MR分子影像学研究的进展

万方数据 作者单位： 东南大学附属中大医院放射科 !"###$ 南京，
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中华放射学杂志 !AA! 年 ; 月第 J, 卷第 ; 期
R471 T %(9728，>OPO5? !AA!，S28 J,，=2U ;
突破。 根据标记基因编码产物的不同， 基因表达成像分为 ! 大 类
［"］
使顺磁性的铁 （以转铁蛋白或铁蛋白的形式） 在细胞内多量 聚集， 从而改变 $%/ 信号强度， 由 $%/ 上信号的强弱来推断 由于细胞内铁的 -H% 编码基因的表达情况。然而实验证明， 平衡有严格的负反馈调控系统， 在细胞培养液或动物模型中 加铁只能有限地增加细胞内的铁水平。为了克服这种负反
［,］ 要为转铁蛋白受体。此外， 合成了 # 种耦联多聚 ’())*+ 等
然后用转铁蛋白 （-H） 修饰， 形成铁化合物， 通过 -H% 特异性地 进入细胞内， 这种铁化合物不能马上释放铁， 从而逃过铁的 负反馈调节机制， 使 -H% 表达越多的细胞内铁浓度越高。这 样， 在 $% 上可显示 -H% 编码基因的表达及调控情况， 同样 这种方法也可应用于活体状态的转基因成像。 三、$% 在肿瘤血管生成方面的应用 除上述一些外源性基因的表达成像外， $% 分子影像学 还有其他方面的一些应用， 较突出的是 $% 在评价肿瘤血管 生成方面的应用。目前， $% 评估肿瘤血管生成的常用方法 主要有 ! 大类： 非对比剂 （内源性对比剂） 显示法及对比剂增 强显示法； 评判血管生成的主要指标有： 组织血浆容量， 组织
［#!］ 馈调节， 采用葡聚糖包裹单晶体氧化铁 （ $/I=） ， $22:* 等
： 另 # 类编码的是 # 类标记基因编码的是细胞内的酶，
细胞表面的特殊受体。其中， 由于有些标记基因的编码产物 同时具有细胞毒作用， 可以将这些标记基因同时作为治疗基 因， 这样可使治疗和诊断合二为一。 （二） $% 在基因传递与表达成像中的应用 第 # 类标记 在应用 $% 为成像方法的标记基因技术中， 基因编码产物包括有： 酪氨酸酶、 胞嘧啶脱氨 &半乳糖苷酶、 ! 酶、 精氨酸激酶、 肌酸酐激酶。第 ! 类标记基因编码产物主
［"］ 可以监测细胞内! 。 &半乳糖苷酶的活性
比剂已在开发中， 如钆离子标记的多聚脂质体现已合成并 纯化。 （ K） （J） 整合素是肿瘤新生血管的特征性标记物， 目前 " ! 合成抗体耦联的顺磁 已成功地将它的抗体 L$,AE 作为配体， 性多聚脂质体 （ (1?7M29)&321NOP(?*9 <(:(+(P1*?73 <28)+*:7Q*9 。兔 S! 腺癌模型活体成像的研究显示， 静 87<252+*5， >RGL5） 脉注射 >RGL5 后， 肿瘤血管生成区的增强效果明显高于对照 组。免疫组化的研究结果证明： （ K） （J） 的组织分 >RGL5 和 " ! 布区一致。在动物实验中， 静脉注射 >RGL5 后， $% 信号强度 的增强水平与" （ K） （J） 阳性的血管密度相关。这些结果都 ! 表明： （ K） （J） 阳性的肿瘤新 >RGL5 可以用来定量检测体内 " ! 生血管， 即通过测量注射 >RGL5 前后的弛豫率改变就可以将 肿瘤不同区域的 >RGL5 浓度测量出来。又因为 >RGL5 的聚 集反映的是" （ K） （J） 阳性的血管密度， 因此就可以对肿瘤血 !
［#J］ 的灌注或血流情况， 水或溶质的内皮通透性等 。
赖氨酸的特殊配体分子， 它 # 端连接目的治疗基因， 另#端 与 $% 对比剂相连， 这种配体分子可与细胞表面受体或抗原 特异性结合， 把所连接的目的基因、 $% 对比剂同时导入到特 定细胞， 这样通过 $% 的强化程度可以直接判断目的基因的 转染情况， 不需要另外再连接标记基因。 在酪氨酸酶&黑色素系统中， 酪氨酸酶是催化合成黑色 素的关键酶， 黑色素能与铁高效结合， 使 $% 的 -# 弛豫时间 缩短，-# ./ 信号提高。 012345 等
［#@&#,］ 管进行定量评价 。
受体配体、 酶底物， 也可以是大分子， 如单克隆抗体、 重组蛋 白等。它须在有效浓聚后与靶结构结合， 并持续一定时间。 活体分子成像与离体分子成像比较， 其特殊之处在于无法去 除未结合的探针， 结果导致背景噪声加大， 影响图像质量， 解 决的方法可通过药物动力学的最佳化， 等待这些未结合探针 清除出去后再成像， 或在成像前加特定的示踪复合物， 使一 些配体从循环内经由网状内皮系统清除。 （!） 这些分子探针
中华放射学杂志 !##! 年 Q 月第 5R 卷第 Q 期
HS)4 T &2,)/+，:131*7 !##!，E/+ 5R，9/U Q
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综述・ ・
%& 分子影像学研究的进展
居胜红 陈峰 郑凯尔
