌NSCLC是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%，中国肺癌发病率⾼居榜⾸，每年肺癌新发病例达78万例。
opdivo基于⼀项以中国⼈群为主的关键、随机III期临床研究checkmate-078获得优先审评，从申报上市到获批历时不⾜7个⽉。
该实验的⾸要研究者、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴⼀龙教授表⽰：CheckMate-078是⼀项以中国患者为主的III期临床试验，⾸次证实了PD-1抑制剂在中国⼈群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者⽣存获益显著，死亡风险可降低32%。
强劲对⼿默沙东keytruda默沙东keytruda2016年10⽉跻⾝NSCLC⼀线疗法的优势不容⼩嘘，2018年2⽉11⽇，默沙东PD-1单抗帕博利珠单抗注射液的上市申请（JXSS1800002）获得CDE承办受理，Keytruda成为第3款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1药物药物。
PD-1与PD-L1的区别
PD-I与PD-1.1.的区别1893年，美国纽约骨科医生Wi1.IiamCOIey意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇她消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而WiI1.ian1.COIey医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。
经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。
在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。
为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PDT/PD-1.1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。
一、什么是PDT和PD-1.1?我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。
也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。
那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？免疫细胞的任务一衰老细胞免疫细16色细胞显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。
因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。
免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。
当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。
但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。
为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。
默沙东的三大畅销药物
默沙东的三大畅销药物1. KeytrudaKeytrudaKeytrudaKeytruda是默沙东公司研发的一种免疫治疗药物，被广泛应用于多种癌症的治疗中，并取得了显著的疗效。
Keytruda的主要成分是一种叫做“pembrolizumab”的人源化抗PD-1抗体。
Keytruda通过阻断T细胞上的PD-1受体与癌细胞表面的PD-L1配体之间的结合，重新激活患者自身免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。
由于其独特的作用机制和良好的耐受性，Keytruda在治疗多种肿瘤中取得了重要的突破。
目前，Keytruda已经获批用于治疗包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和转移性胃癌等多种肿瘤。
许多临床试验的结果表明，Keytruda在治疗这些癌症患者中，能够显著提高患者的生存率和生活质量。
2. JanuviaJanuviaJanuviaJanuvia是默沙东公司研发的一种口服药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
Januvia的主要成分是一种叫做“sitagliptin”的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
Januvia通过抑制DPP-4酶的活性，延迟糖尿病患者肠道中肽类激素的降解，从而增加胰岛素的分泌和降低胰岛素耐受性。
Januvia的优点在于它可以与其他口服药物或胰岛素联合使用，并且保持血糖的稳定水平，减少低血糖的发生。
Januvia已经获得FDA批准用于单药或联合其他药物治疗2型糖尿病，并在全球范围内销售。
临床试验数据显示，Januvia能够显著降低糖尿病患者的血糖水平，并改善胰岛素抵抗。
3. GardasilGardasilGardasilGardasil是默沙东公司研发的一种疫苗，主要用于预防人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的子宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣。
Gardasil的主要成分是一种多价人乳头瘤病毒疫苗。
Gardasil疫苗通过激活人体免疫系统，促进针对HPV的免疫应答，从而达到预防相关疾病的目的。
最新pd-1和pd-l1的免疫治疗
• 这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
方法
• 病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。
• 研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者： • 135例：Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 • 137例：多西他宾 75mg/m3 ，静滴，1疗程/3周 • 主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用 • 评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准) • 安全性评估，及PDL1表达分析
不同剂量患者的PD-1受体占有率
结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达
• 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、 ）肿瘤细胞表面。
• 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观 反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。
• 并且在日本、美 国、欧洲均获得 批文。
• 默沙东的Keytruda（ pembrolizumab）用于 治疗不再对其它药物响 应的晚期或无法切除的 黑色素瘤患者 。
• 罗氏公布atezolizumab 治疗膀胱癌关键的性数 据，有望加快FDA批准 。
PD1PDL1抗体与肿瘤免疫治疗PPT课件
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
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OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。
PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。
PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。
尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。
通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。
客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。
根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。
