国内外洁净区标准等级对比
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标准空气洁净度分级ISO14644-1标准与中国GMP标准对照表
标准空气洁净度分级ISO14644-1标准和中国GMP标准、和中国手术室标准对照表空气洁净度等级(N) 大于或等于表中粒径最大浓度限值(pc/m3) （个/每立方米空气粒子）中国GMP要求；1）洁净区设计必需符合对应“静态”标准，以达成“动态”洁净要求。
“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场状态。
而“动态”是指生产设施按预定工艺模式运行并有要求数量操作人员现场操作状态.2）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20 min（指导值）自净后，洁净区应达成表中“静态”标准。
药品或敞开容器直接暴露环境微粒动态测试结果应达成表中A级标准。
3）无菌操作隔离操作器所处环境等级最少应为D级。
4）为了确定A级区等级，每个采样点采样量不得少于1m3。
A级区空气尘埃粒子等级为ISO 4.8，以≥0.5μm尘粒为程度标准。
B 级区（静态）空气尘埃粒子等级为ISO 5，同时包含表中两种粒径尘粒。
对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子等级分别为ISO 7和ISO 8。
对于D级区（静态）空气尘埃粒子等级为ISO 8。
测试方法可参考ISO14644-1。
5）在确定等级时，应使用采样管较短便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长采样管中≥5.0μm尘粒沉降。
在单向流系统中，应采取等动力学取样头。
6）可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证实达成了动态等级，但培养基模拟试验要求在“最差情况”下进行动态测试。
附表；洁净区微生物监测动态标准(1)（2）单个沉降碟暴露时间能够少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
（3）cfu指是单位样品中含有细菌群落总数。
洁净度等级对照-iso洁净等级
1-9级可能是参照的ISO的标准\国际标准,
一般我们所说的百级相当于ISO5级
万级相当于ISO7级
十万级相当于ISO8级
一百万级相当于ISO9级
1，洁净室或洁净区内空气悬浮粒子洁净等级 还有著名的美国联邦标准（Fed.St.209系列）可以参考；
2，ISO1644的ISO5相当于Fed.St.209系列的100级（≥0.5μm粒子，≤3.5颗/升，或100颗/ft3，或3530颗/m3）
3，洁净度等级在100级以下者（1000，10000级等）通常用0.5μm粒径考核的居多；
4，随着微电子技术的发展，洁净度等级相应提高，洁净室检测粒径也越来越小（见表），对粒子检测仪器的要求当然也越来越高，对洁净室设计和施工方而言，在验收时，可能不止用一个粒径（如0.5μm）而要用到更多的粒径，如0.3 μm 0.2μm 甚至0.1μm对洁净室进行检测评定。
ISO 1644国际标准中洁净室或洁净区选用的空气悬浮粒子洁净度等级
等于或大于相应粒径的最大允许浓度（粒/m3）
0.1μm
0.2μm
0பைடு நூலகம்3μm
0.5μm
1μm
5μm
ISO1
10
2
ISO2
100
24
10
4
ISO3
1000
237
102
35
8
ISO4
10000
2365
1018
352
83
ISO5
100000
23651
10176
3517
832
29
ISO6
1000000
236514
101763
35168
8318
一般我们所说的百级相当于ISO5级
万级相当于ISO7级
十万级相当于ISO8级
一百万级相当于ISO9级
1，洁净室或洁净区内空气悬浮粒子洁净等级 还有著名的美国联邦标准（Fed.St.209系列）可以参考；
2，ISO1644的ISO5相当于Fed.St.209系列的100级（≥0.5μm粒子，≤3.5颗/升，或100颗/ft3，或3530颗/m3）
3，洁净度等级在100级以下者（1000，10000级等）通常用0.5μm粒径考核的居多；
4，随着微电子技术的发展，洁净度等级相应提高，洁净室检测粒径也越来越小（见表），对粒子检测仪器的要求当然也越来越高，对洁净室设计和施工方而言，在验收时，可能不止用一个粒径（如0.5μm）而要用到更多的粒径，如0.3 μm 0.2μm 甚至0.1μm对洁净室进行检测评定。
