中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 16

理化性质：
为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性 缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低。 mp.122～123℃。pKa6.1～6.8。
体内代谢：
罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物 排出。 主要代谢产物为N-脱甲基和吡啶环3-或5-羟基化产 物，以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。
胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 磺酰脲类降糖药 胰岛素分泌促进剂 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
1. 磺酰脲类降糖药
发现：
O O S N H H 2N N N S CH3 CH 3
H2N O O O S N N H H CH 3
理化性质：
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。
O O O S N N H H O O O S N N H Na
NaOH
H2O
甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解， 析出对甲苯磺酰胺沉淀 。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴 定。
临床用途及体内代谢：
降糖作用较弱，用于轻中度Ⅱ型糖尿病，但安全有效，适合 老年糖尿病人。 体内代谢：
B链
人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。
人胰岛素理化性质:
白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下
与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶 有典型的蛋白质性质
mp. 233℃（分解）。比旋度-64±8º （C＝2， 0.03mol／L NaOH）
HO
Cl
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H 2N O
H 2N
1/2H 2SO4
H 3C
SO2NHCONH 2
第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：

比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂； 磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯； 脲基上R1为环己基侧链； 吸收迅速，作用强，长效，毒性低。
RO
R１N H OCH 3 O
O R S
O O N H N H R1
格列本脲
Cl
格列吡嗪
H3C
N N
N H
格列吡嗪 (Glipizide)
O O N H3 C N N H S O O N H N H
5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺 N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl] ethyl]-5-methyl pyrazinecarboxamide
体内代谢过程：
N N H O S O NH O N- 脱甲基 O N CH 3 O S NH O 羟基化 N- 脱甲基 N N CH 3 O S O NH O 结合物 HO N N H O S O N H O 羟基化 结合物
N
HO
结合物
临床用途：
罗格列酮是PPARγ激动剂
适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他 口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的II型糖尿病患者。
理化性质：
白色结晶或结晶性粉末；无臭。 易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、 乙醚和氯仿。 mp.220～225℃。 二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值 为12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近 中性。
体内代谢：
吸收快，半衰期短(1.5～2.8h)，几乎全以原形由尿 排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。
不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血。
化学合成：
N Cl
H N
N OH
F N CH3 OH
CHO KOH , THF,


N N CH3 O CHO O
S N H O
N N CH3 O S
O NH O H2 , Pd-C
N N CH3 O S
H O NH O H
COOH N COOH N CH3 O S O H NH O H COO H COO H
盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作 用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。 仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。
作用机制与临床用途：
增加葡萄糖的无氧酵解和利用； 改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改 善胰岛素抵抗。
抗高血糖药，对正常人无降糖作用；
盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用， 成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。
第十六章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物
Hypoglycemic Drugs and Drugs Used to Treat Osteoporosis
内
容
第一节 降血糖药物 一、胰岛素及其类似物 二、胰岛素分泌促进剂 三、胰岛素增敏剂 第二节 骨质疏松治疗药物 一、激素及相关药物 二、双膦酸类药物
第一节 降血糖药物 （Hypoglycemic Drugs）
Raney- Ni
CH 3 CH 3 N H Pa/C, H2 N H3 C NH 2
H 3C
H 3C
N
N
O
CH3
O HO O O CH 3 CH 3
O O N H O O CH 3 CH 3 H 3C
CH3 O N H N COOH O CH 3
H 3C
N
三、胰岛素增敏剂 (Insulin Enhancers)
本品代谢在肝脏，通过P450 3A4氧化，代谢物无活 性，主要通过肾脏排泄。
化学合成：
CH 3 CHO Cl HN CHO (CH3 )2CHCH2MgBr H 3C OH N Na 2Cr2 O7 H 2SO4 N O H 3C CH 3
DMF, K2CO3
N
CH3
NH 2 H3 C
CH3 CH3 N H2
第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：

磺酰基上R为单取代苯； 脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环， 碳原子数3～6，降血糖活性显著。

R-
R１-
O R S
O O N H N H R1
甲苯磺丁脲
H3 C
-C4H9 -C3H7
氯磺丙脲
Cl
甲苯磺丁脲 （Tolbutamide）
O O O S N N H H
4-甲基-N-( (丁氨基 羰基))苯磺酰胺 N-[(butylamino)carbonyl]- 4-methylbenzenesulfonamide
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂 (α-Glucosidase Inhibitors)
α-葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一 组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）； 食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸 收利用，水解依赖于α-葡萄糖苷酶的作用； α-葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解 成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环， 引起餐后血糖升高。
磺胺异丙噻哒唑
氨磺丁脲
磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。 氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于 临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓 毒性大被停用。
自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类 降糖药
磺酰脲类降血糖药作用机制：
胰腺β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP 敏感的钾通道以及电压-敏感的钙通道。 药物与胰腺β细胞膜的受体结合，关闭钾通道而阻 断钾离子外流，促进胞外钙离子内流，触发胰岛素 的释放。
理化性质：
为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎 无味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶 于乙醚和氯仿。
体内代谢：
本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂 解，代谢产物均无活性。
O O O S N N H H N H + O O O S N N H H N H OH
O O O O S N N H H N H N H3 C N
2. 非磺酰脲类降糖药
电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的 类似药物发现。
与磺酰脲类药物的作用机理相似 与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺β细胞的结合 位点和亲和力不同。
瑞格列奈（Repaglinide）
CH 3 H3 C N H N O COOH O CH 3
2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧 代乙基]苯甲酸 （+）2-Ethoxy-4-[2-[[(1S)-3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl] butyl]amino]- 2-oxoethyl]benzoic acid]
O O O S R1 N N H H H 3C HOH 2C active O O O S R1 N N H H HOOC inactive O O O S R1 N N H H
甲苯磺丁脲化学合成：
HCl NH 3 , C2 H 5OH H2SO4 , CH 3C 6H 5 O O S N H N H
O N H 3C N
O N H 3C N
OH
O H3 C N H
O O O S N N H H
化学合成：
O N H 3C N NH2 + H 2N H 3C N O O S NH 2
ClCOOEt , Et3N
O N N H
O O S NH 2
O=C=N
O N H3 C N N H
O O O S N N H H
N N CH3 O S
O H NH O H COOH COOH
5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione maleate