化学制药工艺第三章
化学制药工艺学PPT
市场特点：发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点：近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
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医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。
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（二） 新药的研究与开发
新药：未在本国上市的药物
包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤：六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
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品种更新迅速：
创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显
的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功
性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩
散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 降，两者激烈竞争。
3 化学制药工艺研究03_溶剂的选择
l l l
化学药物工艺研究--溶剂的选择
4
偶极矩
有机溶剂的偶极矩μ在0～5.5D之间。
极性溶剂：分子中具有永久偶极的溶剂。 分子中没有永久偶极的溶剂，如环己烷、苯等。 非极性溶剂
μ＜2.5D的有机溶剂，如氯苯、二氯甲烷等。
偶极矩主要影响在溶质（分子或离子） 周围溶剂分子的定向作用。
化学药物工艺研究--溶剂的选择
5
介电常数
有机溶剂的介电常数ε在2～190之间， ε越大，溶剂极性越强。 极性溶剂：ε＞15～20 非极性溶剂：ε＜15～20 介电常数主要影响溶剂中离子的溶剂化作 用和离子体的离解作用。
化学药物工艺研究--溶剂的选择 6
极性参数
溶剂极性参数
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实验极性参数：ET(30)值 吡啶鎓-N-苯氧内盐染料(Reichardt’s Dye) 在溶剂中的紫外可见光谱的吸收谱带的电 子跃迁能表征。
l
化学药物工艺研究--溶剂的选择
7
溶剂极性的本质：溶剂化作用
l
每一个被溶解的分子或离子被一层或几层溶剂分 子或松或紧地包围的现象。
化学药物工艺研究--溶剂的选择
8
溶剂选择的三条通用规律
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相似相溶 溶剂化原则 溶解度参数原则
l
l
化学药物工艺研究--溶水体系
溶解过程 重结晶过程
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均相反应 l 反应速率 l 流动性 l 杂质 l 重结晶 l 安全性 l 供给
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化学药物工艺研究--溶剂的选择 14
IV. 其他
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水 无溶剂反应 展望
化学药物工艺研究--溶剂的选择 15
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重要生物制药制造工艺PPT课件
2、生产工艺
（1）提取法
（2）发酵法
原料
斜面培养基
麦芽 琼脂 淀粉糖化液
1kg 2.1%
玉米粉
玉米浆
NaNO3 KH2PO4 MgSO4 KCl
FeSO4
种子培养基
2% 2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.05% 0.05% 0.001%
发酵培养基
2% 2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.05% 0.05% 0.001%
硫酸乙 酰肝素
透明质酸
硫酸角 质素
粘多糖的连接方式
1.在木糖和丝氨酸之间的一个 O-糖苷键 2.在 N-乙酰氨基半乳糖与丝氨酸（或苏氨 酸）羟基之间的一个 O-糖苷键 3.在 N-乙酰氨基葡萄糖和天冬酰胺基之间 的一个 N-氨基糖残基的键
多糖的结构
四级结构 三级结构 二级结构 一级结构
多糖的构效关系
江西大茅制药有限责任 公司
中国中医科学院实验药 厂 沈阳双鼎制药有限公司
保定三九济世生物药业 有限公司
福州海王金象中药制药 有限公司
上海复星朝晖药业有限公司 天津华隆医药保健品有限公 司 湖南兰靖茯苓高科技开发有 限公司
产品类别
中药 化学药品
中药
中药 中药 中药
化学药 化学药 中药 中药
适应症
恶性肿瘤的辅助治疗
1糖类药物 的分类
单糖
低聚糖 糖的衍生物 多糖
葡萄糖、果糖、 氨基葡萄糖、 维生素C等
蔗糖、麦芽糖、 乳糖、乳果糖
6-磷酸葡萄糖、 1,6-二磷酸葡萄糖
磷酸肌醇
香菇多糖、 肝素 等
2、多糖的分类（按照其来源不同来分）
Text1
Text3
多糖在细胞内的存在方式
大学《制药工艺》章节试题及答案
大学《制药工艺》章节试题及答案第一章绪论一、名词解释1. 制药工艺学2. 化学制药工艺学3. 制剂工艺学4．新药研发5. 清洁技术二、填空1. 制药工业是一个高技术产业，研究开发和不断改进是当今世界各国制药企业在竞争中求得生存与发展的基本条件2. 制药工业是一个以__________________为基础的朝阳产业。
3. 世界制药工业的发展动向为：、、、4．制药工艺是___________________桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
5．清洁技术的目标是____________本来要排放的污染物，实现____________的循环利用策略。
三、简答题1. 制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？2. 制药工业的特点有哪几方面？3．新药研发的内容是什么？4．我国制药工业的发展方向有哪些？5．针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？第二章药物工艺路线设计和选择一、名词解释1. 全合成制药2. 半合成制药3. 手性制药4. 药物的工艺路线5. 倒推法或逆向合成分析或追溯求源法6. 类型反应法7．Sandmeyer反应8．Mannich反应：9．“一勺烩”或“一锅煮”10. 分子对称法：二、填空1. 是药物生产技术的基础和依据。
工艺路线的和是衡量生产技术高低的尺度。
点，采取相应的设计方法。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是还是反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在，收率高的反应步骤放在。
7．药物分子中具有______________等碳—杂键的部位，乃是该分子的拆键部位，亦即其合成时的连接部位。
8．抗炎药布洛芬的结构式是________________，其合成路线很多，但其共同的起始原料为______________。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上___________________，而且还要从实践上____________________________等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
制药工艺笔记
第一章绪论一、化学制药工艺研究内容：⑴化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法⑵化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务⑶中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
⑷“三废”防治。
二、化学合成药物生产工艺的研究可分为实验室工艺研究和中试放大研究两个阶段。
中试放大实验是确定生产工艺最后一个环节。
所得数据可知道生产车间设计、施工安装、“三废”处理、中间体监制、制定各步骤质量要求和工艺操作。
三、新药研究与开发的主要内容：1.创制新颖的化学结构类型的新化学实体（突破性新药研究发展）。
2.模仿性新药创制。
3.已知药物的化学结构修饰以及单一对映体和异构体的研究和发展（延伸性研究发展）。
四、现代制药工业的基本特点：1.高度的科学性、技术性。
2.生产分工细致、质量要求严格。
3.生产技术复杂、品种多、剂型多。
4.生产的比例性、连续性。
5.高投入、高产出、高效益。
五、原料生产根据药物来源和生产技术的性质不同分为天然药物（包括中草药有效成分提取）、化学合成制药、微生物发酵制药及生化和现代生物制药几大类。
六、化学制药的发展1．第一代制剂为一般常规制剂。
生产以手工为主，质量以定性评价为主。
2．第二代制剂为一般缓释长效制剂。
定量与定性相结合的方法。
3．第三代为控释制剂。
制剂满足物理化学指标、生物学指标。
4．第四代为靶向制剂。