ISO 1644国际标准中洁净室或洁净区选用的空气悬浮粒子洁净度等级
等于或大于相应粒径的最大允许浓度（粒/m3）
0.1μm
0.2μm
0பைடு நூலகம்3μm
0.5μm
1μm
5μm
ISO1
10
2
ISO2
100
24
10
4
ISO3
1000
237
102
35
8
ISO4
10000
2365
1018
352
83
ISO5
100000
23651
10176
3517
832
29
ISO6
1000000
236514
101763
35168
8318
国内外洁净区标准
16
对平面布局影响大的条款-A 对平面布局影响大的条款
无菌操作区中的水池及地漏 WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and 无菌药品附录 drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out. 意:无菌操作区应避免设置水池及地漏 欧盟GMP 1997无菌产品附录第 款中规定:无菌 无菌产品附录第26款中规定 欧盟 无菌产品附录第 款中规定: 操作区禁止设置水池及地漏 现行版欧,美标准, 现行版欧,美标准,禁止设置水池及地漏 此条款不适用于可最终灭菌产品
17
对平面布局影响大的条款-2 对平面布局影响大的条款
在过大, 在过大,过复杂更衣室的同时 许多设计不分无菌控制万级及非无菌控 制万级 混淆了无菌及非无菌控制区的界限 降低了标准 增大了污染的风险 浪费了投资
18
送风速度和换气次数
达到动态洁净度标准, 达到动态洁净度标准,须一定的条件 换气次数,单位: 次/小时 换气次数,单位: 小时 总送风量÷房间体积 总送风量÷ 风速, 风速,层流要求 0.45 (1±20%)米/秒 ± ) 秒 折算-比较 折算 比较 二者有级别差异(次页) 二者有级别差异(次页)
13
国际GMP规范对洁净度要求的特点 规范对洁净度要求的特点 国际
a) 强调动态监控,标准与产品质量直接相关 强调动态监控, b) 关键区 高风险区 有风速及气流组织要求 关键区(高风险区 高风险区)有风速及气流组织要求 c) 对关键作业采用双重安全措施 B+A 级 + d) 欧盟和 欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执 指南中无菌药品生产企业实际执 行标准--关键区微生物不超 关键区微生物不超1CFU/m3,其实是不 行标准 关键区微生物不超 得检出. 得检出.
对平面布局影响大的条款-A 对平面布局影响大的条款
无菌操作区中的水池及地漏 WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and 无菌药品附录 drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out. 意:无菌操作区应避免设置水池及地漏 欧盟GMP 1997无菌产品附录第 款中规定:无菌 无菌产品附录第26款中规定 欧盟 无菌产品附录第 款中规定: 操作区禁止设置水池及地漏 现行版欧,美标准, 现行版欧,美标准,禁止设置水池及地漏 此条款不适用于可最终灭菌产品
17
对平面布局影响大的条款-2 对平面布局影响大的条款
在过大, 在过大,过复杂更衣室的同时 许多设计不分无菌控制万级及非无菌控 制万级 混淆了无菌及非无菌控制区的界限 降低了标准 增大了污染的风险 浪费了投资
18
送风速度和换气次数
达到动态洁净度标准, 达到动态洁净度标准,须一定的条件 换气次数,单位: 次/小时 换气次数,单位: 小时 总送风量÷房间体积 总送风量÷ 风速, 风速,层流要求 0.45 (1±20%)米/秒 ± ) 秒 折算-比较 折算 比较 二者有级别差异(次页) 二者有级别差异(次页)
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国际GMP规范对洁净度要求的特点 规范对洁净度要求的特点 国际
a) 强调动态监控,标准与产品质量直接相关 强调动态监控, b) 关键区 高风险区 有风速及气流组织要求 关键区(高风险区 高风险区)有风速及气流组织要求 c) 对关键作业采用双重安全措施 B+A 级 + d) 欧盟和 欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执 指南中无菌药品生产企业实际执 行标准--关键区微生物不超 关键区微生物不超1CFU/m3,其实是不 行标准 关键区微生物不超 得检出. 得检出.