一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。
（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。
肝癌治疗的5种PD-1PD-L1免疫疗法一览
肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。
常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。
在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。
PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。
1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。
卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。
研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。
2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。
同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。
PD-1抗体的综合介绍
免疫刹车
免 疫 检查 点
肿瘤细胞利用人体免疫系统这一 特性，通过过度表达免疫检查点
免疫逃逸 分子，抑制人体免疫系统反应，
逃脱人体免疫监视与杀伤，从而 促进肿瘤细胞的生长。
PD-1受体结构
PD-1及其参与的信号通路
PD-1/PD-L1与免疫刹车及免疫逃逸
PD-1/PD-L1抗体的治疗策略 Treatment Strategy of PD-1 / PD-L1 Antibody
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1
第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab) 2
美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
免疫检查点本是人体免疫系统 中起保护作用的分子，起类似
刹车的作用，防止T 细胞过度激
已获批上市的5大PD1/PD-L1癌症免疫药物
Keytruda（pembrolizumab）
2014年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可 切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。
Opdivo（nivolumab）
2014年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准 用于晚期黑色素瘤患者。
PD-1 /PD-L1 抗体与肿瘤免疫治疗
PD-1 /PD-L1 Antibodies and Tumor Immunotherapy
生物制药（卓工） 龙益如 14404806
肿瘤免疫疗法的原理和分类 Principles and Classification of Tumor Immunotherapy
1
肿瘤免疫疗法的分类
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相连；术后常规护理，给予患者抗生素5d 预防感染。
对照组患
者行腰大池腹腔分流术，患者术前、术后护理方法同试验组，左侧卧位，术中行常规腰椎穿刺术，皮下通道，连接各分流管与分流门阀，丝线结扎固定。
1．3观察指标
1．3．1
脑积水轻重分级标准：患者脑积水严重程度以脑室径/双顶径（V /BP ）比值进行确定。
轻度脑积水：0.26≤V /BP 值≤
0.40；中度脑积水：0.41≤V /BP 值≤0.60；重度脑积水：V /BP
值＞0.60。
1．3．2
疗效判定标准：术后CT 检查患者颅脑内积水情况，统
计患者的并发症情况，
3个月后随访脑室恢复情况，以神经功能缺损评分对两组患者治疗前后的神经功能进行评估。
神经
功能缺损评分包括意识、反应、语言功能等项目，共计40分，患者得分数与神经功能缺损程度呈正相关，＞25分者为神经功能损害。
1．4统计学方法采用SPSS18.0软件进行统计分析。
计量
资料以珋x ʃs 表示，采用t 检验P ＜0.05为差异有统计学意义。
2结
果
2．1
临床效果经CT 检查，试验组患者术后脑积水消失27
例（90.0%），对照组术后脑积水消失23例（76.67%），差异有统计学意义（P ＜0.05）。
试验组患者术中1例分流管梗阻，1例切口感染，并发症发生率6.67%（2/30），对照组患者术中2
例分流管梗阻，1例颅内感染，1例切口感染，并发症发生率13.33%（4/30），差异有统计学意义（P ＜0.05）。
经术后回访，试验组2例、对照组4例脑室未恢复正常，组间差异对比无统
计学意义（P ＞0.05），
2组患者术后神经功能缺损评分差异也有统计学意义，见表1。
表12组患者神经功能缺损平均得分比较
（珋
x ʃs ）组别例数时间神经功能缺损平均得分试验组30治疗前27.6ʃ9.5治疗后14.2ʃ5.0*对照组
30
治疗前27.4ʃ9.3治疗后
21.4ʃ6.7
注：与对照组比较，
*
P ＜0.052．2
试验组组内疗效A 组11例患者术后脑积水症状均全
部消失，实验室各项指标及运动功能均恢复正常；B 组1例患者运动功能障碍；C 组患者2例，
1例运动功能障碍，1例植物生存。
A 组脑积水患者的临床治疗效果最优，与C 组脑积水患
者的临床治疗效果相比差异有显著统计学意义（P ＜0．01）。
3讨论
脑积水多由颅脑疾患或颅外损伤引起的脑脊液分泌、循环、
吸收障碍所致，其主要临床表现为头晕头痛、恶心呕吐、眩晕耳鸣、视力模糊等，可造成神经功能障碍甚至危及生命，影响人类健康。
临床治疗脑积水的方式方法较多，不同治疗方式适
宜不同病因、
病症的脑积水，各有利弊。
脑室腹腔分流术多用于交通性脑积水患者的临床治疗中，以此治疗创伤性脑积水疗效也十分显著，其应用优势大致可概括为以下几点：（1）脑室
腹腔分流术应用“套管式”分流管，脑积水排流期间分流管粘连、阻塞几率小；（2）人工气腹增大了手术空间，是操作更为便
捷灵活；（3）手术切口小，
创伤少，对患者刺激小，利于其康复；（4）手术采取监视屏直视操作，可有效避免肝脏及其它器官组
织的损伤。
（5）分流效果可直视调整，并发症发生率低，程度轻
［2－6］。
本研究结果显示，以脑室腹腔分流术治疗试验组患者，患
者术后脑积水消失27例（90.0%），
1例分流管梗阻，1例切口感染，并发症发生率6.67%（2/30）术后仅2例患者脑室未恢
复正常，神经功能缺损评分（14.2ʃ5.0）分。
除脑室恢复情况外，各项指标与对照组相比差异均有统计学意义（P ＜0.05），表示脑室腹腔分流术的应用疗效优于腰大池腹腔分流术，且并发症发生率低，
程度轻，患者术后神经功能恢复好。
此外，从试验组组内来看，A 组患者脑积水程度轻，术后脑积水症状均全部消失，实验室各项指标及运动功能均恢复正常，
C 组患者脑积水程度重，术后1例运动功能障碍，1例植物生存，2组患者的临床疗效存在差异，
轻度脑积水患者的治疗效果优于重度脑积水，差异比较有统计学意义（P ＜0.05）。
故临床治疗创伤性脑损伤时，需在早期密切关注患者脑积水情况，在病情发展之前及时治疗，以稳定患者病情，避免积水严重影响预后。
综上所述，以脑室腹腔分流术治疗创伤性脑损伤后脑积水患者，其临床疗效明显优于腰大池腹腔分流术，且患者脑积水程度越轻，治疗效果越优，故临床行脑腹腔分流术需坚持及早发现，及时治疗的原则，以促进患者康复。
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2015，（1）：2－3．（收稿日期：2016－01－15）
·药讯快递·
默沙东PD －1免疫疗法Keytruda 获FDA 受理其补充生物制品许可
美国制药巨头默沙东（Merck ＆Co ）在研PD －1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab ）近日在美国监管方面传来喜讯，FDA 已受理Keytruda 治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）的补充生物制品许可（sBLA ）。
此次sBLA 的提交，是基于一项关键性Ⅱ/Ⅲ期临床研究KEYNOTE －010的数据，该研究在晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）患者中开展，首次采用基于PD －L1表达状态的前瞻性测定方
法，评估了Keytruda 相对化疗的潜力。
·001·临床合理用药2016年3月第9卷第3期中Chin J of Clinical Ｒational Drug Use ，March 2016，Vol.9No.3B。