第二章药物制备工艺路线的设计和选择全合成：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。
半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。
药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
一、理想的药物工艺路线：⑴化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短。
⑵需要的原辅材料少而易得，量足，价格低廉。
⑶中间体易纯化，质量可控，可连续操作。
化学制药工艺学——第3章模板
一、常用溶剂的性质和分类
1 极性表
溶剂
石油醚 乙醚 苯 二氯甲烷 乙酸乙酯 氯仿 丙酮 二甲基甲酰胺 甲醇 乙二醇 二甲亚砜 水
极性 沸点
0.01 30～60 2.9 35 3 80 3.4 41 4.30 77 4.4 61 5.4 57 6.4 153 6.6 65 6.9 197 7.2 189 10.2 100
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1 重结晶的原理
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2 溶剂的选择原则-1
理想的重结晶溶剂：对杂质有良好溶解度， 对待提纯药物有所期望的溶解性：高温易溶、 低温难溶，溶解度随温度变化曲线斜率大。 ①“相似相溶”：若溶质极性很大，就需用极 性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性 的，则需用非极性溶剂。 ②对于含有易形成氢键的官能团（如OH, -NH2, -COOH, -CONH-等）的化合物来说，它们在水 、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃 类溶剂中的溶解度。
在第一步质子化反应中，强酸的质子化作 用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭 削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将 集中作用在反应物上，因而质子化作用得 到加强，结果加快反应速率。 第二步解离反应为离子型反应，极性溶剂 可以促进离子反应，因此应选择氯仿为反 应溶剂。
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例2 碘甲烷与三丙胺反应
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三、重结晶溶剂的选择
药物微晶化可增加药物的表面积，加快药物的 溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理 很有意义。 产物溶剂化：重结晶产物可能含有不同量的溶 剂。最常见为水合物，例如阿莫西林三水合物 药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解 度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和 疗效可能有所不同。 对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利 用度有关。例如棕榈氯霉素B型结晶与无定型 有效。
《化学制药工艺学》教学大纲
《化学制药工艺学》教学大纲Methodology on Chemical Pharmaceutics课程编码：27A22401学分：2.0 课程类别：专业必修课计划学时：32 其中讲课：32 实验或实践：0适用专业：制药工程推荐教材：赵临襄，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，2003年参考书目： 1.元英进，《现代制药工艺学》，化学工业出版社，2004年2.计志忠，《化学制药工艺学》，化学工业出版社，2002年3.陈建茹，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，1996年4.张绗，杨艺虹，《绿色制药技术》，化学工业出版社， 2000年课程的教学目的与任务化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学只要生产过程最优化的一门科学。
本课程的教学目的，是使学生在通过学习有机化学、药物合成等基础课程的基础上，学习化学合成药物生产工艺原理，工艺路线的设计、选择的基本方法和依据；了解利用多种化学设计和选择化学合成药物工艺路线，制定生产工艺规程，掌握化学合成药物生产工艺研究的基本理论和方法。
通过本课程的学习培养学生分析、推理和解决实际问题的能力，为后续专业课的学习以及日后参加实际工作打下坚实基础。
课程的基本要求1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及选择与评价；3.熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素；4.了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；5.掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；6.了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议第一章：绪论建议学时：2 [教学目的与要求] 了解化学制药工艺学的研究对象和化学制药工业的特点；化学制药工业在化学工业中的地位和国内外发展现状、趋势。
制药工艺学国家精品课习题
10-12 发酵过程中温度和搅拌有何影响，如何控制？ 10-13 发酵过程中 pH 和溶氧有何影响，控制策略有哪些？为什么？ 10-14 分析发酵中泡沫形成的原因及其对发酵的影响，提出消沫措施和方式。 10-15 微生物发酵制药的基本过程是什么?各阶段的主要任务是什么？ 10-16 如何确定发酵终点？如何实现发酵过程的最优化控制？
第八章 8-1 路线 1 与路线 2 有哪些不同？ 8-2 在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物法？ 8-3 制备氢化可的松哪步采用 Oppenauer 氧化反应，其机理是什么？ 8-4 制备 17α-羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？ 8-5 制备氢化可的松中可能产生的“三废”是什么？
第二章 2-1 工艺路线设计有几种方法，各有何特点？如何应用？ 2-2 工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 2-3 如何进行工艺路线的选择？
第三章 3-1 化学合成药物工艺研究的的主要内容是什么？ 3-2 分析影响反应的各种条件与工艺之间的关系是什么？ 哪些反应条件需要进行极限试 验？为什么？ 3-3 合成工序的确定一般在哪个阶段？对于整个生产过程具有什么重要意义？ 3-4 单分子反应、双分子反应、一级反应、二级反应之间的关系？ 3-5 比较重结晶的溶剂要求与普通反应溶剂的异同点？ 3-6 化学反应中不符合 Van’tHoff 经验规则具有哪些情况？ 3-7 冠醚类属于哪种催化剂，其最适合哪类反应？除此以外，还有哪些催化剂也具有类似的
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R3C OH + H+
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• 由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷 水解可增加碱（OH-）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔 卤代烷的浓度。
称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。
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• （2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直 接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压 力等。
• （3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成 药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅 拌器和搅拌速度。
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• 反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。整个反应 速率取决于叔卤代烷的离解进程。因此，反应速率仅与叔卤代烷的
浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。这个离解过程属于单分子历 程（SN1）。
R3C X
slow
R3C+ + X-
fast R3C+ + OH-
R3C OH
fast R3C+ + H2O