洁净度等级的划分标准及比较
尘埃最大允许数/立方米
微生物最大允许数
≥0.5um
≥5um
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
100 级
3,500
0
5
1
10,000 级
350,000
2,000
100
3
100,000 级
3,500,000
20,000
500
10
300,000 级
10,500,000
60,000
—
15
美国联邦标准 209D 洁净室分级：（已停用）
500
L
200000
45000
5000
M
450000
50000
各种国际标准的比较：
美国联邦
美国联邦
英国标准
澳大利亚标准
法国标准
德国标准
国际标准
日本标准
标准209D
标准209E
BS5295
AS1386
AFNORX44101
VDI2083
14644-1
JACA24
1
1
—
0
2
2
1
M1.5
C
0.035
—
1
3
AS1386
AFNORX44101
VDI2083
14644-1
JACA24
1
1
—
0
2
2
1
M1.5
C
0.035
—
1
3
3
10
M2.5
D
0.35
—
2
4
4
100
M3.5
E
3.5
4000
微生物最大允许数
≥0.5um
≥5um
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
100 级
3,500
0
5
1
10,000 级
350,000
2,000
100
3
100,000 级
3,500,000
20,000
500
10
300,000 级
10,500,000
60,000
—
15
美国联邦标准 209D 洁净室分级：（已停用）
500
L
200000
45000
5000
M
450000
50000
各种国际标准的比较：
美国联邦
美国联邦
英国标准
澳大利亚标准
法国标准
德国标准
国际标准
日本标准
标准209D
标准209E
BS5295
AS1386
AFNORX44101
VDI2083
14644-1
JACA24
1
1
—
0
2
2
1
M1.5
C
0.035
—
1
3
AS1386
AFNORX44101
VDI2083
14644-1
JACA24
1
1
—
0
2
2
1
M1.5
C
0.035
—
1
3
3
10
M2.5
D
0.35
—
2
4
4
100
M3.5
E
3.5
4000
净化级别划分和规定
9
ISO9
1000000
35,300,000
293,000
■中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准
洁净度级别
尘埃最允许数/立方米
微生物最大允许数
≥0.5um
≥5um
浮游菌个/立方米
沉降菌个/皿.30min
100
3500
0
5
1
10000
350,000
2,000
100
3
100000
3,500,000
20,000
ISO14644-1
FED STD 209E
CLASS
Number of Par Cubic Meter by Micrometer Size
ISO Class
English
Metric
0.1um
0.2um
0.3um
0.5um
0.5um
5um
m3
m3
m3
ft3
m3
1
ISO1
2
ISO2
4
3
1
M1.5
1SO3
35
4
10
M2.5
ISO4
10
353
5(百级)
100
M3.5
ISO5
100
3,530
29
6(千级)
1,000
M4.5
ISO6
1000
35,300
293
7(万级)
10,000
M5.5
ISO7
10000
353,000
2,930
8(十万级)
100,000
M6.5
ISO8
100000
ISO9
1000000
35,300,000
293,000
■中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准
洁净度级别
尘埃最允许数/立方米
微生物最大允许数
≥0.5um
≥5um
浮游菌个/立方米
沉降菌个/皿.30min
100
3500
0
5
1
10000
350,000
2,000
100
3
100000
3,500,000
20,000
ISO14644-1
FED STD 209E
CLASS
Number of Par Cubic Meter by Micrometer Size
ISO Class
English
Metric
0.1um
0.2um
0.3um
0.5um
0.5um
5um
m3
m3
m3
ft3
m3
1
ISO1
2
ISO2
4
3
1
M1.5
1SO3
35
4
10
M2.5
ISO4
10
353
5(百级)
100
M3.5
ISO5
100
3,530
29
6(千级)
1,000
M4.5
ISO6
1000
35,300
293
7(万级)
10,000
M5.5
ISO7
10000
353,000
2,930
8(十万级)
100,000
M6.5
ISO8
100000
洁净度等级对照【范本模板】
23651
10176
3517
832
29
ISO6
1000000
236514
101763
35168
8318
293
ISO7
351676
83176
2925
ISO8
3516757
831764
29251
ISO9
35167572
8317638
292511
3,洁净度等级在100级以下者（1000，10000级等）通常用0.5μm粒径考核的居多；
4,随着微电子技术的发展，洁净度等级相应提高,洁净室检测粒径也越来越小（见表），对粒子检测仪器的要求当然也越来越高，对洁净室设计和施工方而言，在验收时，可能不止用一个粒径（如0。5μm)而要用到更多的粒径,如0.3 μm 0.2μm 甚至0.1μm对洁净室进行检测评定。
1—9级可能是参照的ISO的标准\国际标准，
一般我们所说的百级相当于ISO5级
万级相当于ISO7级
十万级相当于ISO8级
一百万级相当于ISO9级
