药品注册的概念

一. 药品注册的概念

二.注册人员在仿制药研发过程中的作用

（一）.仿制药的概念及其由来

（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用

1.立项阶段：协助业务发展部门进行市场调研

（1）.原研厂和上市日期

（2）.正在申报和已获批文的企业

（3）.市场上的主流剂型和规格

（4）.各国药典、基本药物目录和医保目录的收载情况（5）.各地的政府定价

2.准备申报资料阶段

（1）.审核质量研究资料

（2）.审核证明性文件

（3）.撰写立题依据

（4）.撰写药理毒理研究资料

（5）.撰写综述资料

（6）.跟各部门讨论说明书和包装标签样稿

3.递交申报资料直至获得批准文号期间的工作

4.补充申请

三.注册人员在原研药研发过程中的作用（一）.原研药注册与仿制药注册的区别（二）.注册人员在原研药研发过程中的作用四.结束语

一. 药品注册的概念

“药品注册”，业内又称为“药政事务”（Regulatory Affairs，简称RA）。《药品注册管理办法》对“药品注册”的定义如下：“药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。”这是从药政当局（drug authorities）的角度来讲的。从企业的角度来讲，在一个具有良好研发能力的企业，从立项前的调研到获得上市许可，再到上市后的承诺研究和补充申请等，RA人员的参与贯穿产品的整个生命周期。一个合格的RA人员除了需要按照药政当局的格式要求整理资料并跟踪审评进度外，还需要理解相关法律法规、指导原则、审评技术要求以及药政当局的各种电子刊物和相关文献，具备CMC、药理毒理、临床试验、商标专利、甚至市场销售方面的知识，熟悉药品的研发和审评流程，掌握跟药政当局和公司内部各部门的沟通技巧。高级别的RA人员还需要从大局考虑，进行战略性思考：“这件事对RA有什么影响，对其它部门又有什么影响？RA能够做什么？这样做有哪些风险和获益？这些风险和获益是暂时的还是长期的？不这样做的后果是什么？……”更高级别的RA人员会跟药政当局进行更高层次的交流，比如FDA和EMA的最新动向、对跨国企业先进研发技术的介绍、对药政当局一些征询意见稿的反馈，等等。当然，由于企业规模和产品线的不同，一个RA人员通常只会专注于某一领域，再高级别的RA人员在专业知识方面也会有局限性。仿制药企业的RA不懂IMCT、原研药企业的RA不懂BE study是很常见的。这里的版友多在仿制药企业工作，我就先介绍RA人员是如何参与仿制药研发的吧。

二.注册人员在仿制药研发过程中的作用

（一）.仿制药的概念及其由来

“仿制药”，英文名为“generic drug”，过去称为“已有国家标准药品”，

2007版《药品注册管理办法》中改为“仿制药”。2005版《药品注册管理办法》对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品”，2007版《药品注册管理办法》对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品”。从表面上看，其内涵和外延没有任何变化，只是称谓的不同，但却体现了药品审评思路和导向的转变。“已有国家标准药品”的称谓强调的是作为终端控制手段的质量标准，这使得不少企业认为“仿品种就是仿标准”，只要按照被仿制药的质量标准检验合格就算仿制成功，因此没有结合自己产品的生产工艺和原辅料来源进行充分的质量研究，导致最终被退审。正是在这种背景下，CDE提出了“仿品种不是仿标准”的说法，从强调依靠质量标准的终端控制改为依靠制备工艺的过程控制。“仿制药”的概念也是在这样的理念中应运而生。“好的产品不是检验出来的，而是生产出来的。”“仿制药”的提法就强调了过程控制的重要作用。当然，随着技术的发展，业界的认识也在不断进步。以前提倡的“质量源于生产”的理念已逐渐被“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念所取代。FDA早在2005年就在一些企业中开展了QbD的试点研究（CMC Pilot Program），但由于在专用术语和培训等方面遇到的一些挑战，至今还没有颁布针对QbD的指导原则。我国作为一个仿制药大国（而非仿制药强国），在诸多方面跟欧美存在差距，对QbD的理解和运用更需要一个长期的过程。目前尚未听说外资原研企业向SFDA提交QbD申请资料，更不用说国内的仿制药生产企业。（有的外资原研企业尽管在国外已经进行了QbD研究，但QbD 在中国还是新鲜事物，审评时间必然长于一般的注册申请，不利于产品的early launch。出于早日占领国内市场的考虑，未必会提交QbD资料。）

话题再转回仿制药。目前有些企业将被仿制药和自己的产品按照被仿制药的质量标准进行检验后，对检验结果中存在的差异不以为然，不进行深入的研究和分析，而是以“仿品种不是仿标准”为理由搪塞过去。这也是十分错误的做法。“质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性以及工艺条件和参数与质量指标间关联特性，确立‘设计空间’并探求最佳参数范

围，方可从生产过程确保产品质量”。“一般情况下，国内外药典标准以及企业放行标准和货架期标准的更新是对该品质量控制认识的不断深入、药品质控理念的不断提升、临床应用中安全性有效性的新变化等重要信息在其质量控制中的体现，因而同品种乃至同类品种国内外质量标准概况应是药品研发和评价中的重要参考。”

改变剂型、盐（碱）基、给药人群、给药途径的产品也可以说是广义的仿制药，只是根据与原研药所存在差异的程度而有不同的注册分类，审评的重点也是这种差异会不会对产品的安全性和有效性产生负面影响。“就研发工作的总体思路而言，创新药是通过系统的探索性研究来证明其安全有效性；仿制药则是通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。”（详情参见CDE电子刊物“从‘已有国家标准药品’到‘仿制药’――对‘仿制药’定义变迁的几点思考”。）

（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用

1. 早在立项之初，RA部门就要协助BD部门进行市场调研：一个看似具有仿制前景的品种，

⌝其原研厂是哪一家，于哪一年上市？――可以查阅《新药临床药理与应用手册》。该手册中有该药品的原研厂家、首次上市日期、药代动力学、药理毒理和临床信息。

⌝目前有多少家企业向SFDA申报，多少家获得批准？――获得IDL和ML的企业可在SFDA网站“数据查询”专栏的“进口药品”和“国产药品”中分别查到，申报注册的企业也可在CDE网站“受理目录浏览”专栏中查到，但对于有多少家企业获得了CTP就很难说了，必须经过复杂缜密的分析才能得出结论。虽然SFDA网站“数据查询”专栏里还有药品注册进度查询、药品注册受理信息、药