能克服各种生物传递屏障， 如血管、 细胞间隙、 细胞膜等。这 是分子影像学最大的难点与挑战。 （5） 活体内应用化学或生 物的 方 法 使 信 号 放 大。 由 于 89:、 信 使 &9: （ .(**(43(在细胞内的含量十分有限， 需要相当 .&9:） -);/410+()0 20),， 水平的放大后才能用来成像， 故其应用有限。目前的分子影 像学一般为蛋白质表达水平的成像， 其信号放大策略可通过 提高靶结构的浓度或利用探针与靶结构作用后物理特性改 变等方法实现。目前， 应用 %& 成像技术在活体进行特定分 子成像的研究， 国外文献中已有较多报道， 国内也有相关报
核苷酸激酶 （CDE"F@G） 基因作标记基因， 放射性核素"> H 标记 的 I<:J（ ?F)/,/F!KF=+1/-/F!KF,(/LMF"F F8F2-2;)4/=1-24/*M+F)/,/F " 为 " 种脱氧尿嘧啶的衍生物） 作为 CDE"F@G 的酶底物， 1-20)+， 在动物模型活体状态下用 # 显影 （ 32..2 02.(-2） 、 单光子发 射计算机体层摄影术 （ DNOH@） 、 正电子发射计算机体层摄影 术 （NO@） 进行基因表达成像。此实验及其以后的一些实验均 证明， 应用这种影像标记基因技术可以准确、 无创地为基因 表达情况定 位、 定 量， 这可以说是基因治疗发展中的 " 个
［!］ 件 （ ："） 具有高亲和力的分子探针。探针可以是小分子， 如
二、 %&< 在基因表达及基因治疗中的应用 （一） 基因表达与基因治疗 基因是携带有特定遗传信息的 89: 分子片段。在一定 条件下通过转录和翻译， 生成具有生物学功能的产物， 可以 是蛋白质、 转移 &9: （ 7-24*=(- -);/410+()0 20),， 或核糖体 7&9:） （ -);/*/.2+ -);/410+()0 20),， ， 此过程称为基因表达。 &9: -&9:） 基因治疗是将外源性正常的治疗性目的基因用基因转移技 术导入到靶细胞中， 通过基因表达过程， 使其表达产物起到 对疾病的治疗作用。在基因治疗中需要及时监测目的基因 的转染及表达情况。 目的基因和内源性基因的同源性较高， 这给目的基因的 监测带来了困难。如果将目的基因和标记基因拼接起来， 可 以通过监测标记基因来判断目的基因的存在情况， 在此理论 基础上发展起来了标记基因技术。影像标记基因技术是指 在活体状态应用影像技术显示标记基因表达产物 （蛋白质） 。 它与常规标记基因技术比较， 具有无创、 无需组织样本的优 点， 它使基因工程， 尤其是在基因治疗中采用影像学手段进 行活体监测成为现实。这种影像标记基因技术应具备以下
［5］ 道 。
过去 !# 年间， 医学影像学有了明显进展， 各种影像设备 的分辨率不断提高， 一些实验性成像系统已具有了显微分辨
［"］ 能力 ， 这些进展将活体影像学带进了基础科学， 使其可以
深入到细胞、 分子水平。与此同时， 分子生物科学的迅猛发 展， 为基因组研究、 疾病机理分子水平的阐明及基因治疗提
［>］ （ ："） 标记基因是宿主所没有的。 （ !） 标记物 > 个基本条件
本身能被放射性核素或顺磁性物质标记。 （5） 标记物能穿过 细胞膜并在转染细胞内达到一定浓度。 （>） 标记物的浓度与 标记基 因 的 表 达 程 度 或 基 因 产 物 的 活 性 有 良 好 相 关 性。
［>］ 首次将单纯疱疹病毒 "—胸腺嘧啶脱氧 "$$? 年 @A1B2A(B 等
［!］ 供了丰富的理论依据。据此， 提出了分子影 ’()**+(,(- 等
的概念， 它指的是活体状态在细胞和 像学 （./+(01+2- ).23)43） 分子水平应用影像学方法对生物过程进行定性和定量研究。 传统的影像诊断显示的是一些分子改变的终效应， 而分子影 像学探查疾病过程中基本的分子异常。分子影像学的成像 技术 主 要 有 5 种： 核 医 学、 磁共振 （ %&） 、 光学成像 （ /67)02+ 。笔者在此主要是综述 %& 在分子影像学方面的相 ).23)43） 关基础知识及其应用。 （已达到 ! %& 分子影像学的优势在于它的高分辨率 . 级） ， 同时可获得解剖及生理信息。这些正是核医学、 光子成 像的弱点。但是 %& 分子影像学也有其弱点， 它的敏感性较 低 （微克分子水平） ， 与核医学成像技术的纳克分子水平相 比， 低几个数量级。传统的 %& 是以物理、 生理特性作为成 像对比的依据。分子水平的 %& 成像是建立在上述传统成 像技术基础上， 以特殊分子作为成像依据， 其根本宗旨是将 非特异性物理成像转为特异性分子成像， 因而其评价疾病的 指标更完善， 更具特异性。%& 分子影像学成像， 可在活体完 整的微循环下研究病理机制， 在基因治疗后表型改变前， 评 价基因治疗的早期效能， 并可提供三维信息， 较传统的组织 学检查更立体、 快速。概括起来， %& 在分子影像学的应用主 要包括基因表达与基因治疗成像、 分子水平定量评价肿瘤血 管生成、 显微成像、 活体细胞及分子水平评价功能性改变等 方面。 一、分子影像学基础 要在活体状态下进行特定的分子成像， 首先要有高分辨 率、 敏感、 快速的成像技术。此外， 还要满足如下几个基本条