1，洁净室或洁净区内空气悬浮粒子洁净等级 还有著名的美国联邦标准（Fed.St。209系列）可以参考；
2，ISO1644的ISO5相当于Fed。St.209系列的100级（≥0.5μm粒子，≤3。5颗/升，或100颗/ft3，或3530颗/m3）
ISO 1644国际标准中洁净室或洁净区选用的空气悬浮粒子洁净度等级
等于或大于相应粒径的最大允许浓度（粒/m3）
0。1μm
0。2μm
0。3μm
0。5μm
1μm
5μm
ISO1
10
2
ISO2
100
24104I来自O31000237
10176
3517
832
29
ISO6
1000000
236514
101763
35168
8318
293
ISO7
351676
83176
2925
ISO8
3516757
831764
29251
ISO9
35167572
8317638
292511
3,洁净度等级在100级以下者（1000，10000级等）通常用0.5μm粒径考核的居多；
4,随着微电子技术的发展，洁净度等级相应提高,洁净室检测粒径也越来越小（见表），对粒子检测仪器的要求当然也越来越高，对洁净室设计和施工方而言，在验收时，可能不止用一个粒径（如0。5μm)而要用到更多的粒径,如0.3 μm 0.2μm 甚至0.1μm对洁净室进行检测评定。
1—9级可能是参照的ISO的标准\国际标准，
一般我们所说的百级相当于ISO5级
万级相当于ISO7级
十万级相当于ISO8级
一百万级相当于ISO9级
1，洁净室或洁净区内空气悬浮粒子洁净等级 还有著名的美国联邦标准（Fed.St。209系列）可以参考；
2，ISO1644的ISO5相当于Fed。St.209系列的100级（≥0.5μm粒子，≤3。5颗/升，或100颗/ft3，或3530颗/m3）
ISO 1644国际标准中洁净室或洁净区选用的空气悬浮粒子洁净度等级
等于或大于相应粒径的最大允许浓度（粒/m3）
0。1μm
0。2μm
0。3μm
0。5μm
1μm
5μm
ISO1
10
2
ISO2
100
24104I来自O31000237
洁净度等级的划分标准及比较
洁净度品级尺度
洁净度品级尺度ISO 14644根据悬浮粒子浓度这个唯一指标来划分洁净室（区）及相关受控环境中空气洁净度的品级，而且仅考虑粒径限值（低限）在0.1um～5.0um规模内呈累积散布的粒子群。根据粒子径，可以划分为惯例粒子（0.1um～5.0um）、超微粒子（＜0.1um）和宏粒子（＞5.0um）。空气洁净度分级尺度：ISO146441（国际尺度）
美国联邦
美国联邦
英国尺度
澳年夜利亚尺度
法国尺度
德国尺度
国际尺度
日本尺度
尺度209D
尺度209E
BS5295
AS1386
AFNORX44101
VDI2083
146441
JACA24
1
1
—
0
2
2
1
M1.5
C
0.035
—
1
3
3
10
M2.5
D
0.35
—
2
4
4
100
M3.5
E
3.5
4000
3
5
5
1000
M4.5
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
100级
3,500
0
5
1
10,000级
350,000
2,000
100
3
100,000级
3,500,000
20,000
500
10
300,000级
10,500,000
60,000
—
15
美国联邦尺度209D洁净室分级：（已停用）
空气洁净度品级（N）
年夜于或即是所标粒径的粒子最年夜浓度限值（个/每立方米空气粒子）
洁净度品级尺度ISO 14644根据悬浮粒子浓度这个唯一指标来划分洁净室（区）及相关受控环境中空气洁净度的品级，而且仅考虑粒径限值（低限）在0.1um～5.0um规模内呈累积散布的粒子群。根据粒子径，可以划分为惯例粒子（0.1um～5.0um）、超微粒子（＜0.1um）和宏粒子（＞5.0um）。空气洁净度分级尺度：ISO146441（国际尺度）
美国联邦
美国联邦
英国尺度
澳年夜利亚尺度
法国尺度
德国尺度
国际尺度
日本尺度
尺度209D
尺度209E
BS5295
AS1386
AFNORX44101
VDI2083
146441
JACA24
1
1
—
0
2
2
1
M1.5
C
0.035
—
1
3
3
10
M2.5
D
0.35
—
2
4
4
100
M3.5
E
3.5
4000
3
5
5
1000
M4.5
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
100级
3,500
0
5
1
10,000级
350,000
2,000
100
3
100,000级
3,500,000
20,000
500
10
300,000级
10,500,000
60,000
—
15
美国联邦尺度209D洁净室分级：（已停用）
空气洁净度品级（N）
年夜于或即是所标粒径的粒子最年夜浓度限值（个/每立方米空气粒子）
国内外洁净区标准等级对比 PPT
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
欧盟 GMP 2002 微粒指标 *
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出 应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
欧盟 GMP 2003 微生物指标
注：（a）表中各数值均为平均值。 （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
WHO GMP 2002 微粒标准
新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO 技术报告902，2002 A级没有要求连续微粒测试
WHO GMP-2002 说明-1
➢ 生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。
➢ 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准