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• （4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化 学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化， 相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提 高产品的纯度和收率。
• （5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成 产物，与化学反应时间有关。有效地控制反应终点，力图以高收率 获得高纯度的产物。
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• （2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究， 目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产 岗位做准备。
• （3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组 合和综合应用。
• 另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料， 以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学 单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。
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• （6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应， 因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材 料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验 室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等 技术等。 • （7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所 有中间体都必须有一定的质量标准，最终产品必须 符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最后 工序（精制，干燥和包装）必须在符合《药品生产 质量管理规范》（GMP）规定的条件下进行。
=
k
[RCH2X][OH-]
(3-1)
• 此反应是按双分子亲核取代历程（SN2）进行的，在化学动力学上
为二级反应。
•
H R C X + OH-
H
- R HO C X
HH
H HO C R + X-
H
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• 在反应过程中，碳氧键（C-O）的形成和碳卤键（C-X）的裂解同时 进行，化学反应速率与伯卤代烷和OH-的浓度有关，这个反应实际 上是一步完成的。
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• 控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中， 反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反 应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、 纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。
• 反应条件和影响因素（7个方面）： • （1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也
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• 第二节 反应物的浓度与配料比 • （1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反
应称为基元反应。 • 基元反应是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律。对
于任何基元反应来说，反应速率总是与其反应物浓度的乘积成正比。
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• 例：伯卤代烷的碱性水解：
_
d
[RCH2X] dt
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• （2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结 合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团 之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的 理论依据。
• （3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共 同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应 温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点
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• 另：还应当提到的是环境保护和三废防治。在进行合成药物工艺研 究时，必须同时具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第24 章）。
• 另：在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间 的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安 排实验和处理实验数据；目的在于用最少实验次数，得出最佳的合 成药物工艺条件，进而进行中试放大。
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• （2）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应 才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。
• 例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的 浓度无关：
_
d
[R3CX]= k dt
[R3CX]
(3-2)
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• 由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相同，它属于 一级反应。这个反应实际上是分两步完成的，反应的第一步（慢的 一步）是叔卤代烷的离解过程：
第三章 化学合成药物的工艺研究
• 第一节 概述 • 在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来 要进行工艺条件研究。 • （1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个 合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单 元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部 分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程， 只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量 标准的药物。
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• 本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子 的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的 具体问题及其相关理论。 • （1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和 反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应 的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和 外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正 确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。 • 药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应 条件对反应物所起作用的规律性的过程。