➢ 不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 ➢ 《规范》对SVP，不要求层流保护 ➢ 孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极
为不利。
对平面布局影响大的条款-A
➢ 无菌操作区中的水池及地漏 ➢ WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and
drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out. ➢ 意：无菌操作区应避免设置水池及地漏 ➢ 欧盟GMP 1997无菌产品附录第26款中规定：无菌 操作区禁止设置水池及地漏 ➢ 现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏 ➢ 此条款不适用于可最终灭菌产品
中国 GMP（1998 修订）
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5
FDA 87 无菌生产指南，04-09新版（摘录）
关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。
在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流 方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情 况下，风速在 27 m/min (1 20％ ) ，即0.45 m/S (1 20％ )就已足够 。 如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还 需加大。
≤3 500
≤350 000 ≤3 500 000 ≤10 500 000
0
≤2 000 ≤20 000 ≤60 000
≤5
≤100 ≤500 ≤1000
1
3 10 15
我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度 但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）
15
《规范》98不足处
标准不如1992年的明确，98年修订时， 层流、风速及 洁净区的换气次数被取消了， 使高风险作业的要求变 得不很明确。 层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际 上B级指标（动态）， 作为百级的标准（静态），与 WHO GMP相差比较大。 不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 《规范》对SVP，不要求层流保护 孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微 000 2 830 10 000
制 药 工 业
M4 M4.5 M5 M5.5
M6
M6.5 M7
－
100 000 －
1000 000
3 530 000 10 000 000
28 300
100 000 28 3000
4
USP28 <1116> 对制药业洁净级别标准表
d) 欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执 行标准--关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不 得检出。
14
中国 GMP（1998 修订）
洁净 级别
100 级
10 000 级 100 000 级 300 000 级
尘粒数 / 立方米
≥ 0.5μm ≥ 5μm
微生物最大允许数
CFU /立方米
CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 时 )
测口
风罩
23
7
欧盟 GMP 2002 微粒指标 *
静态（b） 级别 ≥0.5μm（d） A B（c） 3500 3500 动态（b） 尘粒最大允许数/m3（a） ≥5μm 1（e） 1（e） ≥0.5μm（d） 3500 350000 ≥5μm 1（e） 2000
C（c）
D（c）
350000
3500000
2000
动态
A
B C D
3 500
3 500 350 000 3 500 000
0
0 2 000 20 000
3500
350 000 3 500 000 不作规定
0
2 000 20 000 不作规定
新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO 技术报告902，2002 A级没有要求连续微粒测试 10
WHO GMP-2002 说明-1
(90mm)
沉降碟
(55mm)
接触碟 cfu/碟 1 5 25 50
A B C D
cfu/4小时(b) 1 5 50 100
5指手套 cfu/手套 1 5 － －
注：（a）表中各数值均为平均值。 （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
9
WHO GMP 2002 微粒标准
静态
级别 最大允许粒子数/m3 0.5-5.0μm >5.0μm 最大允许粒子数/m3 0.5-5.0μm >5.0μm
风速，层流要求 0.45 （1±20%）米/秒
折算-比较
二者有级别差异（次页）
19
层流与高效送风的效果比较
设高效过滤器的面积为 1平方米，从送风口到被保 护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计
每小时的送风量所相当的换气次数
0.45米/秒×3600秒×1平方米=1620立方米 1620m3÷（1m2×2.5m）= 648 次/小时
范围 级 别 名 称 ≥ 0.5μm
国际制(公)
美国惯用(英)
－ 1 －
粒子数 /m3
10.0 35.3 100
粒子数/ ft3
0.283 1.00 2.8
电 子 工 业
M1 M1.5 M2
M2.5
M3 M3.5
10
－ 100 － 1 000 － 10 000
353
1 000 3 530 10 000 35 300 100 000 353 000
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对平面布局影响大的条款-A
无菌操作区中的水池及地漏 WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and
drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out. 意：无菌操作区应避免设置水池及地漏 欧盟GMP 1997无菌产品附录第26款中规定：无菌 操作区禁止设置水池及地漏 现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏 此条款不适用于可最终灭菌产品
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区 100 000
级别
100 100 10 000
浮游菌 表面菌*
CFU/m3
手套*
衣服*
<3 <3 < 20 < 100
<3 <3
<5 < 10 地
<3 <3 < 10
<5 <5 < 20
－
－
－
表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
6
美国的洁净度标准
从以上资料可以看出以下几点:
洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E 及 ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标
美国制药行业的洁净区标准收载入USP <1116> 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求 除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区
有气流组织＋风速的要求
悬浮粒子动态连续监控的要求 也要求对沉降菌进行监控
12
WHO GMP 2002 微生物限度
级别b
空气样 CFU/m3
沉降碟(90mm) CFU/4小时c
接触碟(55mm) CFU/碟
5指手套 CFU/手套
A
＜3
＜3
＜3
＜3
B
C
10
100
5
50
5
25
5
－
D
200
100
50
－
13
国际GMP规范对洁净度要求的特点
a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关 b) 关键区(高风险区)有风速及气流组织要求 c) 对关键作业采用双重安全措施 B＋A 级
A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各 种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风， 风速为0.4520％m/s（指导值）。
B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和 操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于 20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的 气流方式。 指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例小， 虽然对数量级上影响不大，总体上说还是低于欧洲标 准。
生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准 灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可 以接受的。
11
WHO GMP-2002 说明-2
17
对平面布局影响大的条款-2
在过大、过复杂更衣室的同时 许多设计不分无菌控制万级及非无菌控 制万级 混淆了无菌及非无菌控制区的界限 降低了标准 增大了污染的风险 浪费了投资
18
送风速度和换气次数
达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，单位： 次/小时
总送风量÷房间体积
国内外洁净区标准探讨
国外标准回顾 现有标准的误区
标准执行中的问题
1
级别、定义及概念
英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如 M3.5相当于英制中的100级
2
洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表a
WHO
（GMP）
美国 （209E） M3.5
美国 （习惯分类） 100
ISO/TC （209） ISO 5
EEC （GMP） A
A
B
C D
M3.5
M4.5 M6.5
100
10 000 100 000
ISO 5
ISO 7 ISO 8
B
C D
3
USP28 <1116> 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准
乱流100级，一般30-50次/小时即可 不少企业以高效送风替代层流是没有理由的 SVP灌装取消层流也是不安全的
20
高效空气过滤器（HEAP）性能试验
DOP （邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3μm, >3500个/升) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏 操作方法： 过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空 气中含80～100微克的DOP气溶胶，然后使用一 只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描， 采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整个过滤表 面及框架，探头位置距滤器表面50～100mm。
FDA 87 无菌生产指南，04-09新版（摘录）
关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。
在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流 方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情 况下，风速在 27 m/min (1 20％ ) ，即0.45 m/S (1 20％ )就已足够 。 如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还 需加大。
≤3 500
≤350 000 ≤3 500 000 ≤10 500 000
0
≤2 000 ≤20 000 ≤60 000
≤5
≤100 ≤500 ≤1000
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3 10 15
我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度 但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）
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《规范》98不足处
标准不如1992年的明确，98年修订时， 层流、风速及 洁净区的换气次数被取消了， 使高风险作业的要求变 得不很明确。 层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际 上B级指标（动态）， 作为百级的标准（静态），与 WHO GMP相差比较大。 不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 《规范》对SVP，不要求层流保护 孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微 000 2 830 10 000
制 药 工 业
M4 M4.5 M5 M5.5
M6
M6.5 M7
－
100 000 －
1000 000
3 530 000 10 000 000
28 300
100 000 28 3000
4
USP28 <1116> 对制药业洁净级别标准表
d) 欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执 行标准--关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不 得检出。
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中国 GMP（1998 修订）
洁净 级别
100 级
10 000 级 100 000 级 300 000 级
尘粒数 / 立方米
≥ 0.5μm ≥ 5μm
微生物最大允许数
CFU /立方米
CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 时 )
测口
风罩
23
7
欧盟 GMP 2002 微粒指标 *
静态（b） 级别 ≥0.5μm（d） A B（c） 3500 3500 动态（b） 尘粒最大允许数/m3（a） ≥5μm 1（e） 1（e） ≥0.5μm（d） 3500 350000 ≥5μm 1（e） 2000
C（c）
D（c）
350000
3500000
2000
动态
A
B C D
3 500
3 500 350 000 3 500 000
0
0 2 000 20 000
3500
350 000 3 500 000 不作规定
0
2 000 20 000 不作规定
新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO 技术报告902，2002 A级没有要求连续微粒测试 10
WHO GMP-2002 说明-1
(90mm)
沉降碟
(55mm)
接触碟 cfu/碟 1 5 25 50
A B C D
cfu/4小时(b) 1 5 50 100
5指手套 cfu/手套 1 5 － －
注：（a）表中各数值均为平均值。 （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
9
WHO GMP 2002 微粒标准
静态
级别 最大允许粒子数/m3 0.5-5.0μm >5.0μm 最大允许粒子数/m3 0.5-5.0μm >5.0μm
风速，层流要求 0.45 （1±20%）米/秒
折算-比较
二者有级别差异（次页）
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层流与高效送风的效果比较
设高效过滤器的面积为 1平方米，从送风口到被保 护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计
每小时的送风量所相当的换气次数
0.45米/秒×3600秒×1平方米=1620立方米 1620m3÷（1m2×2.5m）= 648 次/小时
范围 级 别 名 称 ≥ 0.5μm
国际制(公)
美国惯用(英)
－ 1 －
粒子数 /m3
10.0 35.3 100
粒子数/ ft3
0.283 1.00 2.8
电 子 工 业
M1 M1.5 M2
M2.5
M3 M3.5
10
－ 100 － 1 000 － 10 000
353
1 000 3 530 10 000 35 300 100 000 353 000
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对平面布局影响大的条款-A
无菌操作区中的水池及地漏 WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and
drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out. 意：无菌操作区应避免设置水池及地漏 欧盟GMP 1997无菌产品附录第26款中规定：无菌 操作区禁止设置水池及地漏 现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏 此条款不适用于可最终灭菌产品
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区 100 000
级别
100 100 10 000
浮游菌 表面菌*
CFU/m3
手套*
衣服*
<3 <3 < 20 < 100
<3 <3
<5 < 10 地
<3 <3 < 10
<5 <5 < 20
－
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－
表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
6
美国的洁净度标准
从以上资料可以看出以下几点:
洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E 及 ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标
美国制药行业的洁净区标准收载入USP <1116> 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求 除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区
有气流组织＋风速的要求
悬浮粒子动态连续监控的要求 也要求对沉降菌进行监控
12
WHO GMP 2002 微生物限度
级别b
空气样 CFU/m3
沉降碟(90mm) CFU/4小时c
接触碟(55mm) CFU/碟
5指手套 CFU/手套
A
＜3
＜3
＜3
＜3
B
C
10
100
5
50
5
25
5
－
D
200
100
50
－
13
国际GMP规范对洁净度要求的特点
a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关 b) 关键区(高风险区)有风速及气流组织要求 c) 对关键作业采用双重安全措施 B＋A 级
A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各 种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风， 风速为0.4520％m/s（指导值）。
B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和 操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于 20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的 气流方式。 指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例小， 虽然对数量级上影响不大，总体上说还是低于欧洲标 准。
生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准 灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可 以接受的。
11
WHO GMP-2002 说明-2
17
对平面布局影响大的条款-2
在过大、过复杂更衣室的同时 许多设计不分无菌控制万级及非无菌控 制万级 混淆了无菌及非无菌控制区的界限 降低了标准 增大了污染的风险 浪费了投资
18
送风速度和换气次数
达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，单位： 次/小时
总送风量÷房间体积
国内外洁净区标准探讨
国外标准回顾 现有标准的误区
标准执行中的问题
1
级别、定义及概念
英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如 M3.5相当于英制中的100级
2
洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表a
WHO
（GMP）
美国 （209E） M3.5
美国 （习惯分类） 100
ISO/TC （209） ISO 5
EEC （GMP） A
A
B
C D
M3.5
M4.5 M6.5
100
10 000 100 000
ISO 5
ISO 7 ISO 8
B
C D
3
USP28 <1116> 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准
乱流100级，一般30-50次/小时即可 不少企业以高效送风替代层流是没有理由的 SVP灌装取消层流也是不安全的
20
高效空气过滤器（HEAP）性能试验
DOP （邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3μm, >3500个/升) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏 操作方法： 过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空 气中含80～100微克的DOP气溶胶，然后使用一 只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描， 采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整个过滤表 面及框架，探头位置距滤器表面50～100mm。